Composition

Principes actifs
Pazopanibum (ut Pazopanibi hydrochloridum).
Excipients
Cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, povidone, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E171), hypromellose (E464), Macrogol/PEG 400 (E433), oxyde de fer (E172) (uniquement dans le comprimé à 200 mg), polysorbate 80 (E433) (uniquement dans le comprimé à 400 mg). Chaque comprimé pelliculé contient au maximum 0.9 mg de sodium (200 mg) ou au maximum 1.8 mg de sodium (400 mg).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement du carcinome à cellules rénales avancé et/ou métastatique (CCR).
Traitement du sarcome des tissus mous avancé lors d'une progression après une chimiothérapie à base d'anthracycline ou d'autres associations, lorsque l'anthracycline n'est pas éligible. Les données sur le liposarcome et les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont limitées.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Votrient ne doit être réalisé que par un médecin expérimenté en oncologie.
Posologie usuelle
La dose recommandée est de 800 mg de Votrient une fois par jour.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
La dose doit être initialement diminuée de 800 mg à 400 mg par jour. Les ajustements ultérieurs de la posologie (aussi bien les augmentations que les diminutions de la dose) doivent être effectués progressivement par paliers de 200 mg en fonction de la tolérance individuelle afin de maîtriser les effets indésirables. La dose ne doit pas dépasser 800 mg de Votrient par jour.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La sécurité et la pharmacocinétique du pazopanib chez les patients insuffisants hépatiques ne sont pas suffisamment étudiées à ce jour (voir «Mises en garde et précautions»). Les recommandations posologiques pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique reposent sur des études pharmacocinétiques réalisées auprès de patients présentant différents degrés de sévérité d'insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). L'administration de Votrient chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée doit être faite avec prudence et sous surveillance étroite en raison de l'exposition potentiellement accrue au médicament. Pour les patients qui présentent des modifications minimes des paramètres hépatiques (définies soit comme une bilirubine dans le domaine normal et une élévation quelconque de l'alanine aminotransférase (ALAT, GPT) soit comme une élévation de la bilirubine (> 35% sous forme de bilirubine directe) allant jusqu'à 1.5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) indépendamment de la valeur de l'ALAT), une dose initiale de 800 mg de Votrient une fois par jour est recommandée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (définie comme une élévation de la bilirubine de > 1.5 à 3 × LSN indépendamment de la valeur de l'ALAT), une dose réduite de 200 mg de Votrient une fois par jour est recommandée.
Votrient est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune expérience avec le pazopanib n'est disponible pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse. L'administration de Votrient n'est donc pas recommandée pour ces patients. Cependant, vu la faible excrétion rénale du pazopanib et de ses métabolites, il est peu vraisemblable qu'une insuffisance rénale ait un effet cliniquement significatif (voir «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement de la posologie n'est donc nécessaire pour les patients ayant une clairance de la créatinine ≥30 ml/min.
Patients âgés
Les données disponibles sur l'utilisation de Votrient chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Dans le cadre des études cliniques, aucune différence cliniquement significative n'a été constatée globalement entre les patients de plus de 65 ans et les patients jeunes en ce qui concerne la sécurité de Votrient. Selon d'autres rapports cliniques, aucune différence concernant la réponse au traitement n'a été trouvée entre les patients âgés et jeunes, mais on ne peut pas exclure que certains patients âgés présentent une sensibilité accrue.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Votrient n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans (voir «Propriétés/Effets»).
Mode d'administration
Votrient ne doit pas être pris avec les repas (mais au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir «Pharmacocinétique»)). Les comprimés pelliculés de Votrient doivent être pris entiers et ne doivent être ni fractionnés ni écrasés (voir «Pharmacocinétique»). En cas d'oubli d'une dose, celle-ci ne doit plus être prise si le délai jusqu'à la prise suivante est inférieur à 12 heures.

