Composition

Principes actifs
Piperacillinum (Piperacillinum-Natricum), Tazobactamum (Tazobactamum-Natricum).
Excipients
Aucun.

Indications/Possibilités d’emploi

Piperacillin-Tazobactam Labatec est indiqué dans le traitement des infections généralisées et/ou localisées, dues de manière avérée ou présumée aux germes reconnus sensibles:
Adultes
·Infections des voies respiratoires;
·Infections des reins et des voies urinaires descendantes;
·Infections intra-abdominales (infections hépato-biliaires incluses);
·Infections de la peau et des parties molles;
·Infections chez les patients immunodéprimés et/ou neutropéniques;
·État septique, y compris septicémie.
Dans les situations critiques, on peut instaurer le traitement avant même d'être en possession de l'antibiogramme.
Dans certaines circonstances (menace d'infection bactérienne généralisée, infection grave, germes inconnus ou moins sensibles, patient aux défenses affaiblies, surinfection), d'autres antibiotiques bactéricides peuvent être associés au traitement.
En ce qui concerne la présence d'une bactériémie concomitante due à des organismes produisant des «Extended-Spectrum β-Lactamase» (ESBL), voir «Propriétés/Effets».
Dans le traitement des patients atteints de neutropénie, la dose usuelle de Piperacillin-Tazobactam Labatec devrait être associée à un aminoglucoside.
Enfants (de 2 à 12 ans)
L'association pipéracilline-tazobactam est indiquée chez les enfants hospitalisés pour le traitement des infections intra-abdominales, y compris les infections hépatobiliaires.
L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 2 ans dans ces indications.
On observera les recommandations officielles sur l'usage modéré des antibiotiques, en particulier les recommandations pour une utilisation destinée à empêcher l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Adultes et adolescents à partir de 12 ans
La posologie usuelle est de 2 g - 0,25 g à 4 g - 0,5 g de Piperacillin-Tazobactam Labatec 3 fois par jour.
La dose journalière totale sera fixée en fonction de la gravité et de la localisation de l'infection et peut varier entre 2 g - 0,25 g et 4 g - 0,5 g de Piperacillin-Tazobactam Labatec 3–4 fois par jour.
La dose journalière recommandée se situe habituellement entre 100 et 200 mg de pipéracilline par kilogramme de poids corporel.
Enfants et adolescents (de 2 à 12 ans)
Faute d'expériences suffisantes, Piperacillin-Tazobactam Labatec ne doit pas être prescrit aux enfants de moins de 2 ans et ne doit être utilisé chez les enfants de 2 à 12 ans que pour le traitement d'infections intra-abdominales.
Posologie recommandée
Enfants hospitalisés atteints d'infections intra-abdominales
La posologie recommandée chez les enfants de 2 à 12 ans d'un poids inférieur à 40 kg et ayant une fonction rénale normale, est de 112,5 mg/kg (100 mg de pipéracilline et 12,5 mg de tazobactam), toutes les 8 heures.
Chez les enfants pesant plus de 40 kg et ayant une fonction rénale normale, la posologie est identique à celle chez l'adulte, à savoir 4 g - 0,5 g (4 g de pipéracilline et 0,5 g de tazobactam) toutes les 8 heures. La durée du traitement dépendra de la sévérité de l'infection et des progrès cliniques et bactériologiques du patient. Il est conseillé de traiter au moins 5 jours et au plus 14 jours.
Une adaptation posologique est recommandée pour les patients pédiatriques présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La présence d'une insuffisance hépatique prolonge la demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam, mais il n'est pas nécessaire de corriger la posologie.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
En raison de sa néphrotoxicité potentielle, l'association pipéracilline/tazobactam doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
La posologie intraveineuse sera fixée en fonction du degré d'insuffisance rénale. Les doses journalières recommandées sont indiquées dans le tableau ci-dessous:

* Chez l'hémodialysé, la dose journalière maximale est de 8 g de pipéracilline et 1 g de tazobactam. Pendant l'hémodialyse, environ 31% de la pipéracilline et 39% du tazobactam sont évacués en 4 heures. C'est pourquoi il est nécessaire d'administrer après chaque séance d'hémodialyse une dose supplémentaire de 2 g de pipéracilline et 0,25 g de tazobactam.
N.B.: la dialyse péritonéale n'évacue que 5% de la dose de pipéracilline et 12% de la dose de tazobactam. Une dose supplémentaire comme dans le cas d'hémodialyse n'est pas nécessaire.
Enfants de 2 à 12 ans:
La pharmacocinétique du Piperacillin-Tazobactam Labatec n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux. L'ajustement posologique suivant est recommandé chez les patients de 2 à 12 ans insuffisants rénaux:

Cet ajustement posologique n'est qu'approximatif, il faut observer soigneusement la réaction de chaque patient au médicament. La posologie et l'intervalle entre les doses doivent être adaptés en conséquence.
Mode d'administration
Pour plus d'informations sur le mode d'emploi de la solution reconstituée et sur la préparation de la solution, voir «Remarques particulières/ Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Allergies connues aux bêtalactames (y compris pénicillines et céphalosporines) ou inhibiteurs des bêtalactamases.

