CompositionPrincipes actifs
Fumarate de bisoprolol; hydrochlorothiazide
Excipients
Noyau du comprimé: amidon de maïs, cellulose microcristalline, dioxyde de silicium hautement dispersé, hydrogénophosphate de calcium, stéarate de magnésium.
Enrobage du comprimé: hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80, bleu brillant FCF (E133), jaune de quinoléine (E104), dioxyde de titane (E171).
Bisoprolol-HCT-Mepha 5/12.5 mg: contient en plus de l'indigotine (E132).
Indications/Possibilités d’emploiHypertension essentielle, si un traitement par une association est indiqué.
Posologie/Mode d’emploiInstructions générales de dosage
Les Lactab sont à prendre le matin à jeun ou au petit déjeuner sans les croquer et avec un peu de liquide. Veiller à une absorption de liquide suffisante (>1.5 l par jour).
Le partage des Lactab 5/12,5 mg en deux pièces n'est pas destiné à diviser la dose de moitié. Ils ne peuvent être divisés que pour faciliter la prise et doivent être pris ensuite dans leur totalité.
Posologie usuelle
1 Lactab de Bisoprolol-HCT-Mepha 5/12,5 mg ou de Bisoprolol-HCT-Mepha 10/25 mg une fois par jour.
Durée du traitement
Le traitement par Bisoprolol-HCT-Mepha est généralement de longue durée.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Lors d'une insuffisance rénale légère à modérée, l'élimination du composant hydrochlorothiazide de Bisoprolol-HCT-Mepha 5/12,5 mg ou Bisoprolol-HCT-Mepha 10/25 mg est diminuée, de sorte qu'il convient de préférer le dosage plus faible (Bisoprolol-HCT-Mepha 5/12,5 mg).
Patients âgés
Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire.
Enfants et adolescents
Il n'existe pas d'expériences pédiatriques avec Bisoprolol-HCT-Mepha. C'est pourquoi Bisoprolol-HCT-Mepha n'est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans.
Contre-indications·Hypersensibilité au bisoprolol, à l'hydrochlorothiazide, à d'autres thiazides, sulfamides ou l'un des excipients selon composition;
·asthme bronchique sévère;
·insuffisance cardiaque aiguë ainsi qu'épisodes d'insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une thérapie parentérale inotrope;
·blocs AV des 2e ou 3e degré (sans stimulateur cardiaque);
·maladie du sinus;
·bloc sino-auriculaire;
·choc cardiogénique;
·bradycardie symptomatique à moins de 50 battements par minute avant le début du traitement;
·forme sévère d'artériopathie oblitérante périphérique ou de syndrome de Raynaud;
·phéochromocytome non traité;
·insuffisance rénale sévère (créatinine sérique >1.8 mg/100 ml et/ou clairance de la créatinine <30 ml/min);
·glomérulonéphrite aiguë;
·insuffisance hépatique sévère;
·acidose métabolique;
·troubles hydro-électrolytiques sévères (p.ex. carence potassique résistante au traitement, hyponatrémie sévère, hypercalcémie);
·goutte;
·hypertension au cours de la grossesse associée à une pré-éclampsie ou une gestose EPH.
Mises en garde et précautionsBisoprolol-HCT-Mepha ne doit être administré qu'avec prudence dans les cas suivants:
·insuffisance cardiaque concomitante;
·jeûne strict;
·bloc AV du 1er degré;
·angor de Prinzmetal: des cas de spasmes vasculaires coronaires ont été observés. Malgré la haute β1-sélectivité de bisoprolol, des crises d'angor ou des ischémies myocardiques de sévérité variable ne peuvent être exclues chez les patients présentant un angor de Prinzmetal. La plus grande prudence est donc de rigueur.
·troubles de la fonction hépatique légers à modérés;
·artériopathie oblitérante périphérique. Les troubles peuvent notamment s'aggraver en début du traitement.
Tumeur cutanée maligne non mélanocytaire
Au cours de deux études épidémiologiques menées sur la base du registre national danois des tumeurs, un risque accru de tumeur cutanée maligne non mélanocytaire (NMSC) de type carcinome basocellulaire et spinocellulaire (BCC et SCC) a été observé en cas d'exposition croissante cumulative à l'hydrochlorothiazide. L'effet photosensibilisant de l'hydrochlorothiazide pourrait être impliqué en tant que mécanisme potentiel dans le développement du NMSC.