Contre-indications

Hypersensibilité au pazopanib ou à l'un des autres composants. Votrient est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Mises en garde et précautions

Effets sur le foie
Des cas d'insuffisance hépatique (y compris d'issue fatale) ont été rapportés pendant l'administration de Votrient. Votrient est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»). L'administration de Votrient à des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée exige une grande prudence et une surveillance étroite. La prise de substances ou de médicaments connus pour être hépatotoxiques doit être évitée pendant le traitement par Votrient. Une réduction de la dose à 200 mg de Votrient une fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les données disponibles chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère sont insuffisantes pour formuler une recommandation sur l'ajustement de la posologie. Dans les études cliniques menées avec Votrient, une augmentation des transaminases sériques (ALAT, ASAT) et de la bilirubine a été observée (voir «Effets indésirables»). Dans la majorité des cas, une augmentation isolée des ALAT et des ASAT, sans augmentation simultanée de la phosphatase alcaline ou de la bilirubine, a été rapportée. Les patients de plus de 60 ans peuvent avoir un risque plus élevé d'une augmentation des taux d'ALAT à > 3 × LSN. Chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*57:01, il existe en outre un risque accru d'augmentation des taux d'ALAT en lien avec Votrient. La fonction hépatique doit être surveillée chez tous les patients recevant Votrient, quel que soit leur génotype ou leur âge (voir «Propriétés/Effets»). La très grande majorité (92.5%) des augmentations des transaminases de tous grades est survenue durant les 18 premières semaines. La classification repose sur les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI CTCAE), version 3.
Les paramètres hépatiques sériques doivent être surveillés avant le traitement par Votrient ainsi que lors des semaines 3, 5, 7 et 9, puis au cours du 3e et du 4e mois et lorsque cela est cliniquement indiqué. Un contrôle régulier doit être effectué après le 4e mois.
Les directives suivantes s'appliquent pour les patients présentant des taux initiaux de bilirubine totale ≤1.5 × LSN et d'ASAT et d'ALAT ≤2 × LSN:
·Les patients présentant une augmentation isolée de l'ALAT comprise entre 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) et 8 × LSN peuvent continuer d'être traités par Votrient, mais une surveillance hebdomadaire de la fonction hépatique est nécessaire jusqu'à ce que les taux d'ALAT soient revenus au grade 1 (NCI CTCAE) ou aux taux initiaux.
·Chez les patients présentant une augmentation de l'ALAT à > 8 × LSN, le traitement par Votrient doit être interrompu jusqu'à ce que les taux soient revenus au grade 1 (NCI CTCAE) ou aux taux initiaux. Si le bénéfice escompté d'une reprise du traitement par Votrient est supérieur au risque d'hépatotoxicité, Votrient peut à nouveau être administré à une dose plus faible de 400 mg une fois par jour. Dans ce cas, les paramètres hépatiques sériques doivent être contrôlés chaque semaine pendant une période de huit semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si une nouvelle augmentation de l'ALAT à > 3 × LSN est constatée après la reprise du traitement par Votrient, ce dernier doit être définitivement arrêté.
·Si l'on observe simultanément une augmentation des taux d'ALAT à > 3 × LSN et une augmentation de la bilirubine à > 2 × LSN, Votrient doit être définitivement arrêté. Les patients doivent être surveillés jusqu'à ce que les taux soient revenus au niveau du grade 1 (d'après le NCI CTCAE) ou au niveau initial. Le pazopanib est un inhibiteur de l'UDPglucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1). Une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) légère peut survenir chez les patients atteints du syndrome de Gilbert. Les patients présentant une hyperbilirubinémie indirecte seulement légère, un syndrome de Gilbert connu ou suspecté et une augmentation du taux d'ALAT à > 3 × LSN doivent être traités selon les recommandations formulées pour les augmentations isolées de l'ALAT.
L'administration concomitante de Votrient et de simvastatine augmente le risque d'une augmentation de l'ALAT (voir «Interactions»). Cette association ne doit donc être utilisée qu'avec prudence et sous surveillance étroite. Si des taux accrus d'ALAT sont constatés chez un patient traité simultanément par la simvastatine, il faut procéder aux ajustements nécessaires de la posologie de Votrient en raison de la toxicité et arrêter l'administration de simvastatine. On ne dispose pas de données suffisantes pour l'évaluation du risque d'une administration de Votrient en association avec d'autres statines.