Mises en garde et précautions

Insuffisance rénale
En raison de sa néphrotoxicité potentielle, l'association pipéracilline/tazobactam doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés (voir «Effets indésirables»). Chez les patients insuffisants rénaux ou les patients sous hémodialyse, la posologie intraveineuse sera fixée en fonction du degré d'insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans une étude clinique, l'utilisation de pipéracilline/tazobactam (par rapport à d'autres antibiotiques) a été associée à un retard de l'amélioration rénale (amélioration du DFG) chez des patients dans un état critique. Ce phénomène indique une toxicité rénale de l'association pipéracilline/tazobactam. Ce retard était réversible à l'arrêt de pipéracilline/tazobactam.
L'administration concomitante de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine peut être associée à une augmentation de l'incidence de l'insuffisance rénale aiguë (voir «Interactions»).
Colite pseudomembraneuse
Une diarrhée aiguë opiniâtre doit faire penser à une colite pseudomembraneuse associée aux antibiotiques pouvant menacer le pronostic vital. Dans ces cas, arrêter immédiatement Piperacillin-Tazobactam Labatec et instaurer un traitement approprié (par ex. teïcoplanine ou vancomycine orale). Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués. Les symptômes d'une colite pseudomembraneuse peuvent survenir pendant ou après le traitement aux antibiotiques.
Autres mises en gardes et précautions
Avant de commencer un traitement au pipéracilline-tazobactam il faut vérifier soigneusement l'existence de réactions antérieures d'hypersensibilité aux pénicillines, céphalosporines et autres allergènes. Des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois fatales (anaphylactiques/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont été observées chez des patients traités par une pénicilline. Ces réactions s'observent le plus souvent chez les sujets dont l'anamnèse révèle une hypersensibilité à différents types d'allergènes. Des réactions graves d'hypersensibilité nécessitent donc l'arrêt de la prise de l'antibiotique et le cas échéant, l'utilisation d'épinéphrine ou la prise d'autres mesures d'urgence.
De graves réactions cutanées d'origine médicamenteuse (SCAR) telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques), un érythème polymorphe, ainsi qu'une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportées chez des patients traités par des antibiotiques bêtalactames, y compris Piperacillin-Tazobactam Labatec (voir aussi «Effets indésirables»). En cas de survenue de telles réactions, il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Piperacillin-Tazobactam Labatec et d'envisager une thérapie alternative.
Des réactions d'hypersensibilité peuvent également conduire au syndrome de Kounis, une réaction allergique sévère qui peut se solder par un infarctus du myocarde. Des douleurs thoraciques survenant en lien avec une réaction allergique aux antibiotiques de la famille des β-lactamines peuvent faire partie des premiers symptômes de telles réactions.
De rares cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) ont été observés après un traitement (>10 jours) par pipéracilline/tazobactam, fréquemment sous la forme d'une complication au syndrome DRESS. La LHH est une activation immunitaire pathologique qui entraîne une inflammation systémique excessive et peut menacer le pronostic vital. Un diagnostic précoce ainsi que la mise en place rapide d'un traitement immunosuppresseur sont essentiels. Les signes et symptômes typiques comprennent la fièvre, l'hépatosplénomégalie, les cytopénies, l'hyperferritinémie, l'hypertriglycéridémie, l'hypofibrinogénémie et l'hémophagocytose. Si l'association pipéracilline/tazobactam est suspectée d'être un facteur déclenchant, le traitement doit être interrompu.
Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'utilisation de pipéracilline/tazobactam. Lorsque des signes ou symptômes d'une rhabdomyolyse sont observés, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.
Lors d'un traitement prolongé, des examens systématiques des fonctions organiques, y compris des analyses rénales et hépatiques, doivent être effectués.
Des leucopénies et des neutropénies peuvent apparaître – notamment lors de traitement de longue durée. Des contrôles sanguins réguliers doivent donc être effectués.
Des hémorragies ont été observées chez quelques patients traités par des bêtalactamines. Ces réactions s'accompagnent parfois de valeurs anormales lors des tests de la coagulation (temps de coagulation, agrégation plaquettaire, temps de Quick, etc.) et s'observent plus fréquemment chez l'insuffisant rénal. La survenue d'hémorragies nécessite l'arrêt de l'antibiothérapie et l'application de mesures appropriées.
Comme lors du traitement avec d'autres pénicillines, des complications neurologiques sous forme de convulsions (crises convulsives) peuvent éventuellement survenir notamment après l'administration de doses élevées ou chez l'insuffisant rénal (voir ci-dessus, voir «Surdosage»).
Comme avec d'autres antibiotiques, l'utilisation de ce médicament peut conduire à une prolifération de germes non sensibles (champignons y compris). Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement. Il convient de prendre les mesures appropriées en cas de survenue d'une surinfection.
Chez les patients à faibles réserves de potassium, il est recommandé de procéder périodiquement au dosage des électrolytes et de soupçonner la présence d'une hypokaliémie chez ceux d'entre eux qui prennent des antimitotiques ou des diurétiques ou d'autres médicaments qui font baisser le taux de potassium.
Comme d'autres pénicillines semi-synthétiques, Piperacillin-Tazobactam Labatec peut augmenter l'incidence de la fièvre et des éruptions cutanées transitoires chez les patients atteints de mucoviscidose.
Ce médicament contient:
·2 g – 0,25 g: 108 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 5,4 % de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS.
·4 g – 0,5 g: 216 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 10,8 % de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS.
La dose quotidienne maximale du médicament correspond à 43,2 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS.
Piperacillin-Tazobactam Labatec est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Interactions

