Composition

Principes actifs
Imipénem anhydre sous forme d'imipénem monohydraté, cilastatine sous forme de cilastatine sodique.
Excipients
Bicarbonate de sodium (contient 5.48 mg de sodium).

Indications/Possibilités d’emploi

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. convient au traitement d'infections sévères polymicrobiennes et mixtes, aérobies et anaérobies, de même qu'au traitement initial d'infections, avant l'identification des germes responsables.
Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est indiqué pour le traitement des infections ci-après, à condition qu'elles soient dues à des micro-organismes sensibles:
·infections intra-abdominales,
·infections des voies respiratoires inférieures,
·infections gynécologiques,
·septicémies,
·infections de l'appareil urogénital,
·infections osseuses et articulaires,
·infections de la peau et des parties molles,
·endocardites.
Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est indiqué pour le traitement des infections mixtes provoquées par des souches sensibles de bactéries aérobies et anaérobies.
Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ne convient pas au traitement de la méningite.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier des recommandations d'emploi destinées à empêcher l'augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Les recommandations posologiques d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. indiquent la quantité d'imipénem devant être administrée. La cilastatine est présente en quantité équivalente. La dose quotidienne devrait être établie en fonction du type de l'infection et répartie de façon régulière tout en tenant compte de la sensibilité du ou des germe(s) responsable(s) et de la fonction rénale du patient.
Posologie usuelle
Posologie chez l'adulte
·La posologie d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. chez les patients adultes doit se baser sur la sensibilité supposée ou confirmée des germes, comme présenté dans le Tableau 1. Les recommandations posologiques d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. représentent la quantité d'imipénem à administrer. Une quantité équivalente de cilastatine est également contenue dans la solution.
·Il est recommandé de traiter les infections qui sont dues à des germes supposés ou attestés moins sensibles (tels que Pseudomonas aeruginosa) et les infections très sévères (p.ex. patients présentant une neutropénie et de la fièvre) par 1000 mg administrés toutes les 6 heures.
·Ces doses doivent être utilisées pour les patients présentant une clairance de la créatinine ≥90 ml/min. Il convient de réduire la dose chez les patients présentant une clairance de la créatinine <90 ml/min, comme représenté dans le Tableau 2 (voir «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
·Il est recommandé de ne pas dépasser la dose quotidienne totale maximale de 4 g/jour.
·Administrez 500 mg par perfusion intraveineuse pendant 20 à 30 minutes.
·Administrez 1000 mg par perfusion intraveineuse pendant 40 à 60 minutes.
·Chez les patients chez lesquels des nausées surviennent au cours de la perfusion, le débit de perfusion peut être réduit.
Tableau 1: Posologie d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine ≥90 ml/min

Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Les patients présentant une clairance de la créatinine <90 ml/min ont besoin d'une réduction de la dose d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. comme indiqué dans le Tableau 2. La créatinine sérique devrait représenter un état d'équilibre de la fonction rénale.
Détermination de la dose réduite pour les adultes présentant un trouble de la fonction rénale:
1.La dose quotidienne totale qui s'applique normalement chez les patients présentant une fonction rénale normale doit être choisie.
2.La dose réduite adaptée est tirée du Tableau 2 en fonction de la clairance de la créatinine du patient.
Tableau 2: Posologie d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. chez les patients adultes dans différents groupes de fonction rénale basés sur la clairance de la créatinine estimée (ClCr#)

