CompositionPrincipes actifs
Indacatérol sous forme de maléate d'indacatérol.
Excipients
Gélules avec 150 µg de poudre pour inhalation:
Lactosum monohydricum (24.806 mg)
Gélules avec 300 µg de poudre pour inhalation:
Lactosum monohydricum (24.611 mg)
Composants de l'enveloppe de la gélule:
Gélatine, encre d'impression (bleu/noir)
Encre d'impression sur la gélule:
Encre d'impression, noire pour 150 µg: gomme-laque, oxyde de fer noir, propylène glycol, ammoniaque.
Encre d'impression, bleue pour 300 µg: gomme-laque, bleu brillant FCF, propylène glycol, dioxyde de titane, oxyde de fer noir.
Indications/Possibilités d’emploiOnbrez Breezhaler est indiqué dans le traitement bronchodilatateur d'entretien lors d'obstructions des voies aériennes chez les adultes avec bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
Posologie/Mode d’emploiAdultes
La dose recommandée d'Onbrez Breezhaler est donnée par l'inhalation du contenu d'une gélule d'Onbrez Breezhaler à 150 µg une fois par jour à l'aide de l'inhalateur Onbrez Breezhaler. La posologie ne doit être augmentée que sur prescription médicale.
L'inhalation une fois par jour du contenu d'une gélule de 300 microgrammes avec l'appareil à inhaler Onbrez Breezhaler entraine une amélioration clinique supplémentaire de la dyspnée, principalement chez les patients avec une BPCO sévère. La dose journalière maximale est de 300 µg une fois par jour.
Onbrez Breezhaler doit être inhalé chaque jour à la même heure.
Posologie pour certains groupes de patients particuliers
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée, ni chez les patients avec insuffisance rénale. On ne dispose d'aucune expérience avec Onbrez Breezhaler chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (Child C) (voir «Propriétés/Effets», «Pharmacologie clinique»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La BPCO n'est pas une maladie qui touche de manière significative la population pédiatrique (moins de 18 ans). Onbrez Breezhaler n'a par conséquent pas été testé chez les enfants (si pertinent).
Mode d'administration
Les gélules d'Onbrez Breezhaler doivent être exclusivement prises par inhalation orale et uniquement à l'aide de l'appareil à inhaler Onbrez Breezhaler. Les gélules d'Onbrez Breezhaler ne doivent pas être avalées. Les gélules d'Onbrez Breezhaler doivent être conservées dans l'emballage à blisters et ne doivent en être retirées qu'IMMEDIATEMENT AVANT L'UTILISATION. Onbrez Breezhaler doit être pris à la même heure la journée. En cas d'oubli d'une dose, la dose suivante sera inhalée le lendemain à l'heure habituelle. Il convient d'expliquer aux patients le mode d'administration correct du produit. Il faut demander aux patients qui ne ressentent pas d'amélioration respiratoire s'ils avalent le médicament au lieu de l'inhaler.
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif, au lactose ou à un autre composant.
Mises en garde et précautionsAsthme
Onbrez Breezhaler ne doit pas être utilisé en cas d'asthme. Lorsqu'ils sont utilisés pour le traitement de l'asthme, les agonistes bêta2-adrénergiques à longue durée d'action peuvent augmenter le risque d'effets indésirables sévères liés à l'asthme, y compris le décès liés à l'asthme.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité immédiate ont été rapportées après l'inhalation d'Onbrez Breezhaler. En cas d'apparition de signes de réaction allergique (en particulier de troubles respiratoires ou de la déglutition, de gonflement de la langue, des lèvres et du visage, d'urticaire, d'éruption cutanée), le traitement par Onbrez Breezhaler doit être immédiatement interrompu et un traitement alternatif doit être instauré.
Bronchospasme paradoxal
Comme les autres traitements inhalés, l'inhalation d'Onbrez Breezhaler peut donner lieu à un bronchospasme paradoxal potentiellement fatal. En cas de bronchospasme paradoxal, l'inhalation d'Onbrez Breezhaler doit être immédiatement interrompue et une thérapie alternative instaurée dans les plus brefs délais.
Aggravation de la maladie
Onbrez Breezhaler n'est pas indiqué pour le traitement initial des crises aiguës de bronchospasme, autrement dit pour le traitement en urgence. En cas de péjoration d'une BPCO sous Onbrez Breezhaler, il convient de réévaluer le patient et le traitement de la BPCO. Une augmentation de la dose journalière d'Onbrez Breezhaler audessus de la dose maximale n'est pas appropriée dans ces cas.
Effets systémiques
Bien que l'utilisation d'Onbrez Breezhaler aux doses recommandées ne produise en règle générale pas d'effets cliniquement significatifs sur le système cardiovasculaire, l'indacatérol ne doit être utilisé, comme les autres agonistes bêta2-adrénergiques, qu'avec prudence chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires. Cette précaution est valable chez les patients avec des maladies cardiovasculaires (insuffisance coronarienne, infarctus du myocarde aigu, troubles du rythme cardiaque, hypertension artérielle), chez les patients avec troubles épileptique, chez les patients avec thyrotoxicose et chez les patients répondant de façon inhabituelle aux bêta2-mimétiques. Onbrez Breezhaler n'a pas été testé de manière exhaustive chez les patients présentant ces affections.
