Propriétés/Effets

Code ATC
J01DH51
Mécanisme d'action
Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. (imipénem/cilastatine sodique) est un antibiotique bêta-lactamine destiné à l'administration parentérale. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. comporte deux composants: (1) l'imipénem, aussi appelé N-formimidoyl-thiénamycine, est un dérivé semi-synthétique de la thiénamycine, la substance mère, qui est produite à partir de la bactérie filamenteuse Streptomyces cattleya, et (2) la cilastatine sodique, un inhibiteur enzymatique spécifique bloquant le métabolisme de l'imipénem dans les reins et augmentant significativement de ce fait la concentration de l'imipénem inchangé dans le tractus urinaire. L'imipénem et la cilastatine sodique sont présents en parts pondérales égales dans Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v..
La cilastatine sodique est un inhibiteur compétitif, réversible et spécifique de la déhydropeptidase-I, l'enzyme rénale qui métabolise et inactive l'imipénem. Elle est dépourvue de toute activité antibactérienne propre et n'affecte pas l'action antibactérienne de l'imipénem.
Pharmacodynamique
Microbiologie
Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est un inhibiteur de la synthèse de la paroi bactérienne et exerce un effet bactéricide sur des micro-organismes pathogènes, indépendamment de leur type, qu'ils soient à Gram positif, à Gram négatif, aérobies ou anaérobies, par une liaison aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).
En raison de sa résistance à la dégradation par les bêta-lactamases bactériennes, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. combat de façon efficace un pourcentage important de micro-organismes tels que Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. et Enterobacter spp., résistants contre la plupart des antibiotiques bêta-lactamines (voir aussi «Développement d'une résistance»).
Spectre antibactérien
Les espèces contre lesquelles Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. s'est en général avéré efficace in vitro sont les suivantes:
Aérobies à Gram négatif
Aeromonas hydrophila, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenza, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp.
Aérobies à Gram positif
Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (MSSA), Staphylococcus epidermidis (MSSE), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus du groupe A (S. pyogenes), Streptococcus du groupe B (S. agalactiae), Streptococcus pneumoniae
Certains staphylocoques résistants à la méthicilline et certains groupes de streptocoques D sont insensibles à Imipenem-Cilastatin-Mepha.
Anaérobies à Gram négatif
Bacteroides spp. y compris B. fragilis, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.
Anaérobies à Gram positif
Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp.
Espèces chez lesquelles une résistance acquise pourrait poser problème:
Anaérobies à Gram négatif
Complexe Acinetobacter baumanniicalcoaceticus, Pseudomonas aeruginosa
Les germes suivants font partie des organismes contres lesquels l'imipénem-cilastatine est normalement inactif in vitro:
Aérobies à Gram négatif
Stenotrophomonas maltophilia, complexe Burkholderia cepacia
Aérobies à Gram positif
Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), Enterococcus faecium
Comité européen des tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST) £
L'EUCAST a défini les catégories S, I et R pour la sensibilité aux antimicrobiens comme suit:
·(S) – Sensible à posologie standard: un microorganisme est catégorisé «sensible à posologie standard» lorsque la probabilité de succès thérapeutique avec l'utilisation d'un schéma posologique standard du principe actif est élevée.
·(I) – Sensible à forte exposition*: un microorganisme est catégorisé «sensible à forte exposition*» lorsque la probabilité de succès thérapeutique est élevée, car l'exposition au principe actif est augmentée du fait de l'ajustement du schéma posologique ou de sa concentration au site de l'infection.
·(R) - Résistant: un microorganisme est catégorisé «résistant» lorsque la probabilité d'échec thérapeutique est élevée, même en cas de forte exposition.
* L'exposition dépend de l'influence du mode d'administration, de la posologie, de l'intervalle posologique, de la durée de la perfusion, de la distribution et de l'excrétion du principe actif antimicrobien sur l'organisme à l'origine de l'infection au site de l'infection.