Il convient d'informer les patients qui prennent de l'hydrochlorothiazide du risque de NMSC et de leur recommander de contrôler régulièrement l'apparition éventuelle de nouvelles lésions sur leur peau et de consulter immédiatement en présence de toute modification cutanée suspecte. Il convient également de recommander à ces patients le respect de mesures préventives telles qu'une exposition limitée à la lumière solaire/aux UV ainsi qu'une protection solaire adéquate lors de l'exposition, afin de minimiser le risque de cancer cutané. Toute modification cutanée suspecte doit immédiatement faire l'objet d'un examen, le cas échéant au moyen de l'analyse histologique de biopsies. Chez les patients ayant des antécédents de NMSC, l'utilisation d'hydrochlorothiazide peut être remise en question (voir Effets indésirables).
Épanchement choroïdien (choroidal effusion), myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire
Les médicaments à base de sulfamide comme l'hydrochlorothiazide et dérivés de sulfamide peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique pouvant elle-même entraîner un épanchement choroïdien avec altération du champ visuel, myopie transitoire et glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes incluent une perte d'acuité visuelle ou des douleurs oculaires d'apparition aiguë et surviennent habituellement dans les premières heures ou semaines suivant le début du traitement. Le glaucome à angle fermé aigu peut entraîner une perte définitive de la vision s'il n'est pas traité. Le traitement primaire consiste à arrêter immédiatement la prise du médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale doit être envisagé(e). Des antécédents d'allergie aux sulfamides ou à la pénicilline peuvent être un facteur de risque de survenue d'un glaucome à angle fermé.
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, y compris de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d'hydrochlorothiazide. L'œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d'hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Bisoprolol-HCT-Mepha doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d'une prise d'hydrochlorothiazide.
Maladies métaboliques
·Diabète sucré avec glycémie très fluctuante. Lors du traitement par des β1-bloquants sélectifs, le risque d'influer sur le métabolisme glucidique ou de masquer les symptômes d'une hypoglycémie (tachycardie, palpitations ou sudation) est moins marqué que lors du traitement par des β-bloquants non sélectifs. La prudence est néanmoins de mise.
·Chez les patients hyperuricémiques, le risque d'une crise de goutte peut être majoré. Il faut veiller à un apport suffisant de liquide.
·Le bisoprolol peut masquer les symptômes d'une thyréotoxicose.
Troubles de l'équilibre hydro-électrolytique
·Un traitement à long terme par l'hydrochlorothiazide peut entraîner des troubles de l'équilibre hydro-électrolytique, notamment une hypokaliémie et une hyponatrémie, mais également une hypomagnésémie, une hypochlorémie et une hypercalcémie. L'hypokaliémie favorise l'apparition d'arythmies sévères, en particulier des torsades de pointes dont l'issue peut être fatale.
·Hypovolémie.
·Au cours du traitement à long terme par Bisoprolol-HCT-Mepha, une surveillance des électrolytes sériques (surtout potassium, sodium et calcium), de la créatinine sérique, de l'urée, des lipides sériques (cholestérol, triglycérides), de l'acide urique et de la glycémie est recommandée.
Autres précautions
·Comme tous les β-bloquants, le bisoprolol peut accroître la sensibilité aux allergènes, ce qui risque d'aggraver l'évolution en cas de choc anaphylactique. Il convient d'en tenir également compte lors d'un traitement de désensibilisation. L'adrénaline n'obtient pas toujours l'effet thérapeutique souhaité.
·Si des réactions de photosensibilisation se manifestent, il est recommandé de protéger du soleil et des rayons UVA les zones cutanées exposées. En cas de réactions sévères, le traitement par Bisoprolol-HCT-Mepha devrait être arrêté.
·Chez les patients présentant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis, les β-bloquants (p.ex. bisoprolol) ne devraient être utilisés qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
·En cas de phéochromocytome, n'utiliser le bisoprolol qu'après le blocage α.
·Bronchopathie chronique obstructive (BPCO): en raison de sa sélectivité β1 relative, bisoprolol peut être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de BPCO si ceci est nécessaire du point de vue clinique. Dans ce cas, le traitement avec bisoprolol doit être instauré avec la dose la plus faible possible. Un traitement bronchodilatateur doit être co-administré.