Comme les autres bêta2-mimétiques, l'indacatérol est également susceptible d'exercer chez certains patients une action cliniquement significative sur le système cardiovasculaire, ce qui peut se manifester par une augmentation de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle et/ou des symptômes. Une interruption du traitement peut être nécessaire en cas d'apparition de ce type d'effets. Il a également été rapporté que les agonistes bêta-adrénergiques pouvaient entraîner des modifications du tracé ECG, par exemple sous forme d'aplatissement de l'onde T, d'allongement de l'intervalle QT et d'une sous-dénivellation du segment ST. La signification clinique de ces modifications n'a pas été clarifiée.
C'est pourquoi les agonistes bêta2-adrénergiques à longue durée d'action (LABA) ou les médicaments qui en contiennent, comme Onbrez Breezhaler, doivent être utilisés avec prudence chez les patients avec allongement connu ou supposé de l'intervalle QT ou les patients qui sont traités avec des médicaments qui influencent l'intervalle QT. Avant de prescrire un traitement à long terme avec un antagoniste comme Onbrez Breezhaler, les patients atteints de BPCO devraient être examinés quant à la présence de maladies cardiovasculaires concomitantes. Dans ce contexte, l'exécution d'un examen ECG avec questionnement sur l'allongement QTc est également recommandée.
Les agonistes bêta2-adrénergiques peuvent induire une hypokaliémie significative chez certains patients, avec éventuellement des effets indésirables cardiovasculaires. La diminution du calcium sérique est habituellement passagère et ne requiert pas de supplémentation. Chez les patients avec BPCO sévère, l'hypokaliémie peut être renforcée par une hypoxie et par certains traitements concomitants (voir «Interactions»), ce qui pourrait augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque.
Les agonistes bêta2-adrénergiques peuvent entraîner une augmentation de la glycémie Dans les essais cliniques avec Onbrez Breezhaler aux doses recommandées, en comparaison avec le placebo, des cas de modifications cliniquement significatives de la glycémie ont été signalés, avec une fréquence de 1–2%.
Chez les patients diabétiques, la glycémie sera étroitement surveillée après l'instauration d'un traitement d'Onbrez Breezhaler.
Onbrez Breezhaler n'a pas été testé chez des patients diabétiques de type 1, ni chez des patients diabétiques de type 2 mal contrôlés. Comme d'autres bêta2-adrénergiques inhalés, Onbrez Breezhaler ne doit pas être utilisé plus souvent ou à des doses supérieures à celles recommandées.
Onbrez Breezhaler ne doit pas être administré en même temps que d'autres agonistes bêta2-adrénergiques à longue durée d'action, ni avec des médicaments contenant un bêta2-agoniste à longue durée d'action (voir «Interactions»).
InteractionsMédicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QTc
Comme avec d'autres agonistes bêta2, il existe un risque que les médicaments provoquant un allongement de l'intervalle QTC induisent une interaction pharmacologique avec l'indacatérol et qu'ils augmentent ainsi le risque d'arythmies ventriculaires. Certains antihistaminiques (p.ex. terfénadine, mizolastine), certains antiarythmiques (p.ex. quinidine), la phénothiazine, l'érythromycine, le ritonavir et les antidépresseurs tricycliques en sont des exemples. L'administration concomitante de sympathicomimétiques est susceptible de renforcer les effets indésirables cardiovasculaires. La prudence est de mise lors de l'administration d'Onbrez Breezhaler à des patients sous inhibiteur de la MAO ou antidépresseur tricyclique, car l'action des β2-mimétiques sur le système cardiovasculaire peut être renforcée.
L'administration simultanée de L-dopa, de L-thyroxine et d'ocytocine peut influencer négativement la tolérance cardiaque aux β2-sympathomimétiques.
Sympathomimétiques
L'administration concomitante d'autres sympathomimétiques (seuls ou dans le cadre d'un traitement combiné) pourrait renforcer les effets indésirables d'Onbrez Breezhaler (voir «Mises en garde et précautions»).
Hypokaliémie
L'administration concomitante de dérivés de la xanthine, de corticostéroïdes ou de diurétiques non-épargnants du potassium pourrait renforcer une hypokaliémie induite par des agonistes bêta2-adrénergiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Bêtabloquants
Les bêtabloquants pourraient atténuer voir contrecarrer les effets des agonistes bêta2-adrénergiques. Onbrez Breezhaler ne devrait donc pas être administré en même temps que des bêtabloquants (y compris des collyres), à moins d'une indication clinique absolument impérative. Le cas échéant, on privilégiera les bêtabloquants cardiosélectifs, tout en les utilisant avec prudence.