# La ClCr est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault.
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est <30 à ≥15 ml/min, il peut exister un risque accru de convulsion (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est <15 ml/min, l'administration d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. exige une hémodialyse dans les 48 heures.
Les informations actuelles sont insuffisantes pour recommander l'utilisation d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. chez les patients sous dialyse péritonéale.
Posologie chez les patients hémodialysés:
Lors du traitement de patients présentant une clairance de la créatinine <15 ml/min sous hémodialyse, il convient d'utiliser les recommandations posologiques pour les patients présentant une clairance de la créatinine <30 à ≥15 ml/min du Tableau 2 ci-dessus (voir «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
L'imipénem ainsi que la cilastatine sont éliminés de la circulation par hémodialyse. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. doit être administré aux patients après l'hémodialyse, puis à des intervalles de 12 heures, comptés à partir de la fin de l'hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux ayant des antécédents d'affections du SNC, doivent faire l'objet d'une surveillance attentive. Un traitement par Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. chez des patients sous dialyse ne devrait être instauré que si le bénéfice thérapeutique est supérieur au risque potentiel de convulsion encouru.
Enfants et adolescents
Posologie chez les patients pédiatriques (à partir de 3 mois)
Le schéma posologique recommandé pour les enfants et les enfants en bas âge est le suivant:
a.Enfants de plus de 40 kg de poids corporel: adopter les doses pour adultes. Sur la base des études menées chez les adultes, la dose quotidienne totale maximale chez les patients pédiatriques ne doit pas dépasser 4 g/jour (voir «Posologie chez l'adulte»).
b.Enfants et enfants en bas âge de moins de 40 kg de poids corporel: administrer des doses uniques de 15 mg/kg à des intervalles de 6 heures. La dose journalière totale ne doit pas dépasser 2 g.
En raison du risque de convulsion, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant des infections du SNC (voir «Mises en garde et précautions»).
Pour les enfants de moins de 3 mois ou pour les enfants dont la fonction rénale est réduite (créatinine sérique supérieure à 177 µmol/l), les données cliniques sont encore insuffisantes pour que l'on puisse recommander une posologie.

Contre-indications

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est contre-indiqué chez les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité à l'un des composants du médicament.