·Asthme bronchique: un traitement bronchodilatateur doit être co-administré. Une augmentation de la résistance des voies respiratoires peut occasionnellement survenir chez les patients asthmatiques, rendant nécessaire une augmentation de la dose du sympathomimétique β2. Bisoprolol-HCT-Mepha est contre-indiqué en cas d'asthme bronchique grave (voir Contre-indications).
·En raison d'interactions potentielles avec d'autres médicaments, l'anesthésiste doit être informé du traitement par Bisoprolol-HCT-Mepha avant une narcose. Si le traitement doit être interrompu, la dose sera réduite progressivement et Bisoprolol-HCT-Mepha sera arrêté au plus tard 48 heures avant le début de l'anesthésie générale.
·Dépendance: des effets d'accoutumance n'ont pas été observés à ce jour.
Fin du traitement
Le traitement ne devrait pas être arrêté ou interrompu brusquement, notamment chez les patients atteints de maladie coronaire, car une aggravation aiguë de l'état du patient pourrait en résulter (arythmies sévères, infarctus du myocarde ou mort subite cardiaque). La dose doit être réduite progressivement sur une à deux semaines.
InteractionsBisoprolol
·Prudence avec les antidiabétiques oraux et l'insuline en raison du renforcement de l'effet hypoglycémiant; des contrôles réguliers de la glycémie sont nécessaires. Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie, notamment la tachycardie, peuvent être masqués ou diminués par des β-bloquants.
·Prudence en cas d'administration simultanée d'anesthésiques, car une tachycardie réflexe peut s'atténuer et le risque d'hypotension augmenter.
·Un traitement concomitant par des antagonistes du calcium de type vérapamil et dans une moindre mesure, de type diltiazem n'est pas recommandé: car exerçant une influence négative sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration intraveineuse de vérapamil ou d'anti-arythmiques est déconseillée pendant le traitement par le bisoprolol afin d'éviter une hypotension marquée et un bloc AV. Lors de l'administration orale concomitante de bisoprolol et d'antagonistes du calcium du type vérapamil ou diltiazem ou d'autres anti-arythmiques, une surveillance étroite concernant des effets cardiodépresseurs est nécessaire.
·Prudence avec les anti-arythmiques de classe I (p.ex. quinidine) qui peuvent potentialiser l'effet sur le temps de conduction AV et accentuer l'effet inotrope négatif des β-bloquants. L'élimination de quinidine peut diminuer sous Bisoprolol-HCT-Mepha.
·Prudence avec les anti-arythmiques de classe III (p.ex. amiodarone) qui peuvent accentuer l'effet sur le temps de conduction AV.
·Prudence avec les antagonistes calciques de type dihydropyridine (p.ex. nifédipine, amlodipine) qui peuvent augmenter le risque d'hypotension et altérer la fonction systolique de la pompe ventriculaire chez les insuffisants cardiaques.
·L'administration simultanée d'antihypertenseurs à action centrale (réserpine, α-méthyldopa, clonidine), n'est pas recommandée, car l'effet antihypertenseur du bisoprolol est renforcé par la baisse supplémentaire de la fréquence cardiaque, de la capacité cardiaque et par une vasodilatation. Une interruption brusque d'un antihypertenseur à action centrale pendant le traitement par le bisoprolol peut accroître le risque d'une hypertension de rebond. Lors d'un traitement simultané par Bisoprolol-HCT-Mepha et clonidine, celle-ci ne doit être supprimée par paliers que quelques jours après la fin du traitement par Bisoprolol-HCT-Mepha.
·Prudence en cas d'administration simultanée d'autres antihypertenseurs ou de médicaments qui abaissent la pression artérielle (p.ex. antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines, alcool), y compris les collyres de traitement du glaucome, car il existe un risque élevé d'hypotension.
·Prudence en cas d'administration simultanée de parasympathomimétiques qui peuvent augmenter le temps de conduction AV et le risque de bradycardie.
·Prudence en cas d'administration simultanée d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, tels que les salicylés ou d'autres antirhumatismaux non stéroïdiens, car l'effet antihypertenseur pourrait diminuer. Chez les patients hypovolémiques, le traitement concomitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens peut provoquer une insuffisance rénale aiguë.
·Prudence en cas d'administration simultanée de β-sympathomimétiques, car l'effet des deux substances peut diminuer. L'association de sympathomimétiques non spécifiques (p.ex. adrénaline) et de bisoprolol peut augmenter la pression artérielle et aggraver une claudication intermittente. Ces interactions surviennent surtout avec des β-bloquants non sélectifs.
