Effets indésirables

Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous chacun séparément pour les différentes indications. Il est à noter que l'apparition d'effets indésirables qui n'ont été observés dans les études cliniques que dans une indication ne peut pas être exclue dans les autres indications. Ceci est particulièrement valable pour l'indication de l'AAS, seules des données d'études limitées étant ici disponibles. Les effets indésirables graves les plus fréquents qui ont été observés chez les adultes dans les études sur le PTI et le VHC étaient une hépatotoxicité et des événements thromboemboliques.
Les effets indésirables sont énumérés ci-après conformément à la classification MedDRA et conformément aux catégories de fréquence suivantes:
Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et < 1/10), occasionnels (≥1/1000 et < 1/100), rares (≥1/10 000 et < 1/1000), très rares (< 1/10 000).
Patients adultes avec un PTI existant depuis au moins 6 mois
Les indications suivantes sont basées sur les données regroupées de 3 études en double aveugle, contrôlées contre placebo, et de 3 études ouvertes et non contrôlées dans l'indication du PTI, dans lesquelles 763 patients adultes en tout étaient exposés à l'eltrombopag, avec une durée médiane d'exposition de 304 jours (max. 898 jours).
(en ce qui concerne la sécurité dans la population pédiatrique, voir ci-dessous)
Infections et infestations
Fréquents: grippe, pharyngite, sinusite, pneumonie, herpès bucco-pharyngé, angine.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Occasionnels: carcinome rectosigmoïdien.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie, thrombopénie, leucocytose, éosinophilie, leucopénie.
Occasionnels: nombre accru de granulocytes à noyau non segmenté, taux plaquettaire accru, taux accru d'hémoglobine, anémie hémolytique, anisocytose, myélocytose, détection de myélocytes.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (p.ex. gonflement du visage).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypokaliémie, hyperuricémie.
Occasionnels: prise de poids, hypocalcémie, anorexie, goutte, augmentation des protéines totales, augmentation de l'albumine sérique, appétit accru, albumine sérique diminuée.
Affections psychiatriques
Fréquents: insomnie (et autres troubles du sommeil), états anxieux, dépressions.
Occasionnels: changement d'humeur, apathie, tristesse.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (24%).
Fréquents: vertige, paresthésies, migraine (y compris cas avec aura), hypoesthésies, somnolence.
Occasionnels: dysgueusie, tremblement, hémiparésie, troubles de l'équilibre, dysesthésie, neuropathie périphérique, troubles de la parole.
Affections oculaires
Fréquents: cataracte, vision trouble, hémorragies conjonctivales, douleurs oculaires, sécheresse oculaire, acuité visuelle réduite.
Occasionnels: larmoiement accru, blépharite, hémorragie rétinienne, cataracte corticale, astigmatisme, épithéliopathie pigmentaire rétinienne, kératoconjonctivite sèche.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: douleurs dans les oreilles.
Affections cardiaques
Occasionnels: tachycardie, infarctus aigu du myocarde, troubles cardiovasculaires, palpitations, tachycardie sinusale, allongement de l'intervalle QT.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension, hématomes, bouffées de chaleur, événements thromboemboliques (tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale aiguë.
Occasionnels: thrombophlébite superficielle, cyanose.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: épistaxis.
Occasionnels: apnée du sommeil, infarctus pulmonaire, troubles nasaux, formation de vésicules oropharyngées, troubles des sinus paranasaux.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (13%), nausées (11%).
Fréquents: vomissements, troubles de l'abdomen supérieur, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales, saignements gingivaux, hémorragies buccales, hémorroïdes, troubles abdominaux, flatulence.
Occasionnels: bouche sèche, selles de couleur anormale, glossodynie, selles fréquentes, hématémèse, gêne buccale, tension de la paroi abdominale.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: augmentation de l'ALAT (11%).
Fréquents: augmentation de l'ASAT, phosphatase alcaline augmentée, hyperbilirubinémie, fonction hépatique anormale.