Interactions métaboliques et liées aux transporteurs
L'inhibition des principaux facteurs de la clairance de l'indacatérol, le CYP3A4 et la glycoprotéine P (Pgp), augmente jusqu'à 2 fois la concentration systémique de l'indacatérol. Sur la base des données de sécurité provenant des essais cliniques avec Onbrez Breezhaler au cours desquels des doses atteignant deux fois la dose thérapeutique recommandée ont été administrées sur une durée allant jusqu'à un an, l'importance de l'augmentation des concentrations de principe actif ne constitue pas un risque pour la sécurité.
Il n'y a pas de signes suggérant que l'indacatérol puisse être à l'origine d'interactions avec des médicaments concomitants. Les essais in vitro indiquent que le potentiel de l'indacatérol en tant que responsable d'interactions métaboliques avec des médicaments est négligeable aux taux systémiques usuels en pratique clinique.
Grossesse, allaitementGrossesse
On ne dispose d'aucune donnée clinique sur des patientes enceintes avec BPCO traitées par Onbrez Breezhaler. Dans l'expérimentation animale, une toxicité de reproduction a été constatée chez le lapin sous la forme d'une augmentation de l'incidence d'une certaine altération du squelette (voir «Données précliniques»). On ne connait pas les risques potentiels chez l'être humain. Comme on ne dispose pas d'études adéquates suffisamment bien contrôlées chez les femmes enceintes, l'indacatérol ne devrait être utilisé au cours de la grossesse que si les bénéfices espérés justifient le risque potentiel pour le fœtus.
Travail et accouchement
Comme d'autres bêta2-mimétiques, Onbrez Breezhaler peut par son effet relaxant sur la musculature lisse de l'utérus inhiber les contractions utérines.
Allaitement
On ne sait pas si l'indacatérol passe dans le lait maternel chez l'être humain. La substance a été retrouvée dans le lait de rates allaitantes. Comme de nombreux médicaments sont éliminés dans le lait maternel, on n'envisagera l'utilisation d'Onbrez Breezhaler chez des femmes qui allaitent, comme d'ailleurs d'autres bêta-mimétiques inhalés, que si les bénéfices pour la patiente dépassent les risques éventuels pour le nourrisson.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesL'influence d'Onbrez Breezhaler sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été testée.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents aux doses recommandées étaient les suivants: rhinopharyngite (16.7%), infections des voies respiratoires supérieures, toux, céphalées et crampes musculaires. Ces effets étaient principalement de nature légère à modérée et leur fréquence tendait à diminuer avec la poursuite du traitement.
Le profil des effets indésirables d'Onbrez Breezhaler aux doses recommandées chez les patients avec BPCO indique des effets systémiques cliniquement non significatifs sous la forme d'une stimulation bêta2adrénergique. Les changements moyens de la fréquence cardiaque étaient inférieurs à un battement par minute. Des tachycardies ont été rapportées dans de rares cas, avec une fréquence comparable à celle sous placebo. Par rapport au placebo, aucun allongement significatif de l'intervalle QTcF n'a été observé. La fréquence des anomalies d'intervalles QTcF [i.e. > 450 ms (hommes) ou >470 ms (femmes)] et des hypokaliémies signalées était comparable à celle observée sous placebo. Les variations moyennes maximales de la glycémie étaient comparables sous Onbrez Breezhaler et sous placebo.
Description de la population
Le programme clinique de développement de phase III d'Onbrez Breezhaler était composé de 16 études principales auxquelles ont participé quelques 9000 patients avec BPCO modérée à sévère diagnostiquée cliniquement. Les données sur la sécurité provenant de 11 de ces essais ont été cumulées à partir des résultats de 4764 patients ayant reçu jusqu'à 600 microgrammes d'indacatérol une fois par jour pendant une durée de traitement de 12 semaines ou plus. De ces 4764 patients, 2'611 ont reçu 150 µg une fois par jour et 1157 ont reçu 300 µg une fois par jour. La BPCO était sévère chez environ 41% des patients. L'âge moyen des patients était de 64 ans, 48% des patients ayant au minimum 65 ans. La majorité d'entre eux (80%) était de race caucasienne.
Effets indésirables dans les essais cliniques
Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables, cumulés dans la banque de données de sécurité de la BPCO, selon la classification par systèmes d'organes MedDRA et par ordre de fréquence décroissant. La dose était de 150 microgrammes d'indacatérol une fois par jour. Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquences à l'intérieur de chaque classe de système d'organes, les réactions les plus fréquentes étant indiquées en premier. La fréquence correspondante de chaque effet indésirable est en outre indiquée selon la convention suivante (CIOMS III):
Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés.
Infections et infestations
Très fréquents: rhinopharyngite (16.7%)1, infections des voies respiratoires supérieures.
Fréquents: sinusite.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité1.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: diabète et hyperglycémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, vertiges.
Occasionnels: paresthésie.
Affections cardiaques
Fréquents: cardiopathie ischémique, palpitations.
Occasionnels: tachycardie, fibrillation auriculaire, angine de poitrine.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toux, douleurs oropharyngolaryngées, y compris irritations de la gorge, rhinorrhée.
Occasionnels: bronchospasme paradoxal.