·Il convient de prendre en considération que la prise simultanée de méfloquine augmente le risque d'une bradycardie.
Hydrochlorothiazide
·Prudence lors d'une utilisation simultanée de méthyldopa, car dans des cas isolés, une hémolyse est possible en raison de la formation d'anticorps contre l'hydrochlorothiazide.
·Prudence en cas d'hypokaliémie et/ou d'hypomagnésémie sous Bisoprolol-HCT-Mepha, car l'augmentation possible de la sensibilité du myocarde aux glucosides cardiotoniques peut entraîner un renforcement de l'effet thérapeutique et des effets indésirables (p.ex. troubles du rythme cardiaque). Les β-bloquants en association avec des glucosides cardiotoniques peuvent prolonger le temps de conduction AV et accentuer une bradycardie.
·Prudence chez les patients avec une carence en sodium (notamment en cas de rétrécissement de l'artère rénale), car il existe un risque d'une importante chute de la pression artérielle et/ou d'une insuffisance rénale aiguë au début du traitement par des inhibiteurs de l'ECA (p.ex. captopril, énalapril) ou des antagonistes de l'angiotensine II. Si la carence en sodium est due à un diurétique, celui-ci doit être arrêté 3 jours avant le début du traitement par un inhibiteur de l'ECA ou la dose de ce dernier doit être augmentée progressivement.
·Prudence avec les médicaments susceptibles de provoquer des torsades de pointes (p.ex. des antiarythmiques tels que quinidine, amiodarone ou sotalol, mais aussi érythromycine, pentamidine, vincamine), car une hypokaliémie peut favoriser l'apparition de torsades de pointes.
·Prudence en cas d'administration simultanée d'uricosuriques: Bisoprolol-HCT-Mepha peut diminuer leur effet.
·Prudence en cas d'administration simultanée de médicaments favorisant l'excrétion de potassium, tels que corticostéroïdes, laxatifs ou certains antibiotiques (p.ex. amphotéricine B), ce qui peut entraîner une carence en potassium.
·Un traitement concomitant par le lithium est déconseillé, car Bisoprolol-HCT-Mepha peut accentuer l'effet cardiotoxique et neurotoxique du lithium en diminuant son élimination.
·Prudence en cas d'administration simultanée de colestyramine ou de colestipol, car la moindre absorption d'hydrochlorothiazide peut diminuer l'effet antihypertenseur de Bisoprolol-HCT-Mepha.
·Prudence lors de la prise simultanée de corticostéroïdes qui peuvent diminuer l'effet hypotenseur de Bisoprolol-HCT-Mepha.
Grossesse, allaitementGrossesse
Les β-bloquants diminuent la circulation placentaire, ce que l'on associe à un ralentissement du développement fœtal, une mort intra-utérine, une fausse couche ou une naissance prématurée. Des effets indésirables (p.ex. hypoglycémie, bradycardie) peuvent se manifester chez le fœtus/nouveau-né. Si un traitement par β-bloquants est nécessaire, il faut administrer des bloquants sélectifs des récepteurs β1.
L'hydrochlorothiazide passe la barrière placentaire et peut diminuer la circulation fœto-placentaire et provoquer une hypotrophie du fœtus. On suppose que l'hydrochlorothiazide peut provoquer une thrombopénie fœtale.
Aussi, Bisoprolol-HCT-Mepha ne doit pas être pris pendant la grossesse, sauf si cela s'avère absolument nécessaire. Les thiazides ne permettent pas de prévenir une pré-éclampsie ou une gestose EPH (en anglais œdème, protéinurie, hypertension) et ne modifient pas leur évolution, ils ne doivent donc pas être utilisés dans ce cadre.
Allaitement
Le taux de bisoprolol excrété dans le lait maternel n'a pas encore été quantifié chez la femme. Chez l'animal, il atteint au maximum 2% de la dose appliquée.
L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une diminution de la sécrétion lactée. Les femmes qui allaitent devraient renoncer à prendre Bisoprolol-HCT-Mepha.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesL'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines peut être affectée par des réactions individuelles à la baisse de tension. C'est tout particulièrement le cas en début de traitement ou lors d'un changement de médication, ainsi qu'avec l'action conjuguée de l'alcool. Cependant, des recherches ciblées ont montré qu'il n'y a pas lieu de redouter d'effet direct du β1-bloquant sélectif bisoprolol sur les capacités de réaction.