Anticoagulants
Une surveillance plus stricte et régulière des paramètres de la coagulation est indiquée en cas d'administration simultanée d'héparine à fortes doses, d'anticoagulants oraux ou d'autres médicaments interférant dans la coagulation sanguine et/ou la fonction plaquettaire.
Probénécide
L'administration simultanée de probénécide allonge la demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam et diminue leur clairance rénale, mais elle ne modifie pas leurs concentrations plasmatiques maximales.
Vancomycine
Dans des études menées chez des patients qui recevaient conjointement l'association pipéracilline/tazobactam et de la vancomycine, on a constaté une incidence accrue des lésions aiguës du rein par rapport à un traitement par la vancomycine seule (voir «Mises en garde et précautions»). Selon certaines de ces études, l'interaction dépend de la dose de vancomycine. Les lignes directrices des experts recommandent de doser la vancomycine aux concentrations minimales, entre 15 mg/l et 20 mg/l, et de maintenir cette dose; cela correspond à une augmentation par rapport aux recommandations publiées auparavant pour la concentration minimale théorique de 5-10 mg/l. Pour atteindre cette concentration minimale, il est souvent nécessaire de prescrire des doses de vancomycine supérieures à celles recommandées par le fabricant. Il est donc possible que le risque accru de néphrotoxicité induite par la vancomycine, telle qu'elle a été signalée en cas de respect de ces lignes directrices, augmente encore en raison de l'interaction avec l'association pipéracilline/tazobactam.
On n'a pas observé d'interactions pharmacocinétiques entre Piperacillin-Tazobactam Labatec et la vancomycine.
Aminoglycosides
L'inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été mise en évidence chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
En cas d'application concomitante de Piperacillin-Tazobactam Labatec et de tobramycine, on a observé une baisse de la t½, de la clearance et de l'AUC de la tobramycine. Ce phénomène reposerait sur l'inactivation de la tobramycine en présence de Piperacillin-Tazobactam Labatec. La tobramycine forme avec la pénicilline un complexe inactif du point de vue microbiologique. La toxicité de ce complexe est inconnue.
Des informations concernant l'utilisation de pipéracilline/tazobactam avec d'autres aminoglycosides, figurent sous «Remarques particulières, incompatibilités».
Myorelaxants non dépolarisants
L'administration concomitante de Piperacillin-Tazobactam Labatec et de vécuronium prolonge le blocage neuromusculaire du vécuronium. Du fait de son mécanisme d'action similaire, cette interaction est valable pour tous les myorelaxants non dépolarisants.
Méthotrexate
La pipéracilline peut entraîner une baisse de l'élimination du méthotrexate; pour éviter une toxicité due au méthotrexate, les concentrations sériques en méthotrexate doivent être surveillées.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte: il n'existe pas d'études appropriées et bien contrôlées concernant l'association pipéraciline/tazobactam ni concernant la pipéraciline ou le tazobactam seuls. La pipéraciline et le tazobactam traversent la barrière placentaire.
Les expérimentations animales n'ont pas révélé d'effet tératogène lors de l'administration intraveineuse de l'association pipéracilline/tazobactam. Des études expérimentales menées chez le rat ont mis en évidence une toxicité de reproduction lors de l'administration intraveineuse ou intrapéritonéale à des doses toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»).
Piperacillin-Tazobactam Labatec ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Allaitement
La pipéracilline passe dans le lait maternel en faible concentration, les concentrations de tazobactam dans le lait maternel n'ont pas été étudiées. Il ne faut pas allaiter pendant l'utilisation de Piperacillin-Tazobactam Labatec.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Toutefois des effets indésirables peuvent se manifester qui peuvent entraver cette capacité (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes, avec les définitions suivantes: «très fréquents»: (≥1/10); «fréquents»: (≥1/100 à <1/10); «occasionnels»: (≥1/1000 à <1/100); «rares»: (≥1/10'000 à <1/1000); «très rares»: (<1/10'000); «fréquence inconnue» (les données actuelles ne permettent pas de déterminer leur fréquence).
Infections et infestations
Fréquents: infection vaginale, candidose.
Rares: colite pseudomembraneuse.
On a également observé des rhumes.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: thrombocytopénie, anémie, test de Coombs direct positif, temps partiel de thromboplastine allongé.
Occasionnels: leucopénie, temps de prothrombine allongé.
Rares: agranulocytose.
