Mises en garde et précautions

L'efficacité et la sécurité de l'eltrombopag n'ont pas été établies à ce jour dans le cadre d'une utilisation dans d'autres situations de thrombopénie, comme la thrombopénie induite par la chimiothérapie ou le syndrome myélodysplasique (SMD).
Seules des données de sécurité limitées issues d'une étude ouverte existent de l'indication de l'AAS. En raison de l'exposition plus élevée dans cette indication, une apparition plus fréquente et/ou un degré de gravité plus élevé des effets indésirables décrits ci-après (notamment une hépatotoxicité et des événements thromboemboliques) ne sont pas exclus. Ceci vaut également de manière analogue pour les interactions médicamenteuses (voir «Interactions»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
Neutropénie de grade 4 (< 500/µl) et suivi de la numération globulaire chez les patients pédiatriques atteints de PTI
Dans deux études contrôlées par placebo (PETIT et PETIT2) menées auprès de patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) présentant un PTI existant depuis au moins 6 mois, 3 cas (2,8%) de neutropénie de grade 4 (< 500/µl) ont été constatés sous eltrombopag et 0 cas sous placebo. Un cas de pneumonie fongique est survenu. Des neutropénies de tous grades ont été trouvées chez 15,9% des patients sous eltrombopag et chez 10,0% des patients sous placebo. Durant le traitement de patients pédiatriques par eltrombopag, des contrôles de la numération globulaire (ainsi que des contrôles de numération globulaire supplémentaires en cas de fièvre) doivent être effectués régulièrement. Les patients et leurs parents doivent être informés qu'ils doivent immédiatement recevoir des soins médicaux ou se rendre à l'hôpital en cas de fièvre.
Décès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C
Dans deux études contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C, les décès ont été plus fréquents sous eltrombopag chez les patients recevant un traitement antiviral à base de peginterféron, qui présentaient une infection par le VHC de génotype 1/4/6 et/ou des lésions hépatiques d'un stade avancé (score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) ≥10, fibrose de stade FibroScan F3 ou F4, albumine < 3,5 g/dl). Au total, 3% des patients sous eltrombopag et 2% des patients sous placebo sont décédés. Les décès étaient dus surtout à des décompensations hépatiques et à des hémorragies, y compris de varices œsophagiennes.
Troubles de la fonction hépatique et hépatotoxicité
L'eltrombopag inhibe UGT1A1 et OATP1B1, ce qui peut entraîner une hyperbilirubinémie indirecte.
Le traitement par Revolade peut conduire à des modifications des valeurs de laboratoire hépatobiliaires, à une hépatotoxicité grave et à des lésions hépatiques potentiellement mortelles.
La prudence est de rigueur lors de l'administration de Revolade à des patients atteints d'affections hépatiques. Une surveillance des valeurs de laboratoire est obligatoire (voir ci-dessous).
Données cliniques
Dans des études cliniques sur l'eltrombopag, une augmentation des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) et de bilirubine indirecte a été observée. Celle-ci est survenue environ trois mois après le début du traitement. Après l'arrêt de l'eltrombopag, les modifications hépatiques étaient réversibles.
Patients atteints de PTI
Dans des études cliniques dans le cas d'un PTI existant depuis au moins 6 mois, cette augmentation était dans la plupart des cas légère (grade 1 à 2), réversible et non accompagnée de symptômes cliniquement pertinents qui auraient indiqué une insuffisance hépatique. Dans deux études contrôlées contre placebo menées chez des adultes atteint de PTI dont le diagnostic avait été posé depuis au moins 6 mois, une augmentation de l'ALAT a été observée chez 5,7% des patients sous eltrombopag et 4,0% des patients sous placebo.
Dans l'étude pédiatrique PETIT2, des taux d'ALAT accrus ≥3 × LSN sous eltrombopag ont été rapportés chez 4 patients sur 26 dans la cohorte 2 (6 à 11 ans) et chez 1 patient sur 14 dans la cohorte 3 (1 à 5 ans) par comparaison à 0 cas sous placebo. Dans la cohorte 1 (12 à 17 ans), aucun cas correspondant n'a été observé.