Affection de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit, rash.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: crampes musculaires, nucalgies, douleur musculosquelettique.
Occasionnels: myalgies.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: douleurs thoraciques, œdèmes périphériques.
1 Rapports de réactions d'hypersensibilité associées à l'inhalation d'Onbrez Breezhaler ont été rapportées après l'autorisation. Celles-ci étant rapportées de façon volontaire par une population de taille indéterminée, il n'est pas toujours possible de fournir une estimation fiable de leur fréquence, ni d'établir une relation de causalité avec le traitement par Onbrez Breezhaler. C'est pourquoi la fréquence a été déterminée à partir des données des essais cliniques.
En cas de doses plus élevées, non recommandées, i.e. 600 µg une fois par jour, le profil d'effets indésirables d'Onbrez Breezhaler était globalement comparable à celui des doses recommandées. Des œdèmes périphériques et des cas de tremblement ont en outre été rapportés. La rhinopharyngite et les spasmes musculaires étaient plus fréquents que sous les doses recommandées.
Description de certains effets indésirables
Lors des essais cliniques de phase III, le personnel médical a remarqué que 17–20% des patients en moyenne présentaient à l'examen clinique une toux sporadique, qui apparaissait en règle générale dans les 15 secondes suivant l'inhalation et dont la durée était typiquement d'environ 5 secondes. Cette toux post-inhalation était habituellement bien tolérée et n'a nécessité l'arrêt de l'étude chez aucun patient sous doses recommandées. On ne dispose pas d'indications selon lesquelles la toux post-inhalation serait liée à un bronchospasme, à des exacerbations, à une péjoration de la maladie ou à une perte d'efficacité de la substance. Dans les études cliniques, la toux comme effet secondaire est apparue avec une fréquence atteignant les 8.2%.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageChez les patients avec BPCO, des doses uniques 10 fois supérieures aux doses thérapeutiques maximales recommandées ont provoqué une augmentation modérée de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systolique et de l'intervalle QTc.
Une intoxication aiguë due à une prise orale accidentelle de gélules Onbrez Breezhaler est peu probable, car l'indacatérol n'a qu'une faible biodisponibilité.
Signes et symptômes
Un surdosage par l'indacatérol induit probablement les effets renforçateurs typiques des agonistes bêta2-adrénergiques, autrement dit une tachycardie, des tremblements, des palpitations, des céphalées, des nausées, des vomissements, un état d'obnubilation, des arythmies ventriculaires, une acidose métabolique, une hypokaliémie et une hyperglycémie.
Traitement
Un traitement symptomatique et des mesures de soutien sont indiqués. Dans les cas graves, le traitement se fera en milieu hospitalier. L'utilisation de bêtabloquants cardiosélectifs peut être envisagée, mais uniquement sous la surveillance d'un médecin et avec la plus grande prudence, car l'administration de bêtabloquants peut déclencher un bronchospasme.
Propriétés/EffetsCode ATC
R03AC18
Mécanisme d'action
L'indacatérol est un agoniste bêta2 à action «ultra-»longue et à une prise par jour. Les effets pharmacologiques des bêta2-mimétiques, y compris de l'indacatérol, suggèrent une stimulation au moins partielle de l'adénylcyclase intracellulaire, l'enzyme catalysant la transformation de l'adénosine triphosphate (ATP) en 3', 5'-adénosine monophosphate cyclique (monophosphate cyclique). Les concentrations augmentées d'AMP cyclique induisent une relaxation de la musculature lisse des bronches.
Pharmacodynamique
Dans les essais sur la pharmacodynamique et l'efficacité d'Onbrez Breezhaler, on a observé une amélioration significative consistante de la fonction pulmonaire (VEMS) durant 24 heures. L'entrée en action se manifeste rapidement, dans les 5 minutes qui suivent l'inhalation, ce qui est comparable à l'agoniste bêta2 d'action rapide salbutamol. Le pic maximal d'action est atteint dans les deux à quatre heures qui suivent l'inhalation. Après des doses répétées sur des périodes allant jusqu'à 52 semaines, on n'a pas observé de phénomènes de tachyphylaxie au niveau de l'effet bronchodilatateur. L'effet bronchodilatateur était indépendant de l'heure de l'inhalation (matin ou soir).
Onbrez Breezhaler a diminué, dans une étude sur 27 patients, l'hyperinflation dynamique et l'hyperinflation au repos chez les sujets avec BPCO modérée à sévère. Après 14 jours de traitement avec 300 µg une fois par jour la capacité inspiratoire au cours d'un effort sous-maximal constant a augmenté de 317 ml versus placebo. D'autre part, on a constaté une augmentation statistiquement significative de la capacité inspiratoire au repos, de l'endurance physique et du VEMS, ainsi qu'une amélioration significative des paramètres de la dyspnée.