Hypertension artérielle
Des cas d'augmentation de la tension artérielle, dont des cas de crise hypertensive, ont été observés dans les études cliniques avec Votrient. La tension artérielle doit être stabilisée avant le début du traitement par Votrient. Les patients devront être surveillés sur le plan tensionnel et recevoir, si nécessaire, un traitement standard de l'hypertension artérielle (voir «Effets indésirables»). L'hypertension artérielle (pression systolique ≥150 mmHg ou pression diastolique ≥100 mmHg) survient précocement pendant le traitement (39% des cas se sont produits au cours de 9 premiers jours de traitement et 88% des cas durant les 18 premières semaines). En cas de persistance de l'hypertension malgré un traitement antihypertenseur, la dose de Votrient peut être diminuée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En présence de signes évoquant une crise hypertensive ainsi que lors d'une hypertension prononcée persistante malgré un traitement antihypertenseur et une diminution de la dose de Votrient, ce dernier doit être arrêté.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) / syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
Des cas de SEPR/SLPR ont été signalés en rapport avec Votrient. Les signes d'un SEPR/SLPR peuvent inclure des céphalées, une hypertension artérielle, des crises de convulsions épileptiformes, une léthargie, un état confusionnel, une cécité et d'autres troubles visuels ou neurologiques. Un examen d'imagerie diagnostique est indiqué. Un SEPR/SLPR peut avoir une issue fatale. L'administration de Votrient doit être arrêtée définitivement chez les patients ayant développé un SEPR/SLPR.
Pneumopathie interstitielle diffuse(PI)/pneumopathie inflammatoire
Des cas de PI, dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés en relation avec Votrient (voir «Effets indésirables»). Les patients devront être surveillés afin de détecter des symptômes pulmonaires pouvant indiquer une PI/pneumopathie inflammatoire et Votrient devra être arrêté chez les patients qui développent une PI ou une pneumopathie inflammatoire.
Dysfonction cardiaque
Dans une étude randomisée du carcinome à cellules rénales (CCR) comparant Votrient et le sunitinib chez des patients dont les valeurs de la FEVG ont été déterminées au début et lors du suivi, une dysfonction myocardique a été observée chez 13% (47/362) des participants dans le bras Votrient contre 11% (42/369) des participants dans le bras sunitinib. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 0.5% des participants dans chaque bras de traitement. Dans l'étude clinique de phase III dans le sarcome des tissus mous (STM), une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 3 des 240 participants (1%).
Dans l'étude clinique de phase III de Votrient dans le STM, une insuffisance cardiaque congestive (1%) a été observée et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est apparue chez 11% de la population.
Chez les patients qui présentent un risque de dysfonction cardiaque, il est recommandé de contrôler la FEVG au début de l'étude puis à intervalles réguliers.
Allongement de l'intervalle QT et torsade de pointes
Dans les études cliniques menées avec Votrient, des allongements de l'intervalle QT et des arythmies de type torsade de pointes sont survenus (voir «Effets indésirables»). Votrient doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, ainsi que chez les patients prenant des antiarythmiques ou d'autres médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QT et chez les patients atteints de cardiopathies préexistantes graves. Pendant le traitement par Votrient, il est recommandé de réaliser un ECG au début du traitement puis à intervalles réguliers et de maintenir les électrolytes (p.ex. calcium, magnésium, potassium) dans les limites de la normale.
Dans une étude sur la sécurité cardiaque de Votrient menée auprès de 96 patients présentant des tumeurs solides, un léger allongement de l'intervalle QTcF sous Votrient a été observé (valeur moyenne maximale 4.43 ms, IC à 90% -2.36; 11.22, 8 heures après l'administration).
Thromboses artérielles
Dans les études cliniques menées avec Votrient, des infarctus du myocarde, un angor, un accident vasculaire cérébral ischémique et des accidents ischémiques transitoires ont été observés (voir «Effets indésirables»). Votrient doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un risque élevé d'événements thrombotiques ou des antécédents d'événements thrombotiques. Votrient n'a pas été étudié chez les patients ayant présenté un événement dans les six mois précédents. La décision thérapeutique devra être prise sur la base de l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risques.
