Propriétés/Effets

Code ATC
R03AC18
Mécanisme d'action
L'indacatérol est un agoniste bêta2 à action «ultra-»longue et à une prise par jour. Les effets pharmacologiques des bêta2-mimétiques, y compris de l'indacatérol, suggèrent une stimulation au moins partielle de l'adénylcyclase intracellulaire, l'enzyme catalysant la transformation de l'adénosine triphosphate (ATP) en 3', 5'-adénosine monophosphate cyclique (monophosphate cyclique). Les concentrations augmentées d'AMP cyclique induisent une relaxation de la musculature lisse des bronches.
Pharmacodynamique
Dans les essais sur la pharmacodynamique et l'efficacité d'Onbrez Breezhaler, on a observé une amélioration significative consistante de la fonction pulmonaire (VEMS) durant 24 heures. L'entrée en action se manifeste rapidement, dans les 5 minutes qui suivent l'inhalation, ce qui est comparable à l'agoniste bêta2 d'action rapide salbutamol. Le pic maximal d'action est atteint dans les deux à quatre heures qui suivent l'inhalation. Après des doses répétées sur des périodes allant jusqu'à 52 semaines, on n'a pas observé de phénomènes de tachyphylaxie au niveau de l'effet bronchodilatateur. L'effet bronchodilatateur était indépendant de l'heure de l'inhalation (matin ou soir).
Onbrez Breezhaler a diminué, dans une étude sur 27 patients, l'hyperinflation dynamique et l'hyperinflation au repos chez les sujets avec BPCO modérée à sévère. Après 14 jours de traitement avec 300 µg une fois par jour la capacité inspiratoire au cours d'un effort sous-maximal constant a augmenté de 317 ml versus placebo. D'autre part, on a constaté une augmentation statistiquement significative de la capacité inspiratoire au repos, de l'endurance physique et du VEMS, ainsi qu'une amélioration significative des paramètres de la dyspnée.
Effets sur l'électrophysiologie du myocarde
Les effets d'Onbrez Breezhaler sur l'intervalle QT ont été analysés dans le cadre d'un essai contrôlé en double aveugle versus placebo et substance active (moxifloxacine) après des doses multiples d'indacatérol sur 2 semaines chez 404 volontaires sains. Aucun indice suggérant une relation entre les concentrations de substance active et le delta QTc n'a été mis en évidence pour les doses testées. Des examens analogues chez des patients atteints de BPCO n'ont pas été exécutés avec Onbrez Breezhaler.
Les effets d'Onbrez Breezhaler sur la fréquence et le rythme cardiaques ont été analysés à l'aide d'enregistrements en continu sur 24 heures de l'ECG (monitoring Holter) dans une sélection de 605 patients avec BPCO lors d'un essai de phase III de 26 semaines en double aveugle et contrôlé par placebo (voir «Propriétés/Effets», «Études cliniques»). Des enregistrements Holters étaient effectués une fois au début, puis jusqu'à trois fois au cours de la période de traitement de 26 semaines.
Par rapport à la fréquence cardiaque moyenne sur 24 heures, aucune des deux doses recommandées n'a provoqué d'augmentation par rapport aux valeurs de base. L'analyse horaire de la fréquence cardiaque n'a pas révélé de différences significatives entre les deux doses et le placebo ou le tiotropium.
Effets sur les taux sériques du potassium et sur la glycémie
Aucune modification cliniquement significative des valeurs du potassium sérique et de la glycémie n'a été observée dans une étude de phase III en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines.
Efficacité clinique
Le programme de développement clinique de phase III d'Onbrez Breezhaler était constitué de 16 études principales ayant inclus au total plus de 9'000 patients âgés de 40 ans ou plus avec BPCO modérée à sévère documentée. La durée des études cliniques allait jusqu'à 1 an. Les patients présentaient une anamnèse de tabagisme d'au moins 20 paquet-années et avaient un VEMS post-bronchodilatateur de <80% et ≥30% de la valeur prédite et un rapport VEMS/CVF inférieur à 70%.