Mises en garde et précautions

Emploi chez les enfants
Les données cliniques sont encore insuffisantes pour que l'on puisse recommander l'emploi d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. chez des enfants de moins de 3 mois ou chez des enfants qui présentent une fonction rénale réduite (créatinine sérique >177 µmol/l).
En raison du risque de convulsion, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant des infections du SNC.
Système nerveux central
Comme c'est le cas lors de l'administration d'autres antibiotiques bêta-lactamines, des cas de myoclonies, de confusion mentale ou de convulsions ont été rapportés. Ces cas sont survenus en général chez des patients ayant souffert dans le passé de troubles du SNC (p.ex. antécédents de lésions cérébrales ou de convulsions) et chez des patients présentant simultanément une insuffisance rénale, exposés à un risque d'accumulation. Pour le traitement de ces patients, il est particulièrement important de s'en tenir au schéma posologique préconisé (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients présentant une épilepsie connue doivent poursuivre leur traitement d'anticonvulsivants.
Lorsque surviennent des tremblements d'origine focale, une myoclonie ou des convulsions, les patients concernés devront être soumis à un traitement avec des anticonvulsivants. En cas de persistance des symptômes du SNC, il faudra réduire les doses d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ou interrompre l'administration.
Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 5 ml/min/1,73 m² ne devraient pas être traités par Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v., tant qu'une hémodialyse n'est pas instaurée dans les 48 heures. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est recommandé uniquement si le bénéfice l'emporte sur le risque accru de convulsion.
Les données cliniques et les examens de laboratoire témoignent de la possibilité de voir survenir une allergie croisée partielle entre Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. et d'autres antibiotiques bêta-lactamines, les pénicillines et les céphalosporines.
Des réactions graves (y compris une anaphylaxie) ont été signalées au sujet de la plupart des antibiotiques bêta-lactamines.
Avant d'utiliser Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v., il faudra se renseigner sur l'existence d'antécédents de réactions d'hypersensibilité aux antibiotiques bêta-lactamines. Si des réactions allergiques surviennent durant le traitement par Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v., la médication doit être interrompue et les mesures correspondantes appliquées.
Des réactions d'hypersensibilité peuvent également entraîner le syndrome de Kounis, une réaction allergique grave qui peut aboutir à un infarctus du myocarde. Les premiers symptômes de telles réactions peuvent inclure des douleurs thoraciques qui apparaissent en lien avec une réaction allergique aux antibiotiques bêta-lactamines.
Comme pour d'autres antibiotiques, en cas d'administration de longue durée, il importe de contrôler régulièrement les fonctions rénale et hépatique ainsi que le système hématologique.
Des réactions cutanées graves aux médicaments (SCAR) telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, un exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), un érythème polymorphe et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) ont été signalées chez des patients traités par des antibiotiques bêta-lactamines, y compris l'imipénem (voir aussi «Effets indésirables»). Si de telles réactions se produisent, il faut cesser immédiatement Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. et envisager une thérapie alternative.
Des rapports de cas publiés ont montré que la co-administration de carbapénèmes (dont l'imipénem) chez des patients recevant de l'acide valproïque ou du divalproex sodique entraîne une réduction des concentrations d'acide valproïque. Suite à cette interaction, les concentrations d'acide valproïque peuvent baisser au-dessous du seuil thérapeutique et le risque de «breakthrough seizures» (crises convulsives malgré le traitement) peut donc être accru. Il est possible qu'une augmentation de la dose d'acide valproïque ou de divalproex sodique ne suffise pas pour compenser efficacement cette interaction. D'une manière générale, l'utilisation concomitante d'imipénem et d'acide valproïque/de divalproex sodique n'est pas recommandée. Chez les patients dont les crises convulsives sont bien contrôlées par l'acide valproïque ou le divalproex sodique, on considérera pour le traitement d'infections l'utilisation d'autres antibiotiques que les carbapénèmes. Si l'utilisation d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est tout de même nécessaire, l'administration d'un traitement anticonvulsivant supplémentaire doit être envisagée (voir «Interactions»).
La colite pseudomembraneuse a été observée pratiquement avec tous les antibiotiques. Elle peut être bénigne mais aussi menacer le pronostic vital. Chez les patients présentant des antécédents de maladies gastro-intestinales, en particulier de colite, il convient donc d'administrer les antibiotiques avec prudence. Lors de l'apparition de diarrhée chez un patient sous traitement antibiotique, il est important d'évoquer le diagnostic de colite pseudomembraneuse. Certaines investigations laissent supposer que l'une des causes principales de colite survenant au cours d'une thérapie d'antibiotiques est la présence de toxines produites par Clostridioides difficile. D'autres causes doivent également être prises en considération. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.
Comme avec tous les antibiotiques, on peut observer, lors d'un traitement de longue durée, une multiplication de germes insensibles et de champignons. Lors de la survenue de telles surinfections, il faut immédiatement mettre en œuvre une thérapie adéquate.
Ce médicament contient 37,52 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1.88% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Probénécide