Des modifications des valeurs de laboratoire hépatobiliaires (patients présentant des événements qui répondaient au moins à un critère) ont été constatées dans les études pédiatriques sous eltrombopag chez 7,5% versus 2% des patients sous placebo, des événements hépatobiliaires chez 6,5% versus 0% des patients.
Patients atteints d'AAS
Dans l'étude ouverte portant sur l'AAS, une augmentation de l'ALAT sous eltrombopag a été rapportée chez 19% des patients.
Dans une étude clinique ouverte à un bras, menée auprès de patients atteints d'AAS non traités antérieurement par un traitement immunosuppresseur définitif et ayant reçu de l'eltrombopag en concomitance avec du SAL de cheval et de la ciclosporine, un taux d'ALAT ou d'ASAT de > 3 × LSN avec un taux de bilirubine totale de > 1,5 × LSN a été rapporté chez 40/92 patients. Aucune de ces augmentations n'a conduit à un arrêt du traitement.
Ajustement de la posologie
Chez les patients atteints de PTI, de VHC et d'AAS réfractaire, les taux sériques d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine doivent être déterminés avant le début du traitement par Revolade, puis toutes les deux semaines pendant la phase d'ajustement de la posologie ainsi que mensuellement une fois la dose stable atteinte. Un taux accru de bilirubine totale doit être fractionné en bilirubine directe et indirecte. Si les paramètres hépatiques sont anormaux, les tests doivent être répétés dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les paramètres hépatiques sériques doivent être surveillés jusqu'à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux enregistrés en début de traitement. L'administration de Revolade doit être arrêtée si les taux d'ALAT augmentent à ≥3 × LSN (limite supérieure de la normale) chez les patients présentant une fonction hépatique normale ou s'ils augmentent à ≥3 × la valeur initiale (ou à > 5 × LSN si cette valeur est inférieure) chez les patients présentant des élévations préexistantes des paramètres hépatiques et que cette augmentation:
·se poursuit ou
·persiste pendant 4 semaines ou
·est accompagnée d'une augmentation de la bilirubine directe ou
·est accompagnée de symptômes cliniques de lésion hépatique ou de signes évoquant une insuffisance hépatique.
Un syndrome de Gilbert doit être exclu avant le début du traitement (voir «Pharmacocinétique»).
Lors du traitement de première intention de l'anémie aplasique sévère, les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine doivent être mesurés avant l'initiation du traitement par l'eltrombopag. Pendant le traitement, une augmentation des taux d'ALAT doit être gérée de la manière recommandée dans le tableau 6.
Troubles de la fonction hépatique et décompensation hépatique chez les patients thrombocytopéniques souffrant d'hépatite C
Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C chronique, une décompensation hépatique chez les patients recevant un traitement antiviral à base de peginterféron avec un traitement concomitant par l'eltrombopag a été plus fréquemment observée que chez les patients recevant un traitement par placebo (13% versus 7%). Celle-ci était accompagnée de symptômes tels qu'ictère, ascite, encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal et saignements variqueux œsophagiens, certains ayant une issue fatale.
Les patients déjà atteints initialement d'une affection hépatique avancée (albumine < 3,5 g/dl, score MELD ≥10 et/ou score FibroScan/élastographique de F3 ou de F4) avaient un risque accru de décompensation hépatique et d'incident létal. Ces patients à risque doivent être surveillés attentivement quant aux signes d'une décompensation hépatique imminente. Les critères correspondants d'arrêt de l'administration de Revolade (voir «Posologie/Mode d'emploi») et des médicaments antiviraux (dans l'information professionnelle correspondante) doivent être respectés.
Complications thrombotiques/thromboemboliques et thromboses portales
En présence de taux plaquettaires supérieurs à la normale, il existe un risque de complications thromboemboliques. Le taux plaquettaire doit être étroitement contrôlé. Si le taux plaquettaire excède le taux visé, il faut réduire la dose ou interrompre le traitement.