Effets sur l'électrophysiologie du myocarde
Les effets d'Onbrez Breezhaler sur l'intervalle QT ont été analysés dans le cadre d'un essai contrôlé en double aveugle versus placebo et substance active (moxifloxacine) après des doses multiples d'indacatérol sur 2 semaines chez 404 volontaires sains. Aucun indice suggérant une relation entre les concentrations de substance active et le delta QTc n'a été mis en évidence pour les doses testées. Des examens analogues chez des patients atteints de BPCO n'ont pas été exécutés avec Onbrez Breezhaler.
Les effets d'Onbrez Breezhaler sur la fréquence et le rythme cardiaques ont été analysés à l'aide d'enregistrements en continu sur 24 heures de l'ECG (monitoring Holter) dans une sélection de 605 patients avec BPCO lors d'un essai de phase III de 26 semaines en double aveugle et contrôlé par placebo (voir «Propriétés/Effets», «Études cliniques»). Des enregistrements Holters étaient effectués une fois au début, puis jusqu'à trois fois au cours de la période de traitement de 26 semaines.
Par rapport à la fréquence cardiaque moyenne sur 24 heures, aucune des deux doses recommandées n'a provoqué d'augmentation par rapport aux valeurs de base. L'analyse horaire de la fréquence cardiaque n'a pas révélé de différences significatives entre les deux doses et le placebo ou le tiotropium.
Effets sur les taux sériques du potassium et sur la glycémie
Aucune modification cliniquement significative des valeurs du potassium sérique et de la glycémie n'a été observée dans une étude de phase III en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines.
Efficacité clinique
Le programme de développement clinique de phase III d'Onbrez Breezhaler était constitué de 16 études principales ayant inclus au total plus de 9'000 patients âgés de 40 ans ou plus avec BPCO modérée à sévère documentée. La durée des études cliniques allait jusqu'à 1 an. Les patients présentaient une anamnèse de tabagisme d'au moins 20 paquet-années et avaient un VEMS post-bronchodilatateur de <80% et ≥30% de la valeur prédite et un rapport VEMS/CVF inférieur à 70%.
Dans cette étude, l'indacatérol à la dose unique quotidienne de 150 et 300 microgrammes sur 24 heures, provoquait une amélioration cliniquement significative de la fonction pulmonaire, mesurée à l'aide de la capacité vitale à la première seconde ou de la VEMS1. Le critère d'évaluation primaire à 12 semaines (24heure-Trough-VEMS1) montrait, sous 150 μg, une élévation de 0.13 à 0.18 l en comparaison avec le placebo (p <0.001) et de 0.06 l en comparaison avec 50 microgrammes de salmétérol deux fois par jour (p <0.001).
Dans le groupe d'étude recevant 150 μg d'indacatérol, des effets secondaires sont apparus chez 51.2% des patients, dans le groupe sous salmatérol chez 45.6% et dans celui sous placebo chez 46.6%.
La dose de 300 μg a entrainé une élévation de 0.17 à 0.18 l en comparaison avec le placebo (p <0.001). L'effet d'une dose par jour d'indacatérol, prise à la même heure le matin ou le soir s'installe rapidement, i.e. dans les 5 minutes. A l'état d'équilibre (steady state), l'amélioration maximale moyenne est atteinte 2-4 heures après inhalation.
Dans une étude sur 26 semaines, contrôlée par placebo et substance active (tiotropium en protocole ouvert) avec 2'059 patients, l'administration de 150 µg ou 300 µg d'Onbrez Breezhaler a induit une amélioration du VEMS à 5 minutes de 0.12 l resp. 0.13 l en moyenne, par rapport aux valeurs initiales. L'amélioration maximale moyenne versus ligne de base était de 0.19 l resp. 0.24 l après la première dose (jour 1) et de 0.23 l resp. 0.26 l après l'obtention de l'équilibre pharmacodynamique (jour 14). En ce qui concerne le critère primaire (semaine 12), les groupes sous 150 µg et sous 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour ont tous deux bénéficié d'une augmentation significative du VEMS versus placebo (les deux 0.18 l, p <0.001) et tiotropium (0.05 l, p = 0.004, resp. 0.04 l, p = 0.01).
Chez une partie des patients inclus dans cette étude, des spirométries en série ont été effectuées sur une période diurne de 12 heures. L'amélioration de la fonction pulmonaire est restée constante durant les 24 heures qui ont suivi la première dose, ainsi que sur la totalité de la période de traitement de 26 semaines, sans signes d'accoutumance.
Les résultats d'un essai contrôlé par placebo sur 12 semaines qui a inclus 416 patients traités par une dose de 150 µg une fois par jour étaient comparables aux observations faites lors de l'étude sur 26 semaines. L'amélioration maximale moyenne du VEMS versus ligne de base était de 0.23 l après un jour de traitement à 1 dose par jour. En ce qui concerne le critère primaire (semaine 12), un creux du VEMS (trough) significativement plus élevé que sous placebo (0.13 l, p <0.001) a été constaté lors de l'administration de 150 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour.