Fréquence inconnue: neutropénie, pancytopénie, thrombocytose, augmentation du temps de saignement, anémie hémolytique, éosinophilie.
Comme lors de l'administration d'autres antibiotiques bêtalactamines, des cas de leucopénie réversible (neutropénie) sont plutôt observés lors de traitements de longue durée et à doses élevées ou en association avec des médicaments susceptibles de provoquer de telles réactions.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réaction anaphylactoïde, réaction anaphylactique, choc anaphylactoïde, choc anaphylactique, hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: taux sanguin d'albumine baissé, taux sanguin de protéines baissé.
Occasionnels: hypokaliémie, glycémie baissée.
Affections psychiatriques
Fréquents: agitation, confusion, anxiété, dépression, hallucinations, insomnie.
Fréquence inconnue: délire.
Affections du système nerveux
Fréquents: vertige, céphalées.
Occasionnels: convulsions.
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardie, bradycardie, arythmie, et infarctus du myocarde.
Fréquence inconnue: syndrome de Kounis (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension.
Occasionnels: hypotension, phlébite, thrombophlébite, sensation de chaleur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toux.
Rares: épistaxis.
Fréquence inconnue: pneumopathie à éosinophiles.
On a également observé: dyspnée, pharyngite, bronchospasme.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhées (11.3%).
Fréquents: douleurs abdominales, nausées, vomissements, constipation, dyspepsie.
Rares: stomatite.
Affections hépato-biliaires
Fréquents: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline dans le sang augmentée.
Occasionnels: bilirubine dans le sang augmentée.
Fréquence inconnue: hépatite, ictère, gamma glutamyltransférase (GGT) augmentée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruptions, prurit.
Occasionnels: urticaire, érythème multiforme, éruption maculopapuleuse.
Fréquence inconnue: dermatose à IgA linéaire.
Graves réactions cutanées d'origine médicamenteuse (SCAR) telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une dermatite bulleuse, un syndrome DRESS(exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques), une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), une dermatite exfoliatrice, un purpura (fréquence inconnue pour chacune de ces affections) ainsi qu'une nécrolyse épidermique toxique (fréquence rare) (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: myalgie, arthralgie.
Fréquence inconnue: rhabdomyolyse.
On a également observé de la myasthénie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: rétention urinaire, dysurie, oligurie, hématurie, incontinence, créatininémie dans le sang augmentée, BUN (azote uréique du sang) augmenté.
Fréquence inconnue: néphrite tubulointerstitielle, défaillance rénale.
On a également observé de la protéinurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: douleurs thoraciques, œdème, malaise, sueurs, soif, photophobie, fièvre, réaction au site d'injection.
Occasionnels: frissons.
On a également observé des douleurs et de l'inflammation au site d'injection lorsque la solution n'avait pas été préparée selon les recommandations, sensation de chaleur.
Effets indésirables survenus après l'introduction sur le marché
Lors de l'administration simultanée de Piperacillin-Tazobactam Labatec et d'un aminoglucoside, une érruption cutanée et des diarrhées apparaissent fréquemment.
Chez les patients atteints de mucoviscidose, on a établi une relation entre le traitement à la pipéracilline et une augmentation de l'incidence de fièvre et d'exanthème.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On dispose de rapports sur le surdosage de Piperacillin-Tazobactam Labatec après l'introduction sur le marché. La majorité des évènements observés (dont nausées, vomissements et diarrhées) ont également été rapportés lors de l'administration de doses thérapeutiques habituelles.
Signes et symptômes
Convulsions, réactions hyperergiques, diarrhées sévères. A de très hautes doses – tout particulièrement en cas d'insuffisance rénale – des convulsions ou des états d'excitation du système nerveux central peuvent survenir.
Traitement
On ne connaît pas d'antidote spécifique. Le traitement est donc essentiellement symptomatique et de soutien et en fonction des symptômes cliniques du patient.
Toutes les mesures de réanimation sont indiquées en cas d'urgence.
Les taux sériques trop élevés de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être diminués par dialyse.
Lors d'agitation motrice et de convulsions des anti-convulsifs (tels que diazépam ou barbituriques) peuvent être indiqués.
En cas de réactions hyperergiques sévères (choc anaphylactique), les mesures habituelles doivent être appliquées.