Occasionnels: lésion hépatique induite par des médicaments, hépatite, cholestase, lésion hépatique. Une augmentation simultanée des taux d'ALAT et d'ASAT a été rarement observée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: rash cutané, prurit, alopécie, pétéchies, hyperhidrose, urticaire.
Occasionnels: saignements de la peau, prurit généralisé, dyschromie cutanée, érythème, desquamation, dermatose, mélanose, troubles pigmentaires.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgies (12%), douleurs dorsales (11%).
Fréquents: douleurs dans les extrémités, myalgie, douleurs musculo-squelettiques (y compris douleurs musculo-squelettiques thoraciques), crampes musculaires, douleurs osseuses.
Occasionnels: faiblesse musculaire, sensation de lourdeur.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale aiguë, leucocyturie.
Occasionnels: protéinurie, taux élevés de créatinine sérique, insuffisance rénale, rapport protéine/créatinine urinaire élevé, nycturie, taux élevé d'urée dans le sang, pH de l'urine augmenté, néphropathie lupique.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (12%).
Fréquents: fièvre, maladie grippale, oedème périphérique, asthénie, douleurs, douleurs thoraciques (d'origine non cardiaque).
Occasionnels: malaise, inflammation muqueuse, sueurs nocturnes, agitation intérieure, troubles indéterminés, inflammations de plaies, sensation de corps étranger.
Patients pédiatriques atteints de PTI
La sécurité de l'eltrombopag a été examinée dans deux études en double aveugle avec une phase finale ouverte menée chez des patients pédiatriques atteints de PTI préalablement traités à partir de l'âge de 1 an (voir «Propriétés/Effets»). En tout, n = 171 enfants et adolescents ont été exposés à l'eltrombopag. Les données indiquées ci-après proviennent de la phase d'étude randomisée; de plus, des événements pertinents de la phase ouverte des deux études ont été pris en compte.
Les effets indésirables les plus fréquents dans cette population étaient des infections des voies aériennes supérieures, des douleurs abdominales et des modifications hématologiques.
Infections et infestations
Très fréquents: infections des voies aériennes supérieures (26%), rhinopharyngite (16%).
Fréquents: infections opportunistes (telles que p.ex. pneumonie fongique), pneumonie, abcès sous-cutanés.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (24%), lymphopénie (22%), neutropénie (16%).
Fréquents: neutropénie de grade 4 (c.-à-d. < 500/µl).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: appétit réduit, carence en vitamine D.
Affections oculaires
Fréquents: cataracte (en tenant compte aussi bien de la phase en double aveugle que de la phase ouverte des études).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (14%).
Fréquents: douleurs dans la cavité buccale et dans le pharynx, rhinorrhée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: douleurs abdominales (18%).
Fréquents: diarrhée, douleurs dentaires.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase à ≥3 × LNS, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la bilirubine.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: rash cutané.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: pyrexie (18%).
L'eltrombopag associé à un traitement antiviral à base de peginterféron / ribavirine chez les patients adultes atteints d'une infection par le VHC
Les indications suivantes sont basées sur les données regroupées de deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, dans lesquelles n = 1520 patients en tout ont été exposés à l'eltrombopag. La durée d'exposition était de 1 à 365 jours (médiane: 182 jours).
Infections et infestations
Fréquents: infections urinaires, rhinopharyngite, infection des voies aériennes supérieures, grippe, bronchite, herpès buccal.
Occasionnels: gastro-entérite, pharyngite.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquents: tumeurs malignes du foie.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (31%).
Fréquents: leucopénie, neutropénie, lymphopénie, INR accru, augmentation du temps de céphaline activée, anémie hémolytique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: appétit diminué (14%).
Fréquents: perte de poids, hyperglycémie, albumine sérique diminuée.
Affections psychiatriques
Fréquents: dépression, états anxieux, trouble du sommeil.
Occasionnels: confusion mentale, agitation.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (22%).
Fréquents: sensation de vertiges, vertige, difficultés de concentration, dysgueusie, léthargie, encéphalopathie hépatique, amnésie, paresthésies.
Affections oculaires
Fréquents: cataracte, exsudats rétiniens, sécheresse oculaire.