Dans une étude de 52 semaines, contrôlée par placebo et substance active (formotérol) avec 1'732 patients dans le but de tester la dose de 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour et une dose plus élevée, l'amélioration moyenne du VEMS versus ligne de base était de 0.14 l après 5 minutes, l'inhalation de la première dose (jour 1) ayant induit une amélioration maximale de 0.20 l versus ligne de base. En ce qui concerne le critère primaire (semaine 12), l'inhalation de 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour a entraîné un creux du VEMS significativement plus élevé que sous placebo (0.17 l, p <0.001) et sous formotérol (0.1 l, p = 0.001). Cette amélioration de la fonction pulmonaire s'est maintenue sur la totalité des 52 semaines de la période de traitement et aucun signe de perte d'efficacité n'a été observé pendant ce temps. Dans tous les tests, Onbrez Breezhaler était supérieur au formotérol en termes de creux du VEMS.
Dans un essai de 2 semaines, contrôlé par placebo et substance active (salmétérol en protocole ouvert), en cross-over, un enregistrement spirométrique sur 24 heures a été réalisé chez 68 patients. Après 14 jours de traitement à raison d'une dose par jour, l'amélioration de la fonction pulmonaire versus placebo est restée stable sur les 24 heures. Par ailleurs, le creux du VEMS était statistiquement significativement supérieur que sous salmétérol (0.09 l, p = 0.011). Dans un groupe partiel de patients (n = 236) de l'étude sur 26 semaines, on a observé des résultats semblables dans les spirométries en série au bout des 26 semaines. Les deux études livrent ainsi de nouvelles preuves de l'amélioration du VEMS versus placebo sous Onbrez Breezhaler une fois par jour et le maintien de l'effet bronchodilatateur sur la totalité des 24 heures de l'intervalle posologique par rapport au placebo.
Dans l'étude sur 26 semaines, Onbrez Breezhaler a induit une amélioration significative de la dyspnée par rapport à la ligne de base (mesurée par le Transitional Dyspnoa Index [TDI]). Cette amélioration versus placebo était présente aussi bien sous 150 µg que sous 300 µg sur la totalité des 26 semaines de traitement. De plus, l'inhalation de 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour était statistiquement significativement supérieure, à tous les points de mesure, au tiotropium en protocole ouvert (p ≤0.01). La proportion des patients ayant atteint un score TDI focal de ≥1.0 (ce qui correspond à un changement cliniquement significatif) était significativement supérieure aux 4 points de mesures dans le groupe sous indacatérol versus placebo (p ≤0.001): après 26 semaines, les proportions étaient de 62.4% sous Onbrez Breezhaler 150 µg une fois par jour et de 70.8% sous Onbrez Breezhaler 300 µg une fois par jour, contre 57.3% sous tiotropium et 46.6% sous placebo.
Dans une étude de 26 semaines une dose quotidienne de 150 µg d'Onbrez Breezhaler a permis une amélioration significative de la qualité de vie (SGRQ), des troubles respiratoires (dyspnée, score TDI) et une baisse de la prise des médicaments d'urgence.
Dans l'étude de 52 semaines, on a observé une diminution statistiquement significative du nombre nécessaires de bouffées d'agoniste bêta2 de courte durée d'action sous Onbrez Breezhaler 300 µg une fois par jour versus formotérol et placebo (1.69, 1.35 ou 0.02 moins de bouffées). De la même façon, l'étude de 26 semaines a également documenté un recours statistiquement significativement moins fréquent au médicament de réserve avec les schémas thérapeutiques d'Onbrez Breezhaler 150 µg et 300 µg en comparaison au tiotropium en protocole ouvert et placebo (1.45 et 1.56 contre 0.99 et 0.39 moins de bouffées). Dans l'étude sur 12 semaines (au cours de laquelle aucune substance active n'était utilisée), le même type de réponse a été rapporté avec 150 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour.
Données à long terme
Dans les essais au long cours sur des périodes de traitement de 12, 26 et 52 semaines, le risque d'exacerbation de la BPCO chez les patients sous 150 µg ou 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour était numériquement inférieur au placebo. Le délai avant la survenue de la première exacerbation de BPCO était significativement plus long versus placebo dans l'étude de 26 semaines sous 150 µg une fois par jour et dans l'étude de 52 semaines sous 300 µg une fois par jour (p = 0.019 et p = 0.03 resp.).
Les essais au long cours sur des durées de traitement de 12, 26 et 52 semaines, Onbrez Breezhaler ont d'autre part amélioré la qualité de vie sur le plan de la santé (sur la base du St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Les deux doses recommandées induisaient une diminution (amélioration) significative versus placebo du score global SGRQ moyen et des scores des composantes individuelles: dans l'étude sur 12 semaines, une amélioration par rapport au placebo dépassant les 4 unités du seuil de signification clinique a été observée, aussi bien après 8 que 12 semaines. La même observation a été faite dans l'étude sur 52 semaines à 8, 24, 44 et 52 semaines sous 300 µg une fois par jour. Dans l'étude sur 26 semaines, la dose de 150 µg administrée aux patients une fois par jour a mené à un score SGRQ moyen significativement inférieur versus tiotropium (p ≤0.05).
