Pharmacocinétique

L'indacatérol est l'énantiomère R pur de la molécule. Les données pharmacocinétiques proviennent de toute une série d'essais cliniques chez des volontaires sains et des patients avec BPCO.
Absorption
Administration par voie inhalée
Après l'inhalation d'une dose unique ou de doses répétées d'indacatérol, il faut attendre environ 15 minutes jusqu'à l'obtention des pics de concentration sérique d'indacatérol. L'exposition systémique de l'indacatérol évolue proportionnellement aux doses inhalées (150 µg à 600 µg). La biodisponibilité absolue de l'indacatérol après une dose inhalée était en moyenne de 43–45%. L'exposition systémique est la résultante conjuguée de la résorption pulmonaire et intestinale.
En cas d'inhalations répétées à raison d'une dose par jour, les concentrations sériques d'indacatérol ont augmenté. L'état d'équilibre (steady state) a été atteint en 12 à 15 jours. Le rapport d'accumulation moyen de l'indacatérol, i.e. la valeur de l'AUC au cours de l'intervalle posologique de 24 heures le jour 14 ou le jour 15 versus le jour 1, était comprise, pour des doses inhalées entre 75 µg et 600 µg à raison d'une fois par jour, entre 2.9 et 3.8. L'exposition systémique post-inhalation se compose de l'absorption orale et pulmonaire, cette dernière représentant cependant la plus grande partie.
Administration par voie orale
La biodisponibilité orale de l'indacatérol est d'environ 25% en cas d'ingestion d'une gélule avec un taux d'absorption oro-gastro-intestinale de 30–50%. La Cmax est atteinte en 0.5–2 heures.
Distribution
Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution (Vz) de l'indacatérol était de 2'361 à 2'557 litres, ce qui parle en faveur d'une distribution très étendue. La liaison aux protéines plasmatiques et sériques de l'homme in vitro était de 94.1 à 95.3% et 95.1 à 96.2% resp.
Métabolisme
Après administration orale d'indacatérol marqué par isotope radioactif dans une étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, excrétion) chez l'homme, on trouvait principalement dans le sérum de l'indacatérol sous forme inchangée et représentant environ un tiers de l'AUC du médicament sur 24 heures. Le principal métabolite sérique était un dérivé hydroxylé. Des Oglucuronides phénoliques de l'indacatérol et de l'indacatérol hydroxylé étaient d'autres métabolites présents en quantités significatives. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glucuronide de l'indacatérol et des produits C- et N-déalkylés sont d'autres métabolites ayant été identifiés.
Des études in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme UGT qui a métabolisé l'indacatérol en O-glucuronide phénolique. Les métabolites oxydatifs ont été isolés dans des incubations de CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinants. Le CYP3A4 est considéré comme l'une des principales isoenzymes de l'hydroxylation de l'indacatérol. Des études in vitro ont en outre montré que l'indacatérol est un substrat de faible affinité pour la pompe d'efflux Pgp.
Élimination
Dans les essais cliniques qui prévoyaient entre autres des collections d'urines, la quantité d'indacatérol éliminé sous forme inchangée dans l'urine était en règle générale inférieure à 2% de la dose. La clairance rénale moyenne de l'indacatérol était située entre 0.46 et 1.20 l/h. Compte tenu du fait que la clairance sérique de l'indacatérol est de 18.8 à 23.3 l/h, la clairance rénale joue manifestement un rôle secondaire dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique (environ 2 à 5% de la clairance systémique).
Dans une étude ADME chez l'homme avec de l'indacatérol administré par voie orale, l'élimination par les fèces dominait celle par voie urinaire. L'indacatérol éliminé chez l'homme par les fèces était principalement excrété sous forme de substance native inchangée (54% de la dose) et dans une moindre mesure sous forme de métabolites hydroxylés de l'indacatérol (23% de la dose). Le bilan de masse était complet avec la présence de ≥90% de la dose dans les excréments.
Les concentrations sériques de l'indacatérol ont diminué selon un mode multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne comprise entre 45.5 et 126 heures. La demi-vie effective calculée à partir de l'accumulation de l'indacatérol après doses multiples était située entre 40 et 56 heures. Ceci est en accord avec le temps mesuré pour atteindre l'état stationnaire, qui était de 12 à 15 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Selon une analyse de population des effets de l'âge, du sexe et du poids sur la concentration systémique chez des patients avec BPCO après inhalation, Onbrez Breezhaler peut être utilisé dans tous les groupes d'âge et de poids et indépendamment du sexe. Aucun signe suggérant des différences entre les sous-groupes ethniques n'est apparu dans cette population.
La pharmacocinétique de l'indacatérol a été examinée dans deux génotypes UGT1A1 distincts – le génotype [(TA)6, (TA)6] parfaitement fonctionnel et le génotype [(TA)7, (TA)7] faiblement actif (génotype du syndrome de Gilbert). Cette étude a montré que l'AUC et la Cmax de l'indacatérol à l'état d'équilibre étaient 1.2 fois supérieures en présence du génotype [(TA)7, (TA)7], ce qui laisse entendre que l'exposition systémique de l'indacatérol n'est pas influencée significativement par le génotype UGT1A1.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax et l'AUC n'étaient pas modifiées de façon significative. Concernant la liaison aux protéines, aucune différence n'a été observée entre les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée et les sujets contrôles sains. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients avec insuffisance hépatique sévère.
Troubles de la fonction rénale
Vu la faible importance de l'élimination urinaire par rapport à l'élimination totale de l'organisme, aucun essai n'a été conduit chez les patients avec insuffisance rénale.