Propriétés/Effets

Code ATC
J01CR05
Piperacillin-Tazobactam Labatec est une préparation à usage intraveineux associant la pipéracilline (antibiotique semi-synthétique) et le tazobactam (inhibiteur des bêtalactamases).
Mécanisme d'action
La pipéracilline exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse du septum et de la paroi cellulaire. La pipéracilline et les autres antibiotiques bêtalactames bloquent la phase finale de transpeptidation de la biosynthèse du peptidoglycane de paroi cellulaire des bactéries sensibles en interagissant avec les protéines liant la pénicilline (PLP), les enzymes bactériennes qui développent cette réaction. La pipéracilline agit in vitro contre une multitude de bactéries anaérobies et aérobies gram-positives et gram-négatives. L'efficacité de la pipéracilline contre les bactéries formant certaines bêtalactamases inactivant chimiquement la pipéracilline et d'autres antibiotiques bêtalactames, est diminuée. Le tazobactam sodique qui exerce une action antimicrobienne intrinsèque très faible en raison de son affinité limitée aux PLP, peut reproduire ou renforcer l'effet de la pipéracilline contre une grande partie de ces organismes résistants.
Le tazobactam (une sulfone de l'acide triazolylméthylpénicillanique) est un inhibiteur puissant de nombreuses bêtalactamases de classe A (pénicillinases, céphalosporinases et bêtalactamases à spectre élargi [BLSE]). Il exerce une action variable contre les carbapénèmases de classe A et les bêtalactamases de classe D. Il n'agit pas contre la plupart des céphalosporinases de classe C et est inefficace contre les métallo-bêtalactamases de classe B.
Deux propriétés de pipéracilline/tazobactam augmentent l'action contre quelques organismes formant des bêtalactamases, qui – s'ils sont testés comme des compositions enzymatiques – sont moins inhibés par le tazobactam et d'autres inhibiteurs:
·Le tazobactam n'induit aucune bêtalactamase chromosomique, pour les taux du tazobactam obtenus avec le schéma de dosage recommandé.
·La pipéracilline est relativement insensible à l'action de certaines bêtalactamases.
Comme d'autres antibiotiques bêtalactames, la pipéracilline exerce, avec ou sans tazobactam, une activité bactéricide contre les organismes sensibles, en fonction du temps.
Mécanisme de résistance
Il existe trois principaux mécanismes de résistance contre les antibiotiques bêtalactames:
·Modifications des PLP cibles entraînant une affinité réduite aux antibiotiques,
·Destruction des antibiotiques par les bêtalactamases bactériennes,
·Taux d'antibiotique intracellulaire faible en raison de la diminution de l'apport ou de l'efflux actif des antibiotiques.
Pour les bactéries gram-positives, les modifications des PLP constituent un mécanisme de résistance majeur contre les antibiotiques bêtalactames, y compris pipéracilline/tazobactam. Ce mécanisme est responsable de la résistance à la méthicilline des staphylocoques et de la résistance à la pénicilline des Streptococcus pneumoniae ainsi que de celle des streptocoques du groupe viridans et des entérocoques. La résistance provoquée par la modification des PLP survient également, dans une moindre mesure, chez les espèces gram-négatives délicates, comme Haemophilus influenzae et Neisseria gonorrhoeae. Pipéracilline/tazobactam est inefficace contre les souches affichant une résistance aux antibiotiques bêtalactames transmis par les PLP modifiées. Comme il a déjà été indiqué, il existe quelques bêtalactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam.
Sensibilité
Le test de sensibilité doit être réalisé à partir des méthodes de laboratoire standardisées, comme le définit par exemple le European Committee on Antimicrobial Susceptibility (EUCAST). En font partie les méthodes de dilution (détermination de la concentration minimale inhibitrice, CMI) ainsi que les tests de diffusion par disque. L'EUCAST a défini des critères d'interprétation pour la sensibilité de certaines espèces bactériennes à partir de ces méthodes.
L'EUCAST a déterminé des valeurs critiques cliniques pour pipéracilline/tazobactam contre certains organismes. Les critères de sensibilité de la CMI EUCAST s'appuient sur une concentration fixe de 4 mg/l de tazobactam. Pour la détermination des zones d'inhibition, les disques contiennent toutefois 30 µg de pipéracilline et 6 µg de tazobactam La version 2022 de l'EUCAST Breakpoint Table indique que la posologie usuelle sur laquelle reposent les valeurs critiques est de 4 g de pipéracilline + 0.5 g de tazobactam 4 fois par jour par voie IV pendant 30 min ou 3 fois par jour par voie IV en perfusion de 4 heures prolongée, la posologie à 3 fois par jour par voie IV pendant 30 min étant suffisante pour certaines infections, telles que les infections compliquées des voies urinaires, les infections intra-abdominales et les infections du pied chez le patient diabétique, lorsque celles-ci ne sont pas provoquées par des isolats résistants à la céphalosporine de troisième génération. Dans certains cas, une posologie plus élevée (4 fois par jour par voie IV en perfusion de 3 heures prolongée) peut être indiquée.
Les valeurs critiques EUCAST pour pipéracilline/tazobactam sont présentées dans le tableau ci-dessous:
Critères d'interprétation EUCAST pour la sensibilité à pipéracilline/tazobactam