Occasionnels: ictère scléral, saignement rétinien.
Affections cardiaques
Fréquents: palpitations.
Occasionnels: allongement de l'intervalle QT.
Affections vasculaires
Fréquents: événements thromboemboliques (notamment thrombose de la veine porte).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (12%; partiellement productive).
Fréquents: dyspnée (y compris dyspnée d'effort), douleurs oropharyngées.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (18%), diarrhée (16%).
Fréquents: vomissements, douleurs abdominales, ascite, dyspepsie, bouche sèche, constipation, douleurs dentaires, stomatite, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, autres gênes abdominales.
Occasionnels: gastrite, stomatite aphteuse, varices œsophagiennes avec saignement, ballonnement.
Affections du foie et de la vésicule biliaire
Fréquents: hyperbilirubinémie, lésion hépatique induite par des médicaments, ictère.
Occasionnels: insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: prurit (12%).
Fréquents: rash cutané, peau sèche, eczéma, rash cutané prurigineux, hyperhidrose, érythème, prurit généralisé, alopécie.
Occasionnels: lésions de la peau.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: myalgies (11%).
Fréquents: arthralgies, crampes musculaires, douleurs dorsales, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs osseuses.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: dysurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: pyrexie (26%), fatigue (25%), symptômes pseudo-grippaux (16%), asthénie (13%), frissons (12%).
Fréquents: irritabilité, douleurs, malaise, douleurs thoraciques d'origine non cardiaque, œdèmes.
Occasionnels: sueurs nocturnes, troubles thoraciques.
Population atteinte d'AAS non traitée antérieurement par un traitement immunosuppresseur définitif
La sécurité de l'eltrombopag en association avec le sérum anti-lymphocytaire (SAL) de cheval et la ciclosporine chez les patients atteints d'anémie aplasique sévère, n'ayant pas reçu auparavant de traitement immunosuppresseur définitif (c'est-à-dire un traitement par du SAL de cheval, de l'alemtuzumab ou du cyclophosphamide à haute dose) a été étudiée dans une étude de cohorte séquentielle à un bras (voir section «Propriétés/Effets»). En tout, 154 patients ont été admis dans cette étude et 153 patients ont été traités, parmi lesquels 92 patients ont été admis dans la cohorte dans laquelle l'eltrombopag, le SAL de cheval et la ciclosporine ont été initiés simultanément à la dose recommandée et selon le calendrier recommandé (le schéma de la cohorte 3 de l'étude): eltrombopag jusqu'à 150 mg une fois par jour du jour 1 jusqu'au mois 6 (J1–M6) en association avec le SAL de cheval aux jours 1 à 4 et la ciclosporine pour 6 mois, suivi d'une faible dose de ciclosporine (dose d'entretien) pour 18 mois supplémentaires chez les patients obtenant une réponse hématologique après 6 mois. La durée médiane de l'exposition à l'eltrombopag dans cette cohorte était de 183 jours, 83,7% des patients ayant été exposés sur une période de > 12 semaines. Un résumé du profil de sécurité est inclus sous «Mises en garde et précautions».
Le seul effet indésirable médicamenteux en rapport avec l'eltrombopag qui a été signalé chez les patients atteints d'AAS, qui n'avaient pas encore reçu de traitement immunosuppresseur définitif et qui n'a pas été signalé avant dans le groupe de la population étudiée de patients atteints d'AAS réfractaire est un changement de couleur de la peau incluant une hyperpigmentation (5,4%). Chez les patients atteints d'AAS, qui n'avaient pas encore reçu de traitement immunosuppresseur définitif, une augmentation de la bilirubine dans le sang (17,4%) a plus fréquemment été signalée que dans la population étudiée de personnes atteintes d'AAS réfractaire.
De nouvelles modifications des résultats d'analyse ou des modifications des résultats d'analyse se dégradant en ce qui concerne la fonction hépatique (CTCAE de grades 3 et 4) dans la cohorte J1–M6 avec l'eltrombopag étaient respectivement de 15,2% et 2,2% pour l'ASAT, de 26,4% et 4,3% pour l'ALAT et de 12,1% et 1,1% pour la bilirubine.