Dans des études menées auprès de patients atteints de PTI, des événements thromboemboliques (ETE), tels que des thromboses veineuses profondes de la jambe, des embolies pulmonaires, des accidents ischémiques transitoires, des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou une suspicion de PRIND (déficit neurologique ischémique prolongé réversible) ont été observés chez 3,8% des patients.
Des événements thromboemboliques ont également été observés en présence de taux plaquettaires faibles ou normaux. Une prudence particulière est de rigueur lors de l'administration de Revolade à des patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolies (p.ex. facteur V Leiden, déficit en AT III, syndrome des antiphospholipides).
Chez les patients présentant un PTI et une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5) et/ou une cirrhose hépatique, le traitement par l'eltrombopag est associé à un risque accru de thrombose portale. Chez cette population à risque, le bénéfice attendu doit être soigneusement soupesé par rapport au risque. Une prudence particulière est de rigueur dans le cas d'une utilisation éventuelle de Revolade chez des patients insuffisants hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Revolade n'est pas indiqué pour le traitement de la thrombopénie chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique, qui doivent se soumettre à un traitement chirurgical. Dans une étude contrôlée menée auprès de cette population de patients (n = 288), les patients ayant reçu 75 mg d'eltrombopag par jour pendant 14 jours avaient un risque accru de thrombose de la veine porte / d'événements thrombotiques. Chez les adultes présentant une maladie chronique du foie, des ETE ont été observés sous eltrombopag chez 4% (tous au niveau de la circulation portale) et sous placebo chez 1% des patients (1 ETE dans la circulation portale, 1 infarctus du myocarde). Cinq des patients traités par l'eltrombopag ont subi leur ETE dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par eltrombopag, en présence d'un taux plaquettaire > 200 000/µl.
Dans deux études contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C, on a observé des ETE, le plus souvent des thromboses portales, chez 3% dans le groupe avec une administration concomitante d'eltrombopag versus 1% dans le groupe placebo pendant le traitement antiviral à base de peginterféron.
Hémorragies gastro-intestinales chez les patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C
Chez les patients sous traitement antiviral à base de peginterféron, des hémorragies gastro-intestinales sévères, parfois à issue létale, ont été observées dans le cadre du traitement par l'eltrombopag. Les patients doivent être surveillés étroitement à ce sujet.
Hémorragies après l'arrêt de l'eltrombopag
Après l'arrêt de l'eltrombopag dans le cas de PTI et du VHC, le taux plaquettaire revient au taux initial dans les deux semaines chez la majorité des patients, ce qui augmente le risque d'hémorragies et peut dans certains cas entraîner une hémorragie. Le taux plaquettaire doit être contrôlé à intervalles hebdomadaires pendant quatre semaines après l'arrêt de Revolade.
Allongement de l'intervalle QT
Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombocytopéniques souffrant d'hépatite C, des intervalles QT dépassant 500 ms ont été observés plus souvent sous eltrombopag que sous placebo (13/955 versus 2/484). Un allongement du QT peut conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires (y compris torsades de pointe) et d'arrêt cardiaque.
L'ampleur de l'allongement du QT augmente avec la dose. Chez les patients ayant une anémie aplasique sévère, des allongements du QT pertinents d'un point de vue clinique ne sont pas exclus du fait de l'exposition plus élevée par comparaison avec des sujets sains et des patients dans d'autres indications (voir «Pharmacocinétique») ainsi qu'en raison des nombreuses comédications. Il faut donc toujours administrer la plus faible dose efficace. Des contrôles par ECG avec vérification de l'intervalle QT doivent être réalisés avant l'administration de la première dose de Revolade et lorsque l'état d'équilibre est atteint (au bout de 3 à 4 semaines), après la première dose et après chaque augmentation de la dose. Des contrôles étroits des électrolytes en question sont également indiqués. En cas de la survenue d'allongements du QT, la dose doit être réduite ou Revolade doit être arrêté. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des facteurs de risques supplémentaires d'arythmies, c'est-à-dire des troubles électrolytiques (tels qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésémie), un syndrome du QT long (congénital ou acquis), une bradycardie prononcée, chez les patients ayant subi récemment un infarctus aigu du myocarde ou présentant une insuffisance cardiaque non compensée, ainsi que dans le cas d'un traitement concomitant avec des médicaments causant un allongement de l'intervalle QT ou associés à des tachycardies ventriculaires atypiques. Ceci inclut en particulier certains antiarythmiques (p.ex. quinidine, disopyramide, amiodarone), certains agents antimicrobiens (p.ex. macrolides, quinolones, antifongiques triazolés), la méthadone, certains antihistaminiques, des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des neuroleptiques. Des troubles électrolytiques tels qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doivent être corrigés avant que le traitement par Revolade ne soit initié.