Les marges de contrôle de qualité des valeurs critiques de sensibilité EUCAST sont indiquées dans le tableau suivant.

Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise des espèces individuelles peut différer en fonction de la géographie et dans le temps. C'est pour cette raison, notamment pour le traitement des infections graves, que les informations locales concernant la situation de résistance sont requises. Le cas échéant, un expert doit être consulté lorsque la prévalence locale d'une résistance met en doute l'intérêt de l'utilisation de l'agent actif, au moins pour certaines infections.
Spectre antibactérien

† Les streptocoques font partie des bactéries ne produisant pas de bêtalactamases. La résistance chez ces organismes est due à des modifications des protéines de liaison aux pénicillines (PLP); par conséquent, les isolats sensibles à la pipéracilline/tazobactam répondent à la pipéracilline seule.
Aucune résistance à la pénicilline n'a été signalée pour S.pyogenes.
†† Y compris Anaerococcus, Finegoldia, Peptococcus, Peptoniphilus, et Peptostreptococcus spp.
Situation de résistance en Suisse
Sensibilité à pipéracilline/tazobactam* ou à la pénicilline** des organismes individuelles (en % par rapport au nombre (N) d'isolats testés) analysée par le centre suisse pour le contrôle de l'antibiorésistance (www.anresis.ch) pendant les années 2011 à 2013:

Étude MERINO (bactériémie causée par des agents pathogènes producteurs de BLSE)
Dans une étude clinique prospective randomisée de non-infériorité (Harris et al., 2018), la thérapie ciblée par pipéracilline/tazobactam (c.-à-d.après détermination de la sensibilité in vitro) lors du traitement de patients adultes dans un état critique atteints de bactériémie causée par des agents pathogènes E. coli ou Klebsiella pneumoniæ producteurs de «bêtalactamases à large spectre» (BLSE) n'a pas pu satisfaire au critère de non-infériorité en ce qui concerne le critère d'évaluation primaire, à savoir la «mortalité au jour 30». Les patients hospitalisés ont été répartis au hasard dans le groupe pipéracilline/tazobactam (4,5 g toutes les 6 h), et dans le groupe méropénème (1 g toutes les 8 h) pendant au moins 4 jours et jusqu'à 14 jours au maximum. Au total, 23 patients (12,3%) sur 187 ont succombé à l'infection au cours de la période définie par le critère d'évaluation primaire «mortalité au jour 30» dans le groupe pipéracilline/tazobactam, contre 7 patients (3,7%) sur 191 dans le groupe méropénème (différence de risque:8,6% [IC à 97,5% d'un seul côté: ∞ à 14,5%], p=0,90 pour la non-infériorité). Une guérison clinique et microbiologique est survenue jusqu'au jour 4 chez 121 patients (68,4%) sur 177 dans le groupe pipéracilline/tazobactam et chez 138 patients (74,6%) sur 185 dans le groupe méropénème (différence de risque: -6,2% [IC à 95%: -15,5 à 3,1%],p=0,19). On ignore la raison de cette différence de mortalité.
Pharmacodynamique
Aucune donnée.
Efficacité clinique
Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Piperacillin-Tazobactam Labatec peut être administré par voie intraveineuse.
Pipéracilline
Absorption
La pipéracilline atteint son pic sérique juste après la perfusion intraveineuse. Après administration intraveineuse de 2 g de pipéracilline et 0,25 g de tazobactam (ou 4 g de pipéracilline et 0,5 g de tazobactam), la pipéracilline atteint un pic sérique de 237 µg/ml (ou 364 µg/ml) et le tazobactam de 23,4 µg/ml (ou 34,4 µg/ml). La demi-vie sérique moyenne est de 0,6–1,2 h chez des volontaires sains.
Distribution
La pipéracilline se lie peu aux protéines sériques (16–21%). Elle diffuse bien dans les tissus et les liquides, atteignant des concentrations élevées dans la bile (plus de 400 µg/ml). En l'absence de méningite, la pipéracilline, à l'instar d'autres pénicillines, ne passe qu'en faible quantité dans le LCR.
Métabolisme
Aucune donnée.
Élimination
Comme d'autres pénicillines, la pipéracilline est éliminée principalement par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.
Elle est excrétée rapidement et sous forme inchangée par les urines (environ 70%) et par la bile (10–20%).
L'administration simultanée de tazobactam n'influence pas la cinétique de la pipéracilline.
Tazobactam
Absorption
Le tazobactam atteint son pic sérique juste après la perfusion intraveineuse. Sa demi-vie sérique moyenne, après administration intraveineuse de l'association, est de 0,7–1,2 h chez des volontaires sains.
Distribution
Le tazobactam se lie peu aux protéines sériques (20–23%). Chez l'animal, il diffuse bien dans les tissus et les liquides.
Métabolisme
Aucune donnée.
Élimination
Le tazobactam et son seul métabolite inactif sont éliminés principalement par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire: 80% sous forme inchangée, le reste sous forme de métabolite.
Administré seul, le tazobactam atteint son pic sérique juste après la perfusion intraveineuse. Chez des volontaires sains, la demi-vie sérique moyenne du tazobactam i.v. est de 0,6–0,7 h; elle est plus courte que lorsqu'il est associé à la pipéracilline, ce qui est probablement dû à une interaction compétitive lors de la sécrétion tubulaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'élimination de Piperacillin-Tazobactam Labatec est ralentie en cas d'insuffisance hépatique. Il n'est toutefois pas nécessaire de corriger la posologie.
Troubles de la fonction rénale
La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente lorsque la clairance de la créatinine diminue. Quand la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min, la pipéracilline et le tazobactam ont une demi-vie 2 et 4 fois plus longue, respectivement, que chez les patients aux fonctions rénales normales. Il est recommandé d'adapter la posologie en conséquence lorsque la clairance est inférieure à 40 ml/min.