Effets indésirablesLa fréquence d'effets indésirables pouvant se manifester après la prise de Bisoprolol-HCT-Mepha est définie comme suit: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0.1%, <1%; rare: ≥0.01%, <0.1%; très rare: <0.01%.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquence inconnue: tumeur cutanée maligne non mélanocytaire [NMSC] (carcinome basocellulaire [BCC] et carcinome spinocellulaire [SCC]).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: leucopénie, thrombopénie.
Très rare: agranulocytose.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, glucosurie, hyperglycémie, hyperuricémie, troubles hydro-électrolytiques (en particulier hypokaliémie et hyponatrémie, hypomagnésémie, hypochlorémie et hypercalcémie).
Très rare: alcalose métabolique.
Affections psychiatriques
Occasionnel: dépression, troubles du sommeil.
Rare: activité onirique accrue, hallucinations.
Affections du système nerveux
Fréquent: fatigue, vertige, céphalées, sudation. Ces manifestations surviennent surtout en début de traitement, sont généralement de nature légère et disparaissent dans la plupart des cas après 1–2 semaines de traitement.
Occasionnel: asthénie.
Très rare: sécheresse buccale.
Affections oculaires
Rare: flux lacrymal diminué (à considérer chez les porteurs de lentilles de contact), troubles visuels.
Très rare: conjonctivite.
Fréquence inconnue: épanchement choroïdien (choroidal effusion).
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rare: capacité auditive réduite.
Affections cardiaques et vasculaires
Fréquent: picotement et sensation de froid dans les membres.
Occasionnel: bradycardie, troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, péjoration de l'insuffisance cardiaque, hypotension orthostatique.
Rare: syncope.
Très rare: douleurs thoraciques, vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: bronchospasmes chez les patients souffrant d'asthme ou d'affections respiratoires chroniques obstructives.
Rare: rhinite allergique.
Très rare: survenue d'un œdème pulmonaire provoqué par l'hydrochlorothiazide, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir Mises en garde et précautions).
Fréquence inconnue: pneumopathie interstitielle.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleurs abdominales.
Occasionnel: troubles abdominaux, taux d'amylase majorés, pancréatite, perte d'appétit.
Affections hépatobiliaires
Rare: augmentation des enzymes hépatiques (GOT, GPT), hépatite, ictère.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare: réactions d'hypersensibilité (prurit, rougeur, éruption cutanée, angioedème, exanthème photo-allergique, purpura, urticaire).
Très rare: alopécie, lupus érythémateux cutané.
Les β-bloquants peuvent favoriser la survenue ou l'aggravation d'un psoriasis ou d'éruptions psoriasiformes.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: faiblesse musculaire et crampes.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: augmentation réversible de la créatinine et de l'urée sériques.
Rare: troubles de virilité, néphrite interstitielle.
Description de certains effets indésirables
Tumeur cutanée maligne non mélanocytaire (BCC et SCC): sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, une relation entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement de NMSC, dépendante de doses cumulatives, a été observée (voir Mises en garde et précautions et Propriétés/Effets).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageUn surdosage d'un β-bloquant peut entraîner une chute de la pression artérielle, une bradycardie, des bronchospasmes, une insuffisance cardiaque aiguë et une hypoglycémie. Après la prise d'une dose unique élevée de bisoprolol, on a constaté d'importantes différences interindividuelles, les insuffisants cardiaques étant probablement particulièrement sensibles. Le tableau clinique d'un surdosage aigu ou chronique d'hydrochlorothiazide est fonction de la perte hydro-électrolytique. Les symptômes les plus fréquents sont les suivants: torpeur, nausées, somnolence, hypovolémie, hypotension et hypokaliémie. Après un surdosage aigu, il est recommandé d'interrompre le traitement par Bisoprolol-HCT-Mepha et d'instaurer des mesures symptomatiques et de soutien. Les données restreintes disponibles suggèrent que le bisoprolol n'est que très difficilement dialysable. Aucune donnée n'est disponible sur l'hémodialyse de l'hydrochlorothiazide.
A titre d'antidote, on peut administrer par voie i.v. 0.5–2.0 mg de sulfate d'atropine. Si l'on n'obtient pas une augmentation suffisante de la fréquence cardiaque, il est possible d'administrer en plus de l'orciprénaline.