Lors de l'administration simultanée d'imipénem-cilastatine et de probénécide, on a constaté des élévations minimes des taux plasmatiques et de la demi-vie plasmatique de l'imipénem. L'activité retrouvée dans l'urine de l'imipénem intact a diminué de près de 60% lorsque l'imipénem-cilastatine a été administré en même temps que le probénécide.
En cas d'administration concomitante d'imipénem-cilastatine et de probénécide, le taux plasmatique et la demi-vie de la cilastatine sont doublés, sans toutefois influencer la récupération de la cilastatine dans l'urine.
Ganciclovir
En cas d'administration simultanée d'imipénem-cilastatine et de ganciclovir, on a pu observer chez quelques patients des convulsions. Pour cette raison, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ne devrait être administré en même temps que le ganciclovir que si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque encouru.
Des rapports de cas publiés ont montré que la co-administration de carbapénèmes (dont l'imipénem) chez des patients recevant de l'acide valproïque ou du divalproex sodique entraîne une réduction des concentrations d'acide valproïque. Suite à cette interaction, les concentrations d'acide valproïque peuvent baisser au-dessous du seuil thérapeutique et le risque de «breakthrough seizures» (crises convulsives malgré le traitement) peut donc être accru. Bien que le mécanisme de cette interaction ne soit pas connu, des données d'études in vitro et d'études chez l'animal suggèrent que les carbapénèmes pourraient inhiber l'hydrolyse inverse du métabolite glucuro-conjugué de l'acide valproïque (VPA-g) en acide valproïque et abaisser de ce fait les concentrations sériques d'acide valproïque (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
L'utilisation d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. chez la femme enceinte n'a pas été examinée. Pour cette raison, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ne devrait être administré au cours de la grossesse qu'en cas de nécessité impérieuse et en l'absence d'alternative thérapeutique.
L'imipénem et la cilastatine franchissent tous deux la barrière placentaire et sont distribués dans le sang du cordon ombilical et le liquide amniotique.
Allaitement
L'imipénem est excrété dans le lait maternel. On ignore si la cilastatine passe dans le lait maternel. Si l'emploi d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est considéré comme indispensable, la patiente devra cesser d'allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Quelques effets indésirables associés à ce produit peuvent limiter la capacité à conduire ou à utiliser des machines chez certains patients (voir sous «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables exigent rarement l'arrêt du traitement car ils sont en général bénins et passagers. Les effets indésirables sévères sont rares. Les effets indésirables les plus fréquents survenus après une injection intraveineuse étaient des réactions locales.
Les effets indésirables ci-après ont été observés durant les études cliniques ou proviennent de rapports de post-marketing:
Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000) et cas isolés.
Infections et infestations
Rare: candidose.
Affections du système immunitaire
Rare: réactions anaphylactiques.
Affections psychiatriques
Occasionnel: troubles psychiques y compris hallucinations et états confusionnels.
Affections du système nerveux
Occasionnel: myoclonies, convulsions (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Rare: altérations du goût, paresthésie, encéphalopathie.
Fréquence inconnue: agitation, dyskinésie.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rare: surdité.
Affections vasculaires
Fréquent: phlébite ou thrombophlébite.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausées, vomissements, diarrhée.
Rare: colite pseudomembraneuse, colite hémorragique, gastro-entérite, douleurs abdominales, glossite, douleurs laryngées, salivation augmentée, altération de la couleur des dents et/ou de la langue.
Affections hépatobiliaires
Rare: hépatite, insuffisance hépatique.
Très rare: hépatite fulminante.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruption cutanée.
Occasionnel: érythème, prurit, urticaire.
Rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse toxique, dermatite exfoliante (voir aussi «Mises en garde et précautions»), œdème facial.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: oligurie/anurie, polyurie, insuffisance rénale aiguë, coloration rouge de l'urine (bénigne, à ne pas confondre avec une hématurie).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnel: douleurs locales et indurations, fièvre, y compris état fébrile d'origine médicamenteuse.
Investigations
Fréquent: éosinophilie, augmentation des transaminases sériques, augmentation de la phosphatase alcaline.
Occasionnel: thrombocytose, test de Coombs direct positif, augmentation du taux sanguin d'azote uréique, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, diminution de l'hémoglobine, pancytopénie, prolongement du temps de prothrombine, augmentation de la bilirubine sérique, augmentation de la créatinine sérique.
Rare: agranulocytose.
Patients granulocytopéniques
Les nausées et/ou vomissements d'origine médicamenteuse semblent être plus fréquents sous traitement avec imipénem-cilastatine chez les patients granulocytopéniques que chez les patients sans granulocytopénie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune donnée spécifique n'est disponible sur le traitement d'un surdosage par Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.
L'imipénem/cilastatine sodique peut être éliminé par hémodialyse; il n'existe aucune donnée sur l'emploi de l'hémodialyse pour le traitement d'un surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC
J01DH51
Mécanisme d'action
Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. (imipénem/cilastatine sodique) est un antibiotique bêta-lactamine destiné à l'administration parentérale. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. comporte deux composants: (1) l'imipénem, aussi appelé N-formimidoyl-thiénamycine, est un dérivé semi-synthétique de la thiénamycine, la substance mère, qui est produite à partir de la bactérie filamenteuse Streptomyces cattleya, et (2) la cilastatine sodique, un inhibiteur enzymatique spécifique bloquant le métabolisme de l'imipénem dans les reins et augmentant significativement de ce fait la concentration de l'imipénem inchangé dans le tractus urinaire. L'imipénem et la cilastatine sodique sont présents en parts pondérales égales dans Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v..
La cilastatine sodique est un inhibiteur compétitif, réversible et spécifique de la déhydropeptidase-I, l'enzyme rénale qui métabolise et inactive l'imipénem. Elle est dépourvue de toute activité antibactérienne propre et n'affecte pas l'action antibactérienne de l'imipénem.
Pharmacodynamique
Microbiologie
Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est un inhibiteur de la synthèse de la paroi bactérienne et exerce un effet bactéricide sur des micro-organismes pathogènes, indépendamment de leur type, qu'ils soient à Gram positif, à Gram négatif, aérobies ou anaérobies, par une liaison aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).
En raison de sa résistance à la dégradation par les bêta-lactamases bactériennes, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. combat de façon efficace un pourcentage important de micro-organismes tels que Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. et Enterobacter spp., résistants contre la plupart des antibiotiques bêta-lactamines (voir aussi «Développement d'une résistance»).
Spectre antibactérien
Les espèces contre lesquelles Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. s'est en général avéré efficace in vitro sont les suivantes:
Aérobies à Gram négatif
Aeromonas hydrophila, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenza, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp.
Aérobies à Gram positif
Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (MSSA), Staphylococcus epidermidis (MSSE), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus du groupe A (S. pyogenes), Streptococcus du groupe B (S. agalactiae), Streptococcus pneumoniae
Certains staphylocoques résistants à la méthicilline et certains groupes de streptocoques D sont insensibles à Imipenem-Cilastatin-Mepha.
Anaérobies à Gram négatif
Bacteroides spp. y compris B. fragilis, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.
Anaérobies à Gram positif
Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp.
Espèces chez lesquelles une résistance acquise pourrait poser problème:
Anaérobies à Gram négatif
Complexe Acinetobacter baumanniicalcoaceticus, Pseudomonas aeruginosa
Les germes suivants font partie des organismes contres lesquels l'imipénem-cilastatine est normalement inactif in vitro:
Aérobies à Gram négatif
Stenotrophomonas maltophilia, complexe Burkholderia cepacia
Aérobies à Gram positif
Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), Enterococcus faecium
Comité européen des tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST) £
L'EUCAST a défini les catégories S, I et R pour la sensibilité aux antimicrobiens comme suit:
·(S) – Sensible à posologie standard: un microorganisme est catégorisé «sensible à posologie standard» lorsque la probabilité de succès thérapeutique avec l'utilisation d'un schéma posologique standard du principe actif est élevée.
·(I) – Sensible à forte exposition*: un microorganisme est catégorisé «sensible à forte exposition*» lorsque la probabilité de succès thérapeutique est élevée, car l'exposition au principe actif est augmentée du fait de l'ajustement du schéma posologique ou de sa concentration au site de l'infection.
·(R) - Résistant: un microorganisme est catégorisé «résistant» lorsque la probabilité d'échec thérapeutique est élevée, même en cas de forte exposition.
* L'exposition dépend de l'influence du mode d'administration, de la posologie, de l'intervalle posologique, de la durée de la perfusion, de la distribution et de l'excrétion du principe actif antimicrobien sur l'organisme à l'origine de l'infection au site de l'infection.
Les valeurs-seuils de l'EUCAST pour la concentration minimale inhibitrice (CMI) servent à classer les résultats des tests dans les catégories S, I et R. Les valeurs-seuils de l'EUCAST pour les CMI de l'imipénem sont les suivantes:
·Enterobacterales: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
·Enterobacterales1 (Morganella morganii, Proteus spp. et Providencia spp.): S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l
·Pseudomonas spp.: S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l
·Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
·Staphylococcus spp.: valeurs dérivant de la sensibilité à la céfoxitine
·Enterococcus spp.: S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l
·Streptocoques des groupes A, B, C, G: valeurs dérivant de la sensibilité à la benzylpénicilline
·Streptococcus pneumoniae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
·Streptocoques du groupe Viridans: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
·Haemophilus influenzae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
·Moraxalla catarrhalis2: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
·Germes anaérobies sauf Clostridioides difficile: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
·Germes anaérobies à Gram négatif: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
·Burkholderia pseudomallei: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
·Valeurs-seuils non spécifiques à une espèce3: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
1 La faible activité intrinsèque de l'imipénem contre Morganella morganii, Proteus spp. et Providencia spp. nécessite une exposition élevée à l'imipénem.
2 Les isolats insensibles sont rares ou aucun cas n'a encore été rapporté. L'identification et le résultat d'un test de sensibilité aux antimicrobiens d'un tel isolat doivent être confirmés et l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence.
3 Les valeurs-seuils non spécifiques à une espèce ont été principalement déterminées sur la base des données PK/PD et sont indépendantes des distributions des CMI des espèces spécifiques. Ces valeurs ne doivent être utilisées que pour les espèces qui ne figurent pas dans l'aperçu des valeurs-seuils spécifiques à une espèce ou dans les notes de bas de page.