Patients pédiatriques
L'évaluation de la sécurité de l'eltrombopag chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans est basée sur 37 patients qui ont été admis dans l'étude de cohorte séquentielle à un bras: 2 patients âgés de 2 à 5 ans, 12 patients âgés de 6 à 11 ans et 23 patients âgés de 12 à 17 ans. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était conforme au profil de sécurité observé dans la population totale.
Anomalies cytogénétiques
Dans l'étude à un bras menée auprès de patients atteints d'AAS, qui n'avaient pas encore reçu de traitement immunosuppresseur définitif, des échantillons de moelle osseuse prélevés par aspiration chez ces patients ont été examinés quant à la présence d'anomalies cytogénétiques. Dans la totalité de l'étude, et en considérant toutes les cohortes, il y a eu une évolution cytogénétique clonale chez 15 patients sur 153 (10%). 7 patients ont présenté une perte du chromosome 7, survenue dans les 6,1 mois chez 6 d'entre eux. 4 patients ont présenté des anomalies chromosomiques dont la signification n'était pas claire, et 3 patients ont présenté une délétion du chromosome 13, qui est considérée comme un bon facteur pronostique dans le cas de l'anémie aplasique, et 1 patient a subi un examen de suivi de la moelle osseuse après 5 ans avec des caractéristiques de dysplasie avec une hypercellularité faisant craindre l'éventuel développement d'un SMD. Dans la cohorte J1–M6 avec Revolade, une nouvelle modification cytogénétique a été signalée chez 7 patients, dont 4 étaient la perte du chromosome 7; les 4 cas sont survenus en l'espace de 6,1 mois. Il n'est pas clair si ces résultats sont imputables à la maladie sous-jacente, au traitement immunosuppresseur et/ou au traitement par l'eltrombopag.
Population étudiée de personnes atteintes d'AAS réfractaires
La sécurité de l'eltrombopag chez les patients atteints d'anémie aplasique sévère a été examinée dans le cadre d'une étude ouverte non contrôlée (n = 43), dans laquelle 11 et 7 patients respectivement ont reçu de l'eltrombopag pendant plus de 6 ou plus de 12 mois, avec une durée maximale de 39 mois. La durée médiane sous le traitement étudié était de 3,6 mois.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (12%).
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (21%), vertiges (14%).
Affections oculaires
Fréquents: cataracte.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (23%), douleur oropharyngée (14%), rhinorrhée (12%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (33%), diarrhée (21%), douleurs abdominales (12%).
Affections du foie et de la vésicule biliaire
Très fréquents: taux de transaminases augmentés (12%).
Fréquents: hyperbilirubinémie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: rash cutané, dermite exfoliative, érythème polymorphe.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: douleurs dans les extrémités (19%), arthralgies (12%), spasmes musculaires (12%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (30%), pyrexie (14%), frissons (12%).
Dans l'étude sur l'AAS, des échantillons de moelle osseuse prélevés par aspiration chez les patients ont été analysés quant à la présence d'anomalies cytogénétiques. Chez sept patients, de nouvelles anomalies cytogénétiques ont été trouvées, dont des modifications sur le chromosome 7 chez 5 patients.
Expériences après l'autorisation de mise sur le marché
Les effets indésirables suivants ont été rapportés après l'autorisation de mise sur le marché de Revolade. Ils comportent des rapports spontanés ainsi que des événements indésirables graves issus de registres et d'études réalisées après l'autorisation de mise sur le marché (y compris celles portant sur des indications non autorisées). Une fréquence exacte ne peut pas être indiquée pour ces effets indésirables.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Progression en LAM chez des patients atteints de syndrome myélodysplasique.
Affections de la peau
Des colorations réversibles de la peau, telles qu'une hyperpigmentation ou une coloration jaune, ont été observées chez les patients prenant des doses d'eltrombopag supérieures à 100 mg par jour. Ces observations proviennent principalement des indications qui nécessitent une dose élevée d'eltrombopag (telles que l'AAS).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.