Propriétés/Effets

Code ATC: L01 XC10
Mécanisme d'action:
L'ofatumumab est un anticorps monoclonal humain (IgG1kappa) dirigé contre le CD20. Il se lie aux deux boucles extra-cellulaires – la grande et la petite – de la molécule de CD20. Le CD20 est exprimé sur les lymphocytes B aux différents stades de développement allant des pré-lymphocytes B aux lymphocytes B matures, ainsi que sur les lymphomes à cellules B. Dans la LLC, l'expression de CD20 est généralement faible.
Après la liaison de l'ofatumumab au CD20, on observe une cytotoxicité dépendante du complément, qui provoque une lyse de cellules B normales et de cellules du lymphome à cellules B. En outre, la liaison de l'ofatumumab entraîne l'induction d'une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l'anticorps. On observe une lyse de cellules présentant une expression faible ou élevée de CD20 ainsi que de cellules résistantes au rituximab.
L'ofatumumab a induit une diminution rapide et substantielle des cellules B chez tous les patients atteints de LLC, aussi bien en monothérapie qu'en association.
Immunogénicité:
Des échantillons de sérum de plus de 1000 patients du programme clinique sur la LLC ont été testés pendant et après la période de traitement allant de 8 semaines à 2 ans pour détecter la présence d'anticorps anti-ofatumumab. La formation d'anticorps anti-ofatumumab a été constatée chez moins de 0,5% des patients atteints de LLC après le traitement par l'ofatumumab.
Études cliniques:
L'efficacité d'Arzerra a été examinée chez des patients atteints de LLC non précédemment traitée, qui n'étaient pas éligibles à un traitement à base de fludarabine, ainsi que deux études cliniques (Hx CD20 406 et Hx-CD20-402) chez des patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire.
LLC non précédemment traitée:
(Une étude randomisée, ouverte, multicentrique à bras parallèles) a examiné l'efficacité d'ofatumumab en association avec chlorambucil en comparaison avec chlorambucil seul chez 447 patients atteints de LLC non précédemment traitée qui (p.ex. en raison de leur âge avancé ou de comorbidités) n'étaient pas éligibles à un traitement à base de fludarabine. Les patients ont reçu soit l'ofatumumab sous forme de perfusion intraveineuse mensuelle (1er cycle: 300 mg le 1er jour et 1000 mg le 8e jour. Cycles suivants: 1000 mg le 1er jour tous les 28 jours) en association avec du chlorambucil (10 mg/m2 p.o. les jours 1-7 tous les 28 jours), soit le chlorambucil seul (10 mg/m2 p. o. les jours 1-7 tous les 28 jours). Le traitement a été administré pendant au moins 3 mois jusqu'à la réponse maximale ou pendant 12 cycles au maximum. L'âge médian était de 69 ans (fourchette: 35 à 92 ans), 63% des patients étaient des hommes et 89% de type caucasien. Environ 60% des patients ont reçu 3-6 cycles d'ofatumumab; 32% ont subi 7-12 cycles. En moyenne, les patients ont terminé 6 cycles (dose globale d'ofatumumab: 6300 mg).
Le critère primaire était la survie médiane sans progression (median progression-free survival, mPFS), qui a été évaluée par un comité d'examen indépendant en aveugle sur la base des directives actualisées du National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) (2008). L'ofatumumab en association avec chlorambucil a entraîné une amélioration statistiquement significative (71%) de la mPFS en comparaison avec le chlorambucil seul (22,4 mois vs. 13,1 mois; HR: 0,57; 95% CI: 0,45-0,72). En ce qui concerne la PFS, un avantage a été observé du fait de l'ajout d'ofatumumab chez tous les patients, même chez ceux présentant des facteurs biologiques défavorables (par exemple délétion 17-p ou 11q, statut de mutation IgVH non muté, β2M >3500 μg/l et expression de ZAP-70).
Le taux de réponse total (Overall Response Rate, ORR) s'élevait à 82% (95% CI 76,7; 87,1) pour le bras sous association d'ofatumumab et de chlorambucil comparé à 69% (95% CI 62,1; 74,6) pour le bras sous monothérapie à chlorambucil (P = 0,001). Avec un taux de progression (TP) comparable de 67% dans les deux bras, l'ORR supérieur dans le bras traité par l'association ofatumumab + chlorambucil a entraîné un Complete Response (CR + Cri) Rate plus élevé par rapport au bras à monothérapie au chlorambucil (12% vs. 1%). La durée médiane de réponse était plus longue de 9 mois dans le bras recevant l'association ofatumumab + chlorambucil, avec 22,1 mois, contre 13,2 mois pour le bras recevant le chlorambucil en monothérapie (HR = 0,56; p <0,001).