£ Cette section contient les valeurs-seuils pour l'interprétation, qui sont définies par l'EUCAST (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Version 12.0, 2022, http://www.eucast.org).
Développement d'une résistance
La prévalence des résistances acquises peut varier avec le temps chez une espèce de bactérie donnée selon la région. C'est pourquoi les informations locales sur les résistances sont nécessaires, en particulier pour permettre un traitement adéquat des infections sévères. Si la prévalence locale de résistances met l'utilité de la substance en doute, au moins pour certains types d'infections, il est recommandé de demander conseil à un expert au besoin.
Une résistance à l'imipénem peut être due à l'une des causes suivantes:
·Perméabilité réduite de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison d'une production réduite de porines).
·L'imipénem peut être transporté activement hors de la cellule par les pompes d'efflux.
·Affinité réduite des PLP pour l'imipénem.
·L'imipénem est stable à l'hydrolyse par la plupart des bêta-lactamases produites par des bactéries à Gram positif et à Gram négatif telles que les pénicillinases et les céphalosporinases, mais pas contre les bêta-lactamases hydrolysant le carbapénem, lesquelles sont plutôt rares. Les espèces résistantes à d'autres carbapénèmes sont généralement aussi résistantes à l'imipénem. Il n'existe aucune résistance croisée associée à la structure cible entre l'imipénem et les substances des classes d'antibiotiques quinolones, aminoglycosides, macrolides et tétracyclines.
Synergies/Antagonismes
Aminoglucosides
In vitro, l'activité antibactérienne de l'imipénem et celle des aminoglucosides sont additives ou synergiques contre certaines bactéries à Gram positif, y compris Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus et Listeria monocytogenes.
Selon la méthode de dosage employée, l'association d'imipénem et d'un aminoglucoside s'avère synergique contre la plupart des E. faecalis. Les études réalisées in vitro montrent une action synergique de l'imipénem en association avec des aminoglucosides contre quelques isolats de Pseudomonas aeruginosa.
Antibiotiques bêta-lactamines
In vitro, l'imipénem exerce une action antagoniste sur l'activité antibactérienne d'autres antibiotiques bêta-lactamines.
L'importance clinique de cet antagonisme, constaté in vitro, n'est pas apparente à ce jour. Néanmoins, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ne devrait pas être administré en même temps que d'autres antibiotiques bêta-lactamines.
Efficacité clinique
Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption
Imipénem
Lors d'études effectuées chez des volontaires sains, la perfusion intraveineuse d'imipénem-cilastatine réalisée sur 20 minutes a entraîné des concentrations plasmatiques maximales d'imipénem situées entre 12 et 20 μg/ml (valeur moyenne de 17 μg/ml) pour une dose de 250 mg, entre 21 et 58 μg/ml (valeur moyenne de 39 μg/ml) pour une dose de 500 mg, et entre 41 et 83 μg/ml (valeur moyenne de 66 μg/ml) pour une dose de 1000 mg. Après l'application de ces doses, les valeurs plasmatiques de l'activité antimicrobienne de l'imipénem se sont abaissées en l'espace de 4 à 6 heures jusqu'à 1 μg/ml ou moins (voir Tableau 3).
Cilastatine
Après une perfusion intraveineuse d'imipénem-cilastatine sur 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine se sont situées entre 21 et 26 μg/ml (valeur moyenne de 22 µg/ml) pour une dose de 250 mg, entre 21 et 55 μg/ml (valeur moyenne de 42 μg/ml) pour une dose de 500 mg et entre 56 et 88 μg/ml (valeur moyenne de 72 μg/ml) pour une dose de 1000 mg.
Distribution
Imipénem
La liaison aux protéines plasmatiques de l'imipénem est de l'ordre de 20%.
Après administration par voie intraveineuse, l'imipénem est bien distribué dans divers tissus et liquides corporels. Seule une faible concentration diffuse dans le liquide céphalo-rachidien. Les concentrations dans le LCR s'élevaient en général à 1-10% des concentrations sériques.
L'imipénem franchit la barrière placentaire et diffuse dans le sang du cordon ombilical et dans le liquide amniotique. L'imipénem est excrété dans le lait maternel (voir «Grossesse, Allaitement»).
Cilastatine
La liaison de la cilastatine aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 40%.
La cilastatine franchit la barrière placentaire et est distribuée dans le sang du cordon ombilical et dans le liquide amniotique. On ignore si la cilastatine passe dans le lait maternel (voir «Grossesse, Allaitement»).
Métabolisme
Imipénem
Administré seul, l'imipénem est métabolisé dans les reins par la déhydropeptidase-I. Les quantités décelées dans l'urine varient d'un individu à l'autre et se situent entre 5 et 40%, avec un taux moyen situé entre 15 et 20% dans plusieurs études.
Cilastatine
La cilastatine, inhibiteur spécifique de la déhydropeptidase-I, inhibe efficacement le métabolisme de l'imipénem, de telle sorte que lors de l'administration conjointe d'imipénem et de cilastatine, on obtient des concentrations antibactériennes plasmatiques et urinaires efficaces d'imipénem.
Élimination
Imipénem
La demi-vie plasmatique de l'imipénem était d'une heure. Près de 70% de l'antibiotique administré ont été retrouvés sous forme inchangée dans l'urine en l'espace de 10 heures. Plus tard, aucune trace du médicament n'a été décelée dans l'urine. Les concentrations urinaires d'imipénem ont dépassé 10 μg/ml durant les 8 heures qui ont suivi l'administration d'une dose de 500 mg d'imipénem-cilastatine. Le reste de la dose administrée a été retrouvé dans l'urine sous forme de métabolites dépourvus d'activité antibactérienne. L'excrétion fécale de l'imipénem est pratiquement nulle.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale, aucune accumulation plasmatique ou urinaire d'imipénem n'a été observée lorsqu'une dose d'imipénem-cilastatine était administrée par voie i.v. toutes les 6 heures (voir Tableau 3).
Tableau 3: Concentrations plasmatiques intraveineuses d'imipénem (µg/ml)