La dose de 150 µg et 300 µg d'Onbrez Breezhaler administrée une fois par jour sur 26 semaines a induit une augmentation significative du nombre de jours sans symptômes (rapportés aux symptômes diurnes) (p <0.02) et de la proportion des jours durant lesquels les patients pouvaient accomplir leurs tâches quotidiennes habituelles (p <0.001) par rapport au placebo.
PharmacocinétiqueL'indacatérol est l'énantiomère R pur de la molécule. Les données pharmacocinétiques proviennent de toute une série d'essais cliniques chez des volontaires sains et des patients avec BPCO.
Absorption
Administration par voie inhalée
Après l'inhalation d'une dose unique ou de doses répétées d'indacatérol, il faut attendre environ 15 minutes jusqu'à l'obtention des pics de concentration sérique d'indacatérol. L'exposition systémique de l'indacatérol évolue proportionnellement aux doses inhalées (150 µg à 600 µg). La biodisponibilité absolue de l'indacatérol après une dose inhalée était en moyenne de 43–45%. L'exposition systémique est la résultante conjuguée de la résorption pulmonaire et intestinale.
En cas d'inhalations répétées à raison d'une dose par jour, les concentrations sériques d'indacatérol ont augmenté. L'état d'équilibre (steady state) a été atteint en 12 à 15 jours. Le rapport d'accumulation moyen de l'indacatérol, i.e. la valeur de l'AUC au cours de l'intervalle posologique de 24 heures le jour 14 ou le jour 15 versus le jour 1, était comprise, pour des doses inhalées entre 75 µg et 600 µg à raison d'une fois par jour, entre 2.9 et 3.8. L'exposition systémique post-inhalation se compose de l'absorption orale et pulmonaire, cette dernière représentant cependant la plus grande partie.
Administration par voie orale
La biodisponibilité orale de l'indacatérol est d'environ 25% en cas d'ingestion d'une gélule avec un taux d'absorption oro-gastro-intestinale de 30–50%. La Cmax est atteinte en 0.5–2 heures.
Distribution
Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution (Vz) de l'indacatérol était de 2'361 à 2'557 litres, ce qui parle en faveur d'une distribution très étendue. La liaison aux protéines plasmatiques et sériques de l'homme in vitro était de 94.1 à 95.3% et 95.1 à 96.2% resp.
Métabolisme
Après administration orale d'indacatérol marqué par isotope radioactif dans une étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, excrétion) chez l'homme, on trouvait principalement dans le sérum de l'indacatérol sous forme inchangée et représentant environ un tiers de l'AUC du médicament sur 24 heures. Le principal métabolite sérique était un dérivé hydroxylé. Des Oglucuronides phénoliques de l'indacatérol et de l'indacatérol hydroxylé étaient d'autres métabolites présents en quantités significatives. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glucuronide de l'indacatérol et des produits C- et N-déalkylés sont d'autres métabolites ayant été identifiés.
Des études in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme UGT qui a métabolisé l'indacatérol en O-glucuronide phénolique. Les métabolites oxydatifs ont été isolés dans des incubations de CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinants. Le CYP3A4 est considéré comme l'une des principales isoenzymes de l'hydroxylation de l'indacatérol. Des études in vitro ont en outre montré que l'indacatérol est un substrat de faible affinité pour la pompe d'efflux Pgp.
Élimination
Dans les essais cliniques qui prévoyaient entre autres des collections d'urines, la quantité d'indacatérol éliminé sous forme inchangée dans l'urine était en règle générale inférieure à 2% de la dose. La clairance rénale moyenne de l'indacatérol était située entre 0.46 et 1.20 l/h. Compte tenu du fait que la clairance sérique de l'indacatérol est de 18.8 à 23.3 l/h, la clairance rénale joue manifestement un rôle secondaire dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique (environ 2 à 5% de la clairance systémique).
Dans une étude ADME chez l'homme avec de l'indacatérol administré par voie orale, l'élimination par les fèces dominait celle par voie urinaire. L'indacatérol éliminé chez l'homme par les fèces était principalement excrété sous forme de substance native inchangée (54% de la dose) et dans une moindre mesure sous forme de métabolites hydroxylés de l'indacatérol (23% de la dose). Le bilan de masse était complet avec la présence de ≥90% de la dose dans les excréments.
Les concentrations sériques de l'indacatérol ont diminué selon un mode multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne comprise entre 45.5 et 126 heures. La demi-vie effective calculée à partir de l'accumulation de l'indacatérol après doses multiples était située entre 40 et 56 heures. Ceci est en accord avec le temps mesuré pour atteindre l'état stationnaire, qui était de 12 à 15 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Selon une analyse de population des effets de l'âge, du sexe et du poids sur la concentration systémique chez des patients avec BPCO après inhalation, Onbrez Breezhaler peut être utilisé dans tous les groupes d'âge et de poids et indépendamment du sexe. Aucun signe suggérant des différences entre les sous-groupes ethniques n'est apparu dans cette population.