Propriétés/EffetsCode ATC C07BB07
Mécanisme d'action
L'effet antihypertenseur des β-bloquants et des diurétiques thiazidiques repose sur différents mécanismes qui ne sont, en partie, pas encore totalement élucidés.
Les antagonistes des récepteurs bêta bloquent les récepteurs bêta au niveau du cœur et du sympathique, ils provoquent une diminution du débit cardiaque et de la pression sanguine. La chute de tension est en partie compensée par une stimulation des barorécepteurs qui provoquent une augmentation de la résistance périphérique. La résistance périphérique diminue cependant lorsque la durée du traitement augmente, sans retourner à son point de départ. Le débit cardiaque reste diminué.
L'effet antihypertenseur des thiazides est dû principalement à l'augmentation de l'excrétion de sodium. L'effet consiste en une inhibition de la réabsorption tubulaire de Na+ et de Cl- dans la partie initiale du tubule distal. Par suite de la diminution du sodium et des anions équivalents, il se produit une élimination d'eau et une diminution de l'espace extracellulaire. On n'observe cet effet que durant la phase initiale du traitement; la diminution de l'espace extracellulaire disparaît après quelque temps mais l'effet antihypertenseur se maintient. L'effet antihypertenseur des thiazides est à attribuer principalement à l'augmentation de l'excrétion de sodium. La diminution de concentration intracellulaire de sodium ainsi obtenue dans la musculature lisse des vaisseaux résistifs entraîne une diminution de la réponse aux catécholamines (noradrénaline) et donc à une vasodilatation.
Tumeur cutanée maligne non mélanocytaire (NMSC): sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, une relation entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement de NMSC, dépendante de doses cumulatives, a été observée. Une étude a inclus une population de 71'553 cas de BCC et 8'629 cas de SCC ainsi que les 1'430'883 et 172'462 témoins respectivement.
Une forte exposition à l'hydrochlorothiazide (dose cumulative ≥50'000 mg) était associée à un risque relatif ajusté (RR) de 1.29 (IC à 95%: 1.23-1.35) pour le BCC et de 3.98 (IC à 95%: 3.68-4.31) pour le SCC. Une relation dose cumulative-effet nette a été observée tant pour le BCC que pour le SCC. Une autre étude a montré une relation possible entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le carcinome de la lèvre (SCC): 633 cas de carcinomes de la lèvre ont été comparés aux 63'067 témoins respectifs, au moyen de la stratégie «Risk Set Sampling». Une relation dose cumulative-effet a été démontrée avec une augmentation du RR ajusté de 2.1 (IC à 95%: 1.7 – 2.6) à 3.9 (IC à 95%: 3.0 – 4.9) en cas de dose cumulative élevée (≥25'000 mg) et à 7.7 (IC à 95%: 5.7 – 10.5) en cas de dose cumulative la plus élevée (≥100'000 mg) (voir Mises en garde et précautions).
Pharmacodynamique
Pas de données disponibles.
Efficacité clinique
Pas de données disponibles.
PharmacocinétiqueAbsorption
Le bisoprolol est absorbé rapidement et presque complètement (>90%) et ne présente qu'un faible effet de premier passage (<10%). Les pics de concentration plasmatique sont atteints environ 2–3 heures après l'administration orale. La biodisponibilité est élevée (env. 90%) et indépendante de la prise d'aliments. Après 10 mg par jour de bisoprolol, le plateau maximum moyen des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre se situe à 52 ng/ml chez des sujets sains.
Après administration orale, l'hydrochlorothiazide est absorbé rapidement dans le tractus gastro-intestinal (env. 80%). Dans le plasma de sujets sains, une concentration maximale moyenne de 153 ng/ml a été mesurée 1-2.5 heures après l'administration de 25 mg d'hydrochlorothiazide.
Distribution
Le taux de liaison du bisoprolol aux protéines plasmatiques est d'environ 30%.
Le bisoprolol étant moyennement lipophile avec un coefficient de distribution de 4.8, son volume de distribution est moyennement élevé, avec une liaison aux protéines plasmatiques relativement faible. Un volume de distribution du bisoprolol de 3.2 ± 0.2 l/kg de poids corporel a été déterminé après administration i.v. La pharmacocinétique du bisoprolol est donc indépendante de sa liaison protéinique. Par conséquent, les interactions pharmacocinétiques médicamenteuses en raison d'une éviction de la liaison protéinique du bisoprolol dans le plasma sont improbables.