Dans cette étude, l'indacatérol à la dose unique quotidienne de 150 et 300 microgrammes sur 24 heures, provoquait une amélioration cliniquement significative de la fonction pulmonaire, mesurée à l'aide de la capacité vitale à la première seconde ou de la VEMS1. Le critère d'évaluation primaire à 12 semaines (24heure-Trough-VEMS1) montrait, sous 150 μg, une élévation de 0.13 à 0.18 l en comparaison avec le placebo (p <0.001) et de 0.06 l en comparaison avec 50 microgrammes de salmétérol deux fois par jour (p <0.001).
Dans le groupe d'étude recevant 150 μg d'indacatérol, des effets secondaires sont apparus chez 51.2% des patients, dans le groupe sous salmatérol chez 45.6% et dans celui sous placebo chez 46.6%.
La dose de 300 μg a entrainé une élévation de 0.17 à 0.18 l en comparaison avec le placebo (p <0.001). L'effet d'une dose par jour d'indacatérol, prise à la même heure le matin ou le soir s'installe rapidement, i.e. dans les 5 minutes. A l'état d'équilibre (steady state), l'amélioration maximale moyenne est atteinte 2-4 heures après inhalation.
Dans une étude sur 26 semaines, contrôlée par placebo et substance active (tiotropium en protocole ouvert) avec 2'059 patients, l'administration de 150 µg ou 300 µg d'Onbrez Breezhaler a induit une amélioration du VEMS à 5 minutes de 0.12 l resp. 0.13 l en moyenne, par rapport aux valeurs initiales. L'amélioration maximale moyenne versus ligne de base était de 0.19 l resp. 0.24 l après la première dose (jour 1) et de 0.23 l resp. 0.26 l après l'obtention de l'équilibre pharmacodynamique (jour 14). En ce qui concerne le critère primaire (semaine 12), les groupes sous 150 µg et sous 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour ont tous deux bénéficié d'une augmentation significative du VEMS versus placebo (les deux 0.18 l, p <0.001) et tiotropium (0.05 l, p = 0.004, resp. 0.04 l, p = 0.01).
Chez une partie des patients inclus dans cette étude, des spirométries en série ont été effectuées sur une période diurne de 12 heures. L'amélioration de la fonction pulmonaire est restée constante durant les 24 heures qui ont suivi la première dose, ainsi que sur la totalité de la période de traitement de 26 semaines, sans signes d'accoutumance.
Les résultats d'un essai contrôlé par placebo sur 12 semaines qui a inclus 416 patients traités par une dose de 150 µg une fois par jour étaient comparables aux observations faites lors de l'étude sur 26 semaines. L'amélioration maximale moyenne du VEMS versus ligne de base était de 0.23 l après un jour de traitement à 1 dose par jour. En ce qui concerne le critère primaire (semaine 12), un creux du VEMS (trough) significativement plus élevé que sous placebo (0.13 l, p <0.001) a été constaté lors de l'administration de 150 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour.
Dans une étude de 52 semaines, contrôlée par placebo et substance active (formotérol) avec 1'732 patients dans le but de tester la dose de 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour et une dose plus élevée, l'amélioration moyenne du VEMS versus ligne de base était de 0.14 l après 5 minutes, l'inhalation de la première dose (jour 1) ayant induit une amélioration maximale de 0.20 l versus ligne de base. En ce qui concerne le critère primaire (semaine 12), l'inhalation de 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour a entraîné un creux du VEMS significativement plus élevé que sous placebo (0.17 l, p <0.001) et sous formotérol (0.1 l, p = 0.001). Cette amélioration de la fonction pulmonaire s'est maintenue sur la totalité des 52 semaines de la période de traitement et aucun signe de perte d'efficacité n'a été observé pendant ce temps. Dans tous les tests, Onbrez Breezhaler était supérieur au formotérol en termes de creux du VEMS.
Dans un essai de 2 semaines, contrôlé par placebo et substance active (salmétérol en protocole ouvert), en cross-over, un enregistrement spirométrique sur 24 heures a été réalisé chez 68 patients. Après 14 jours de traitement à raison d'une dose par jour, l'amélioration de la fonction pulmonaire versus placebo est restée stable sur les 24 heures. Par ailleurs, le creux du VEMS était statistiquement significativement supérieur que sous salmétérol (0.09 l, p = 0.011). Dans un groupe partiel de patients (n = 236) de l'étude sur 26 semaines, on a observé des résultats semblables dans les spirométries en série au bout des 26 semaines. Les deux études livrent ainsi de nouvelles preuves de l'amélioration du VEMS versus placebo sous Onbrez Breezhaler une fois par jour et le maintien de l'effet bronchodilatateur sur la totalité des 24 heures de l'intervalle posologique par rapport au placebo.