Les valeurs-seuils de l'EUCAST pour la concentration minimale inhibitrice (CMI) servent à classer les résultats des tests dans les catégories S, I et R. Les valeurs-seuils de l'EUCAST pour les CMI de l'imipénem sont les suivantes:
·Enterobacterales: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
·Enterobacterales1 (Morganella morganii, Proteus spp. et Providencia spp.): S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l
·Pseudomonas spp.: S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l
·Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
·Staphylococcus spp.: valeurs dérivant de la sensibilité à la céfoxitine
·Enterococcus spp.: S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l
·Streptocoques des groupes A, B, C, G: valeurs dérivant de la sensibilité à la benzylpénicilline
·Streptococcus pneumoniae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
·Streptocoques du groupe Viridans: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
·Haemophilus influenzae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
·Moraxalla catarrhalis2: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
·Germes anaérobies sauf Clostridioides difficile: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
·Germes anaérobies à Gram négatif: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
·Burkholderia pseudomallei: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
·Valeurs-seuils non spécifiques à une espèce3: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
1 La faible activité intrinsèque de l'imipénem contre Morganella morganii, Proteus spp. et Providencia spp. nécessite une exposition élevée à l'imipénem.
2 Les isolats insensibles sont rares ou aucun cas n'a encore été rapporté. L'identification et le résultat d'un test de sensibilité aux antimicrobiens d'un tel isolat doivent être confirmés et l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence.
3 Les valeurs-seuils non spécifiques à une espèce ont été principalement déterminées sur la base des données PK/PD et sont indépendantes des distributions des CMI des espèces spécifiques. Ces valeurs ne doivent être utilisées que pour les espèces qui ne figurent pas dans l'aperçu des valeurs-seuils spécifiques à une espèce ou dans les notes de bas de page.
£ Cette section contient les valeurs-seuils pour l'interprétation, qui sont définies par l'EUCAST (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Version 12.0, 2022, http://www.eucast.org).
Développement d'une résistance
La prévalence des résistances acquises peut varier avec le temps chez une espèce de bactérie donnée selon la région. C'est pourquoi les informations locales sur les résistances sont nécessaires, en particulier pour permettre un traitement adéquat des infections sévères. Si la prévalence locale de résistances met l'utilité de la substance en doute, au moins pour certains types d'infections, il est recommandé de demander conseil à un expert au besoin.
Une résistance à l'imipénem peut être due à l'une des causes suivantes:
·Perméabilité réduite de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison d'une production réduite de porines).
·L'imipénem peut être transporté activement hors de la cellule par les pompes d'efflux.
·Affinité réduite des PLP pour l'imipénem.
·L'imipénem est stable à l'hydrolyse par la plupart des bêta-lactamases produites par des bactéries à Gram positif et à Gram négatif telles que les pénicillinases et les céphalosporinases, mais pas contre les bêta-lactamases hydrolysant le carbapénem, lesquelles sont plutôt rares. Les espèces résistantes à d'autres carbapénèmes sont généralement aussi résistantes à l'imipénem. Il n'existe aucune résistance croisée associée à la structure cible entre l'imipénem et les substances des classes d'antibiotiques quinolones, aminoglycosides, macrolides et tétracyclines.
Synergies/Antagonismes
Aminoglucosides
In vitro, l'activité antibactérienne de l'imipénem et celle des aminoglucosides sont additives ou synergiques contre certaines bactéries à Gram positif, y compris Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus et Listeria monocytogenes.
Selon la méthode de dosage employée, l'association d'imipénem et d'un aminoglucoside s'avère synergique contre la plupart des E. faecalis. Les études réalisées in vitro montrent une action synergique de l'imipénem en association avec des aminoglucosides contre quelques isolats de Pseudomonas aeruginosa.
Antibiotiques bêta-lactamines
In vitro, l'imipénem exerce une action antagoniste sur l'activité antibactérienne d'autres antibiotiques bêta-lactamines.
L'importance clinique de cet antagonisme, constaté in vitro, n'est pas apparente à ce jour. Néanmoins, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ne devrait pas être administré en même temps que d'autres antibiotiques bêta-lactamines.
Efficacité clinique
Aucune donnée.