Le bisoprolol passe dans le liquide céphalorachidien. On peut estimer que l'ordre de grandeur de sa concentration y est égale à celle de sa fraction libre plasmatique, non liée. On peut déduire des données d'expérimentation animale que le bisoprolol ne s'accumule que faiblement dans le SNC (facteur 2) par rapport à la concentration plasmatique.
En expérimentation animale, le bisoprolol ne traverse que faiblement la barrière placentaire, de sorte que les concentrations fœtales sont plus faibles que celles du plasma maternel.
L'excrétion du bisoprolol dans le lait maternel n'a pas encore été déterminée directement chez la femme. Chez l'animal, il n'a pas excédé 2% de la dose administrée.
La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'env. 65%, le volume de distribution se situe à env. 0.8 l/kg de poids corporel. La biodisponibilité est d'env. 60%. La solubilité dans les lipides est de 0.30.
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
Métabolisme
Le bisoprolol est transformé dans le foie à raison de 50% en métabolites inactifs.
Élimination
Le bisoprolol est éliminé par voie rénale à raison de 50% de principe actif inchangé et de 50% de métabolites inactifs.
La demi-vie plasmatique moyenne du bisoprolol est de 10–12 heures. Après des doses orales uniques et répétées de 10 mg de bisoprolol, la clairance totale se situe à 14–16 l/h et la clairance rénale à 7.3–8.4 l/h.
Plus de 95% de l'hydrochlorothiazide sont excrétés par voie rénale sous forme inchangée.
L'élimination est biphasique. La demi-vie d'élimination se situe au cours des 10 premières heures à env. 1.7 et ensuite à 5.6–14.8 heures. Environ 70% de la dose administrée sont éliminés dans les urines en 48 heures, plus de 95% sous forme inchangée. La clairance totale et rénale est d'env. 20 l/h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients avec cirrhose du foie à divers stades, la demi-vie d'élimination du bisoprolol est prolongée d'un facteur 2 au maximum.
Lors de cirrhose hépatique, les concentrations plasmatiques maximales moyennes à l'état d'équilibre après administration de 10 mg de bisoprolol se situent vers 62 ng/ml (voir Contre-indications).
Troubles de la fonction rénale
Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie d'élimination du bisoprolol est prolongée d'un facteur 2 au maximum.
Lors de troubles graves de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min), les concentrations plasmatiques maximales moyennes à l'état d'équilibre après administration de 10 mg de bisoprolol se situent vers 74 ng/ml (voir Contre-indications).
L'hydrochlorothiazide est inefficace en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min et/ou créatinine sérique >1.8 mg/100 ml) (voir Contre-indications).
Données précliniquesLes études précliniques de toxicité effectuées conformément aux normes actuelles (tests de toxicité chronique, mutagénicité, génotoxicité et carcinogénicité) n'ont fourni aucun indice suggérant que le bisoprolol ou l'hydrochlorothiazide comporte un risque pour l'être humain. Comme d'autres bêtabloquants, des doses élevées de bisoprolol ont présenté des effets toxiques en expérimentation animale, aussi bien chez la mère (moindre prise de nourriture et augmentation pondérale) que chez l'embryon/le fœtus (augmentation du nombre de résorptions tardives, plus faible poids à la naissance, développement corporel retardé jusqu'à la fin de la lactation). Cependant, ni le bisoprolol ni l'hydrochlorothiazide n'ont présenté des effets tératogènes. Lors d'une comparaison entre l'association bisoprolol plus hydrochlorothiazide et ses composants individuels, aucune augmentation de toxicité n'a été observée.
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Un traitement par Bisoprolol-HCT-Mepha peut influencer les paramètres de laboratoire suivants:
Glucose, lipides sanguins, taux sériques de potassium, de chlorure de sodium et de magnésium, acide urique.
Il faudrait arrêter Bisoprolol-HCT-Mepha avant un test de tolérance au glucose ou de la fonction parathyroïdienne.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation60215 (Swissmedic).
PrésentationBisoprolol-HCT-Mepha, Lactab (avec rainure de fractionnement) 5/12.5 mg: 30 et 100 [B].
Bisoprolol-HCT-Mepha, Lactab (avec rainure de fractionnement, sécable) 10/25 mg: 30 et 100 [B].
Titulaire de l’autorisationMepha Pharma AG, Basel.
Mise à jour de l’informationMai 2022.
Numéro de version interne: 9.1
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