Dans l'étude sur 26 semaines, Onbrez Breezhaler a induit une amélioration significative de la dyspnée par rapport à la ligne de base (mesurée par le Transitional Dyspnoa Index [TDI]). Cette amélioration versus placebo était présente aussi bien sous 150 µg que sous 300 µg sur la totalité des 26 semaines de traitement. De plus, l'inhalation de 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour était statistiquement significativement supérieure, à tous les points de mesure, au tiotropium en protocole ouvert (p ≤0.01). La proportion des patients ayant atteint un score TDI focal de ≥1.0 (ce qui correspond à un changement cliniquement significatif) était significativement supérieure aux 4 points de mesures dans le groupe sous indacatérol versus placebo (p ≤0.001): après 26 semaines, les proportions étaient de 62.4% sous Onbrez Breezhaler 150 µg une fois par jour et de 70.8% sous Onbrez Breezhaler 300 µg une fois par jour, contre 57.3% sous tiotropium et 46.6% sous placebo.
Dans une étude de 26 semaines une dose quotidienne de 150 µg d'Onbrez Breezhaler a permis une amélioration significative de la qualité de vie (SGRQ), des troubles respiratoires (dyspnée, score TDI) et une baisse de la prise des médicaments d'urgence.
Dans l'étude de 52 semaines, on a observé une diminution statistiquement significative du nombre nécessaires de bouffées d'agoniste bêta2 de courte durée d'action sous Onbrez Breezhaler 300 µg une fois par jour versus formotérol et placebo (1.69, 1.35 ou 0.02 moins de bouffées). De la même façon, l'étude de 26 semaines a également documenté un recours statistiquement significativement moins fréquent au médicament de réserve avec les schémas thérapeutiques d'Onbrez Breezhaler 150 µg et 300 µg en comparaison au tiotropium en protocole ouvert et placebo (1.45 et 1.56 contre 0.99 et 0.39 moins de bouffées). Dans l'étude sur 12 semaines (au cours de laquelle aucune substance active n'était utilisée), le même type de réponse a été rapporté avec 150 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour.
Données à long terme
Dans les essais au long cours sur des périodes de traitement de 12, 26 et 52 semaines, le risque d'exacerbation de la BPCO chez les patients sous 150 µg ou 300 µg d'Onbrez Breezhaler une fois par jour était numériquement inférieur au placebo. Le délai avant la survenue de la première exacerbation de BPCO était significativement plus long versus placebo dans l'étude de 26 semaines sous 150 µg une fois par jour et dans l'étude de 52 semaines sous 300 µg une fois par jour (p = 0.019 et p = 0.03 resp.).
Les essais au long cours sur des durées de traitement de 12, 26 et 52 semaines, Onbrez Breezhaler ont d'autre part amélioré la qualité de vie sur le plan de la santé (sur la base du St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Les deux doses recommandées induisaient une diminution (amélioration) significative versus placebo du score global SGRQ moyen et des scores des composantes individuelles: dans l'étude sur 12 semaines, une amélioration par rapport au placebo dépassant les 4 unités du seuil de signification clinique a été observée, aussi bien après 8 que 12 semaines. La même observation a été faite dans l'étude sur 52 semaines à 8, 24, 44 et 52 semaines sous 300 µg une fois par jour. Dans l'étude sur 26 semaines, la dose de 150 µg administrée aux patients une fois par jour a mené à un score SGRQ moyen significativement inférieur versus tiotropium (p ≤0.05).
La dose de 150 µg et 300 µg d'Onbrez Breezhaler administrée une fois par jour sur 26 semaines a induit une augmentation significative du nombre de jours sans symptômes (rapportés aux symptômes diurnes) (p <0.02) et de la proportion des jours durant lesquels les patients pouvaient accomplir leurs tâches quotidiennes habituelles (p <0.001) par rapport au placebo.