* n.d. = non décelable (moins de 0,3 µg/ml)
Cilastatine
La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ une heure. Près de 70 à 80% de la dose de cilastatine ont été retrouvés dans l'urine sous forme inchangée au cours des 10 heures qui ont suivi l'administration d'imipénem-cilastatine. Plus aucune cilastatine n'a été décelée dans l'urine après 10 heures. Près de 10% sont apparus sous forme de métabolites N-acétylés, dotés d'une activité inhibitrice sur la déhydropeptidase comparable à celle de la substance mère. L'activité rénale de la déhydropeptidase-I revient très vite à sa valeur normale après l'élimination de la cilastatine à partir de la circulation sanguine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie plasmatique de l'imipénem comme celle de la cilastatine est allongée (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Des expériences sur des animaux ont montré que la toxicité rénale de l'imipénem administré seul est limitée. Une néphrotoxicité (caractérisée par une nécrose du tube proximal) a été observée chez le lapin et le singe sous des doses élevées d'imipénem. Aucun effet indésirable n'a été observé après l'administration durant 6 mois de doses pouvant aller jusqu'à 180 mg/kg/jour chez des rats et de doses pouvant atteindre 120 mg/kg/jour chez des singes. Le lapin est plus sensible aux effets néphrotoxiques de l'imipénem que le singe.
Aucun effet indésirable n'a été observé après l'administration intraveineuse durant 14 semaines à des rats et durant 5 semaines à des singes de doses de cilastatine pouvant aller jusqu'à 500 mg/kg/jour. Chez des rats ayant reçu ≥1250 mg/kg/jour par voie sous-cutanée, une dégénérescence très légère à légère du tube rénal proximal mais aucune nécrose du tube et une fonction rénale normale ont été observées après 5 semaines. Aucune modification n'a été observée dans d'autres tissus.
L'emploi de cilastatine et d'imipénem dans un rapport 1:1 a prévenu les effets néphrotoxiques de l'imipénem chez des lapins et des singes, même sous des doses d'imipénem de 360 mg/kg/jour ou de 180 mg/kg/jour (posologies néphrotoxiques sans l'administration simultanée de cilastatine). Cet effet protecteur a également été observé chez des singes lors d'un emploi durant 6 mois.
Il existe des indices laissant supposer que la cilastatine prévient la néphrotoxicité de l'imipénem chez les animaux en empêchant l'imipénem de pénétrer dans les cellules tubulaires.
Les études de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et de tératogénicité n'ont permis de mettre en évidence aucun effet toxique.