Données précliniques

Mutagénicité
Pipéracilline-tazobactam
Pipéracilline-tazobactam a été négatif pour les tests suivants:
·essais de mutagénicité microbienne;
·unscheduled DNA synthesis (test d'UDS);
·test HPRT de mutation ponctuelle sur des CHO (cellules d'ovaires de hamster chinois);
·essais de transformation cellulaire sur cellules BALB/c-3T3.
Pipéracilline
In vivo, la pipéracilline administrée par voie intraveineuse ne provoque pas d'aberrations chromosomiques chez le rat.
La pipéracilline ne provoque pas d'altérations de l'ADN dans les bactéries (test de recombinaison). La pipéracilline était négative dans le test de synthèse non programmée de l'ADN et dans l'essai de transformation cellulaire sur les cellules BALB/c-3T3. La pipéracilline était positive dans le test de mutation ponctuelle sur les cellules de lymphome de souris. In vivo, la pipéracilline administrée par voie intraveineuse ne provoque pas d'aberrations chromosomiques chez la souris.
Tazobactam
Le tazobactam était négatif dans les tests suivants:
·essais de mutagénicité microbienne;
·unscheduled DNA synthesis (test d'UDS);
·test HPRT de mutation ponctuelle sur des CHO (cellules d'ovaires de hamster chinois);
·essais de transformation cellulaire sur cellules BALB/c-3T3.
Le tazobactam était positif dans le test de mutation ponctuelle sur les cellules de lymphome de souris.
Dans un test de cytogénétique in vitro sur des cellules CHL (cellules de poumon de hamster chinois), le tazobactam était négatif.
In vivo, le tazobactam administré par voie intraveineuse ne provoque pas d'aberrations chromosomiques chez le rat.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénité n'a été menée, que ce soit avec la pipéracilline, avec le tazobactam ou avec une combinaison des deux substances.
Toxicité sur la reproduction
Les études portant sur le développement embryo-fœtal n'ont pas révélé d'indices de tératogénicité après administration intraveineuse de tazobactam ou de l'association pipéracilline/tazobactam; chez le rat cependant, les doses toxiques pour la mère ont provoqué de légères baisses du poids corporel fœtal.
À des doses toxiques pour la mère, l'administration intrapéritonéale de pipéracilline/tazobactam a été associée à une faible diminution de la taille des portées et une fréquence accrue d'anomalies légères du squelette (retards d'ossification). En présence d'une toxicité simultanée pour la mère, le développement péri- et postnatal était entravé (baisse du poids corporel de la progéniture, fréquence accrue des mort-nés, mortalité accrue de la progéniture).
Diminution de la fertilité
Des études de reproduction chez le rat n'ont pas indiqué d'influence négative sur la fertilité liée au tazobactam ou à la combinaison pipéracilline/tazobactam après administration intrapéritonéale.