La pharmacocinétique de l'indacatérol a été examinée dans deux génotypes UGT1A1 distincts – le génotype [(TA)6, (TA)6] parfaitement fonctionnel et le génotype [(TA)7, (TA)7] faiblement actif (génotype du syndrome de Gilbert). Cette étude a montré que l'AUC et la Cmax de l'indacatérol à l'état d'équilibre étaient 1.2 fois supérieures en présence du génotype [(TA)7, (TA)7], ce qui laisse entendre que l'exposition systémique de l'indacatérol n'est pas influencée significativement par le génotype UGT1A1.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax et l'AUC n'étaient pas modifiées de façon significative. Concernant la liaison aux protéines, aucune différence n'a été observée entre les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée et les sujets contrôles sains. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients avec insuffisance hépatique sévère.
Troubles de la fonction rénale
Vu la faible importance de l'élimination urinaire par rapport à l'élimination totale de l'organisme, aucun essai n'a été conduit chez les patients avec insuffisance rénale.
Données précliniquesSur la base des études conventionnelles sur la sécurité pharmacologique, sur la toxicité des doses répétées, sur la génotoxicité, sur le potentiel carcinogène et sur la toxicité de reproduction, les données non-cliniques ne suggèrent pas de risque particulier pour l'homme. Les effets de l'indacatérol observés lors des études de toxicité chez le chien concernaient essentiellement le système cardiovasculaire avec des tachycardies, des arythmies et des lésions du myocarde. Ces complications sont des effets pharmacologiques connus, qui sont liés aux propriétés agonistes bêta2 de l'indacatérol. Durant une étude de toxicité chronique chez le chien, on a mesuré des augmentations des taux de créatinine dans le sang, mais ni cette étude, ni d'autres n'ont donné d'autres résultats suggérant une influence quelconque sur la fonction rénale. Parmi les effets significatifs observés durant les essais de toxicité après doses répétées, une discrète irritation des voies aériennes supérieures chez le rat a en outre été relevée, notamment une rhinite et des modifications de l'épithélium de la cavité nasale et du larynx. Tous ces signes n'ont été observés que pour des concentrations qui dépassaient de beaucoup les concentrations maximales admises chez l'homme pour avoir une importance clinique réelle.
Des effets indésirables concernant la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal et le développement pré- et postnatal n'ont été observés que pour des doses dépassant de plus de 195 fois la dose maximale de 300 µg recommandée pour l'inhalation chez l'homme (en mg/m2). Ces effets, à savoir une augmentation de la fréquence des modifications squelettiques, ont été rapportés chez le lapin. Chez le rat et le lapin, l'indacatérol n'était pas tératogène après administration sous-cutanée. Les études de génotoxicité n'ont pas fourni d'indices suggérant un potentiel mutagène ou clastogène. Le potentiel carcinogène de l'indacatérol a été testé dans le cadre d'un essai avec des inhalations sur 2 ans chez le rat et dans une étude sur 26 semaines chez des souris transgéniques après administration orale. Chez les femelles de rats, l'administration à vie de doses environ 68 fois supérieures à la dose journalière maximale de 300 µg (en mg/m2) recommandée chez l'homme a entraîné une augmentation de la fréquence des léiomyomes ovariens bénins et de l'hyperplasie focale de la musculature lisse ovarienne. Une augmentation du même type de léiomyomes dans le tractus génital des femelles de rats a également été observée avec d'autres agonistes β2. Chez des souris CB6F1/TgrasH2 hémizygotes, l'administration orale (sonde) de doses d'indacatérol environ 9'800 fois supérieures à la dose journalière maximale de 300 µg (en mg/m2) recommandée chez l'homme pendant 26 semaines n'a révélé aucun effet carcinogène.
Toxicité sur la reproduction
Fertilité
Les études de reproduction et les autres données provenant de l'expérimentation animale n'ont pas fourni d'éléments suggérant de possibles problèmes de fertilité chez l'homme ou chez la femme.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Pour les protéger de l'humidité, il convient de toujours conserver les gélules d'Onbrez Breezhaler dans leur emballage blister et de ne les en retirer qu'immédiatement avant l'usage.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Pour les informations concernant l'administration et le mode d'emploi du produit, voir «Posologie/Mode d'emploi». Des instructions détaillées pour l'utilisation figurent dans l'information destinée aux patients. On utilise l'inhalateur du nouvel emballage avec chaque nouvelle prescription d'Onbrez Breezhaler.
Numéro d’autorisation60141 (Swissmedic).
PrésentationOnbrez Breezhaler 150 µg: 30 gélules, 1 inhalateur. [B]
Onbrez Breezhaler 150 µg: Grand emballage contenant 3 emballages de 30 gélules et 1 inhalateur chacun [B]
Onbrez Breezhaler 150 µg: 90 gélules, 1 inhalateur [B]
Onbrez Breezhaler 300 µg: 30 gélules, 1 inhalateur. [B]
Onbrez Breezhaler 300 µg: Grand emballage contenant 3 emballages de 30 gélules et 1 inhalateur chacun [B]
Onbrez Breezhaler 300 µg: 90 gélules, 1 inhalateur [B]
Titulaire de l’autorisationNovartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
Mise à jour de l’informationMai 2021
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