Remarques particulières

Incompatibilités
AVERTISSEMENT: Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est incompatible chimiquement avec le lactate et ne devrait donc pas être mis en solution avec un solvant contenant du lactate. Après reconstitution et dilution, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. peut cependant être administré par un système intraveineux utilisé pour la perfusion d'une solution de lactate.
Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ne doit pas être mélangé ou ajouté à d'autres antibiotiques.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Comme la plupart des antibiotiques bêta-lactamines disponibles actuellement, de faibles concentrations urinaires d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. interfèrent avec des méthodes de dosage du glucose urinaire à base de sulfate de cuivre (p.ex. solution de Benedict, Clinitest), mais pas avec la méthode de la glucose oxydase.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Conservation des solutions pour perfusion reconstituées et diluées prêtes à l'emploi
La solution pour perfusion prête à l'emploi d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. (voir «Préparation de la solution d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. pour administration intraveineuse») conserve une efficacité suffisante pendant 4 heures à température ambiante ou pendant 24 heures si elle est réfrigérée (4°C). Ne pas congeler les solutions d'Imipenem-Cilastatin-Mepha.
Le Tableau 4 indique la durée de stabilité d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. après reconstitution et dilution dans 100 ml des solutions de perfusion choisies et conservé à température ambiante ou au réfrigérateur.
Tableau 4: Stabilité des solutions pour perfusion d'Imipenem-Cilastatin-Mepha prêtes à l'emploi, reconstituées et diluées à l'aide de solvants adéquats

Remarques concernant le stockage
La poudre stérile doit être gardée à température ambiante (15–25°C), dans l'emballage original et à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation de la solution d'Imipenem-Cilastatin-Mepha pour administration intraveineuse
Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est disponible sous forme de poudre stérile en flacons de 20 ml à reconstituer dans des conditions aseptiques et à diluer comme décrit ci-dessous avant la perfusion i.v. Un volume de 100 ml d'un solvant adéquat figurant dans le Tableau 4 est nécessaire.
·Pour obtenir la solution pour perfusion, le contenu du flacon doit être reconstitué par l'ajout d'environ 10 ml d'un solvant adéquat figurant dans le Tableau 4.
·La suspension reconstituée ne doit pas être administrée au moyen d'une perfusion i.v. directe.
·Après la reconstitution, bien agiter le flacon et transférer la suspension obtenue dans les 90 ml restants de la solution pour perfusion.
·Répétez le transfert de la suspension obtenue avec 10 ml supplémentaires de la solution pour perfusion, afin de garantir le transfert de la totalité du contenu du flacon dans la solution pour perfusion. Agitez le mélange ainsi obtenu jusqu'à ce qu'il devienne limpide.
·Les médicaments administrés par voie parentérale doivent faire l'objet d'une inspection visuelle à la recherche de particules et d'altérations de la couleur, avant l'administration, dès que la solution et le récipient le permettent. Jetez la solution si vous observez des changements de couleur ou des particules visibles.
·Le cas échéant, jetez les restes inutilisés de la solution pour perfusion.
Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est tamponné avec du bicarbonate de sodium, afin d'obtenir des solutions de pH situé entre 6,5 et 8,5. Il n'y aura aucune modification significative du pH de la solution si celle-ci est préparée et utilisée conformément aux instructions.
Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, une dose réduite d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. correspondant à la ClCr du patient est administrée. Prélevez le volume (ml) nécessaire pour obtenir la dose adéquate d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. conformément au Tableau 5 dans les 100 ml de solution pour perfusion prête à l'emploi préparée comme décrit ci-dessus.
Tableau 5: Préparation des doses d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.

Numéro d’autorisation

60262 (Swissmedic).

Présentation

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.: 10 flacons perforables [A]

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juin 2023.
Numéro de version interne: 7.1