Remarques particulières

Incompatibilités
En raison d'une instabilité chimique, Piperacillin-Tazobactam Labatec ne doit pas être administré en même temps avec des solutions contenant du bicarbonate de sodium.
Lorsque Piperacillin-Tazobactam Labatec est utilisé conjointement avec d'autres antibiotiques (par ex. aminosides), ces substances ou solutions devraient toujours être administrées séparément.
Lorsque l'on mélange de la pipéracilline-tazobactam avec un aminoside in vitro, cela peut entraîner une inactivation substantielle de l'aminoside. Par principe, Piperacillin-Tazobactam Labatec ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans une seringue ou dans une bouteille de perfusion, car on ne dispose d'aucune étude de compatibilité.
Piperacillin-Tazobactam Labatec ne doit pas être mélangé à des produits sanguins ou des hydrolysats protéiques.
La solution Ringer-Lactate n'est pas compatible avec Piperacillin-Tazobactam Labatec.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Comme d'autres pénicillines, Piperacillin-Tazobactam Labatec peut donner un faux positif dans le test urinaire du glucose fonctionnant par réduction du cuivre.
C'est pourquoi on recommande d'utiliser un test basé sur la réaction enzymatique de la glucose-oxydase.
Des résultats de test positifs ont été rapportés avec le test EIA Platelia Aspergillus (Bio-Rad Laboratories) chez les patients traités avec Piperacillin-Tazobactam Labatec et qui se sont avérés ultérieurement ne pas avoir d'infection d'aspergillose. Des réactions croisées entre les polysaccharides et des polyfuranoses d'origine non aspergillaire et le test EIA Platelia Aspergillus (Bio-Rad Laboratories) ont été rapportées. Par conséquent, tous les résultats de test positifs observés chez les patients traités avec Piperacillin-Tazobactam Labatec doivent être interprétés avec précaution et être confirmés par d'autres méthodes de diagnostic.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
La solution reconstituée de Piperacillin-Tazobactam Labatec ne contient pas d'agent conservateur. La stabilité chimique et physique lors de l'utilisation a été démontrée pour 24 heures à température ambiante (15–25 °C) et pour 48 heures au réfrigérateur (2–8 °C).
Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après reconstitution.
Éliminer toute solution non utilisée.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C), dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Lors de la manipulation de Piperacillin-Tazobactam Labatec, une aiguille 21G; 0,8 mm devrait être utilisée.
Préparation des solutions pour perfusion
Piperacillin-Tazobactam Labatec est destiné à l'usage parentéral. Il doit être administré en perfusion intraveineuse lente (sur 30 minutes).
Dissoudre le contenu d'un flacon de poudre dans le volume d'un solvant compatible pour la reconstitution, indiqué dans le tableau ci-dessous. Agiter doucement le flacon d'un mouvement circulaire jusqu'à ce que la poudre soit totalement dissoute. Lors de mouvements circulaires continus, la dissolution est en général complète en l'espace de 5-10 minutes.

* Solvants compatibles pour la reconstitution de Piperacillin-Tazobactam Labatec:
·solution injectable de NaCl à 0.9% (9 mg/mL)
·eau pour préparations injectables
·solution de glucose à 5%
Prélever la solution reconstituée du flacon au moyen d'une seringue. Si la reconstitution a été effectuée conformément aux instructions, le contenu prélevé du flacon au moyen de la seringue correspond à la teneur indiquée de pipéracilline et de tazobactam.
La solution reconstituée de Piperacillin-Tazobactam Labatec peut être diluée dans l'un des solvants compatibles suivants pour administration intraveineuse mentionnés ci-dessous afin d'obtenir le volume souhaité (par ex. entre 50 et 150 ml):
·solution injectable de NaCl à 0,9 % (9 mg/ml),
·eau pour préparations injectables(1)
·solution de glucose à 5 %,
·solution de dextran à 6 % en solution NaCl à 0,9 %.
(1) Le volume maximal recommandé d'eau pour préparations injectables est de 50 ml par dose.

Numéro d’autorisation

60142 (Swissmedic)

Présentation

Piperacillin-Tazobactam Labatec subst sèche 2,25 g flac 1 (A)
Piperacillin-Tazobactam Labatec subst sèche 4,5 g flac 1 (A)
Piperacillin-Tazobactam Labatec subst sèche 4,5 g flac 10 (A)

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).

Mise à jour de l’information

Août 2024.