Maladies malignes et progression de tumeurs
Il n'est pas exclu que les agonistes du récepteur de la TPO puissent favoriser la progression de cancers hématologiques (p.ex. d'un SMD ou d'une LAM). Revolade n'est pas indiqué dans le traitement d'une thrombopénie associée à un SMD. Dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de patients adultes atteints de SMD, des cas de progression du SMD en LAM ont été plus fréquemment observés sous eltrombopag que sous placebo (12% vs 6%). La mortalité totale était également plus élevée sous eltrombopag que sous placebo (32% vs 29%). En raison de ces désavantages numériques pour l'eltrombopag et du manque d'efficacité concernant l'élévation du taux plaquettaire, cette étude a été arrêtée prématurément.
Cataracte
Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie (voir «Données précliniques») réalisées avec l'eltrombopag chez des rongeurs.
Dans des études contrôlées menées auprès de patients thrombopéniques infectés par le VHC, qui étaient traités à base d'interféron (n = 1439), des cas d'apparition d'une cataracte ou d'une progression d'une cataracte préexistante ont été rapportés chez 8% des patients sous eltrombopag versus 5% des patients sous placebo.
Dans les deux études (PETIT1 et PETIT2) menées auprès de patients pédiatriques souffrant de PTI, une cataracte a été observée chez 1,2% de tous les patients sous eltrombopag (1 cataracte dans l'étude en double aveugle et 1 cataracte dans la phase ouverte de l'étude). Les deux patients avaient été traités préalablement par des corticostéroïdes administrés par voie systémique.
Une surveillance ophtalmologique de routine afin d'exclure une cataracte est recommandée. Chez les enfants et adolescents sous traitement par eltrombopag, des examens à la lampe à fente doivent être effectués régulièrement.
Aberrations cytogénétiques, SMD et LAM chez les patients atteints d'AAS
Chez les patients atteints d'AAS, des anomalies cytogénétiques accompagnées d'un risque de progression en SMD ou en LAM peuvent survenir. Il n'est pas possible, sur la base des données disponibles, d'évaluer de façon fiable si l'eltrombopag augmente aussi le risque d'anomalies cytogénétiques chez les patients atteints d'AAS. Dans l'étude clinique de phase II avec eltrombopag dans l'AAS, on a observé la survenue de nouvelles anomalies cytogénétiques chez 8 patients sur 43, dont 5 patients ayant un pronostic défavorable de monosomie 7. Le délai médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique était de 2,9 mois.
Dans l'étude clinique de phase II avec eltrombopag dans l'AAS, un SMD a été diagnostiqué chez 3 patients sur 43. Le délai médian entre le début du traitement par eltrombopag et le diagnostic était de 3 mois.
Il est conseillé aux patients atteints d'AAS réfractaires à un traitement immunosuppresseur ou ayant été lourdement prétraités par des immunosuppresseurs de se soumettre à un examen cytogénétique de moelle osseuse prélevée par aspiration avant le début d'un traitement par Revolade, après 3 mois de traitement ainsi que 6 mois après l'arrêt.
Un SMD préexistant et une forme héréditaire d'AAS doivent être exclus avant le traitement par Revolade.
Exposition plus élevée chez les patients atteints d'AAS
Les données pharmacocinétiques de 23 patients atteints d'AAS indiquent que l'exposition normalisée en fonction de la dose chez ces patients est plus haute que dans d'autres indications. Sur la base de ces données limitées, on ne peut exclure un risque accru d'événements indésirables graves rares, incluant hépatotoxicité, cardiotoxicité, allongement du QT et réactions d'hypersensibilité.