LLC récidivante:
Dans le cadre de l'étude OMB110913 (randomisée, en ouvert, avec groupes parallèles, multicentrique), l'efficacité de l'ofatumumab en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide a été évaluée en comparaison avec la fludarabine et le cyclophosphamide chez 365 patients atteints de LLC récidivante. Les caractéristiques de la maladie et les marqueurs pronostiques à l'inclusion étaient équilibrés entre les bras de traitement et représentatifs d'une population de patients atteints de LLC récidivante. L'âge moyen des patients était de 61 ans (étendue des âges: 32 à 90 ans), 60% étaient de sexe masculin, 55% étaient au stade B de Binet et 28% au stade C de Binet. La plupart des patients (81%) avaient précédemment reçu 1 à 2 traitements, 21% des patients avaient précédemment reçu du rituximab.
Les patients ont reçu l'ofatumumab sous forme de perfusion intraveineuse (cycle 1: 300 mg au jour 1 et 1000 mg au jour 8; cycles suivants: 1000 mg au jour 1). Environ 90% des patients ont reçu 3 à 6 cycles d'ofatumumab et 66% ont terminé 6 cycles.
Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS), selon l'évaluation en aveugle par un comité indépendant (Independent Review Committee, IRC), sur la base des directives mises à jour du National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) (2008). La PFS a été significativement plus longue dans le bras ofatumumab plus fludarabine-cyclophosphamide (O+FC) que dans le bras fludarabine-cyclophosphamide (FC) (28,9 mois contre 18,8 mois; HR: 0,67; IC à 95%: 0,51-0,88, p = 0,0032). Cela a entraîné une prolongation de la PFS moyenne de 10 mois. Les analyses des sous-groupes étaient fondamentalement cohérentes avec le critère d'évaluation primaire; cependant, seules des informations limitées étaient disponibles concernant les patients avec une délétion 17p (n=20).
Le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) a également été évalué par un IRC selon les directives du NCI-WG de 2008. Le taux de réponse globale a été supérieur pour O+FC en comparaison avec FC (84% contre 68%, p = 0,0003). Le taux de réponse complète (Complete Response Rate, CRR) a été de 27% contre 7%. Lorsque les scans CT ont également été pris en compte dans l'évaluation de la réponse, les ORR correspondants ont été de 51% contre 38%. L'intervalle médian jusqu'au prochain traitement a été plus long pour le bras O+FC que pour le bras FC (48,1 mois contre 40,1 mois; HR: 0,73; IC à 95%: 0,51-1,05). Durant une période médiane de suivi d'environ 34 mois, 67/183 patients (37%) dans le bras O+FC et 69/182 (38%) dans le bras FC sont décédés. Les résultats de la survie globale indiquent un HR = 0,78 (56,4 mois pour le bras O+FC contre 45,8 mois pour le bras FC; IC à 95%: 0,56-1,09; non significatif).
L'étude OMB115991 (étude de phase II multicentrique, en ouvert, sans groupe de comparaison) a évalué l'efficacité de l'ofatumumab en association avec la bendamustine chez 53 patients atteints de LLC récidivante. L'âge moyen des patients était de 68 ans (étendue des âges: 37 à 81 ans), 68% étaient de sexe masculin, 30% des patients étaient au stade B de Binet et 47% au stade C de Binet. Des clones de LLC avec un IgVH non muté ont été constatés chez 34/47 patients (72%), 6/52 patients (12%) présentaient une délétion 17p et 44/52 (85%) étaient ZAP-70 positifs. Tous les patients avaient auparavant suivi une chimiothérapie, 51% avaient déjà reçu du rituximab.
Les patients ont reçu l'ofatumumab sous forme de perfusion intraveineuse mensuelle (cycle 1: 300 mg au jour 1 et 1000 mg au jour 8; cycles suivants: 1000 mg au jour 1, tous les 28 jours) en association avec la bendamustine 70 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1 à 2 tous les 28 jours. Environ 85% des patients ont reçu 6 cycles avec l'ofatumumab.
Le critère d'évaluation primaire était l'ORR selon l'évaluation du médecin investigateur conformément aux directives du NCI-WG de 2008. Les résultats de cette étude ont montré que l'ofatumumab en association avec la bendamustine constitue un traitement efficace. Sur 53 patients, 39 ont montré une réponse après la dernière dose, un ORR de 74% a été atteint (IC à 95%: 60-85) et une réponse complète a été observée chez 6 patients (11%). La durée médiane de la réponse a été évaluée par une réponse à un moment quelconque chez l'ensemble des 47 patients. La médiane était de 21,8 mois (IC à 95%: 14,75-26,41).
LLC réfractaire:
L'étude Hx-CD20-406 a inclus 223 patients présentant une LLC réfractaire qui avaient reçu en moyenne 5 traitements antérieurs, dont du rituximab (57%). 207 patients étaient soit réfractaires au traitement par la fludarabine et l'alemtuzumab (Double Refractory (DR), n = 95), soit réfractaires à la fludarabine et ne pouvant pas recevoir d'alemtuzumab en raison d'une lymphadénopathie (Bulky Fludarabine Refractory (BFR), n = 112). Sur 215 patients pour lesquels on disposait des données cytogénétiques initiales (FISH), 47 présentaient une délétion 17p, 82 une délétion 11q, 39 une trisomie 12q, 11 une délétion 6q et 109 une délétion 13q. 36 patients ne présentaient aucune aberration cytogénétique.
Les patients ont reçu 300 mg d'Arzerra dans le cadre de la première perfusion, puis 2000 mg d'Arzerra à chaque perfusion suivante. Le schéma de perfusion prévoyait huit fois de suite une perfusion par semaine, et après une pause de cinq semaines suivi par une infusion toutes les quatre semaines pendant les prochains quatre mois. La plupart des patients (90%) ont reçu au moins huit perfusions, 68% ont reçu au moins 10 perfusions et 51% ont reçu toutes les 12 perfusions. Les patients ont reçu en moyenne 18542 mg d'Arzerra au total dans le cadre de cette étude.
Le critère primaire de cette étude pivotale en cours (Hx-CD20-406) était l'évaluation de l'efficacité d'Arzerra sur la base du taux de réponse. Le taux de réponse total a été déterminé par un comité indépendant (Independent Response Committee) selon les directives du NCIWG (National Cancer Institute Working Group) de 1996 pour les LLC.
Les taux de réponse totaux ont été de 49% dans le groupe DR réfractaire à la fludarabine et à l'alemtuzumab, et de 43% dans le groupe BFR (Bulky Fludarabin Refractory) réfractaire à la fludarabine et ne pouvant pas recevoir d'alemtuzumab. Les patients (n = 16) ne supportant pas un traitement à la fludarabine et/ou à l'alemtuzumab ou ne pouvant pas recevoir un tel traitement ont atteint un taux de réponse de 63%.
Les patients qui avaient reçu antérieurement du rituximab en monothérapie ou en association avec d'autres médications ont atteint sous Arzerra des taux de réponse (45% dans le groupe DR, 38% dans le groupe BFR) similaires à ceux des patients n'ayant pas été traités au rituximab antérieurement (56% dans le groupe DR, 49% dans le groupe BFR).
Les patients présentant des aberrations chromosomiques ont également répondu au traitement. Les patients avec une délétion 17p ont atteint des taux de réponse de 37% dans le groupe DR et de 21% dans le groupe BFR. Les patients avec une délétion 11q ont atteint des taux de réponse de 47% dans le groupe DR et de 53% dans le groupe BFR.
La survie totale a atteint une durée médiane de 13,9 mois dans le groupe DR, avec une survie sans progression de 4,6 mois (dans le groupe BFR: 17,4 et 5,5 mois respectivement). La durée médiane de réponse a été de 5.5 mois dans le groupe DR (de 6.4 mois dans le groupe BFR) et la durée médiane jusqu'au prochain traitement de la LLC a été de 8.5 mois (de 8.2 mois dans le groupe BFR).
Des améliorations ont été observées également au niveau des manifestations symptomatiques, des lymphadénopathies et de l'organomégalie.
Le nombre de lymphocytes s'est normalisé (≤4× 109) chez 51% et chez 43% des patients du groupe DR et du groupe BFR respectivement. La lymphadénopathie a régressé de ≥50% chez 58% et 56% des patients respectivement et elle a entièrement régressé chez 19% et 15%des patients. Une régression complète de la splénomégalie a été constatée chez 49% et 41% des patients, une régression de l'hépatomégalie chez 46% et 53% des patients.