Événements thromboemboliques veineux
Dans des études cliniques menées avec Votrient, des événements thromboemboliques veineux sont survenus, notamment des thromboses veineuses et des embolies pulmonaires à issue fatale. Leur incidence a été plus élevée dans la population présentant un STM (5%) que dans la population atteinte de CCR (2%).
Micro-angiopathie thrombotique
Dans les études cliniques avec Votrient administré en monothérapie, en association avec le bévacizumab et en association avec le topotécan, des micro-angiopathies thrombotiques (MAT) ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Votrient doit être arrêté définitivement si les patients développent une MAT. Après l'arrêt du traitement, une réversibilité des MAT a été observée. Votrient n'est pas indiqué pour une utilisation en association avec d'autres principes actifs.
Hémorragies
Dans les études cliniques menées avec Votrient, des hémorragies ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Des événements hémorragiques à issue fatale ont été observés. Votrient n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'hémoptysie ou ayant présenté des hémorragies cérébrales ou des hémorragies gastro-intestinales cliniquement significatives dans les six mois précédents. Votrient doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un risque élevé d'hémorragies.
Perforations et fistules gastro-intestinales
Dans les études cliniques menées avec Votrient, des perforations ou des fistules gastro-intestinales sont survenues (voir «Effets indésirables»). Des perforations à issue fatale ont été observées. Votrient doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de perforations ou de fistules gastro-intestinales.
Cicatrisation des plaies
Aucune étude officielle sur les effets de Votrient sur la cicatrisation des plaies n'a été réalisée. Les inhibiteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor) pouvant compromettre la cicatrisation des plaies, le traitement par Votrient doit être arrêté au plus tard sept jours avant une intervention chirurgicale planifiée. Après l'opération, la décision de reprendre le traitement sera prise sur la base d'une évaluation médicale concluant que la cicatrisation des plaies est adéquate. Le traitement par Votrient doit être arrêté chez les patients présentant une déhiscence de plaie.
Hypothyroïdie
Dans les études cliniques menées avec Votrient, des hypothyroïdies ont été observées (voir «Effets indésirables»). Une surveillance proactive de la fonction thyroïdienne est recommandée pendant le traitement si elle est justifiée sur le plan clinique.
Protéinurie
Dans les études cliniques menées avec Votrient, une protéinurie a été rapportée (voir «Effets indésirables»). Il est donc recommandé d'effectuer des analyses d'urine au début du traitement, puis à intervalles réguliers, et de surveiller les patients afin de déceler toute protéinurie croissante. Le traitement par Votrient doit être arrêté en cas d'apparition d'un syndrome néphrotique.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Des cas de SLT, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients traités par Votrient (voir «Effets indésirables»). De manière générale, il existe un risque de SLT chez les patients présentant des tumeurs qui grossissent rapidement, une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale ou souffrant de déshydratation. Des mesures de précautions préventives telles que le traitement de taux d'acide urique élevés et une hydratation intraveineuse doivent être envisagées avant le début du traitement par Votrient. Les patients à risques doivent être étroitement surveillés et traités selon l'indication clinique.
Infections
Des cas d'infections sévères (avec ou sans neutropénie), voire avec issue fatale dans certains cas, ont été rapportés.
Association avec d'autres traitements anti-tumoraux systémiques
Des études cliniques réalisées avec Votrient en association avec le pémétrexed, le lapatinib ou le pembrolizumab ont été prématurément arrêtées en raison de suspicions d'une augmentation des toxicités et/ou de la mortalité. Il n'a pas été possible de définir une dose d'association sûre et efficace pour ces schémas. Votrient n'est pas indiqué pour une utilisation en association avec d'autres principes actifs.

Interactions

On évitera un traitement concomitant avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la Pglycoprotéine (Pgp) ou de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) en raison du risque d'augmentation de l'exposition au pazopanib (voir «Interactions»). On envisagera de choisir d'administrer d'autres médicaments n'ayant pas de potentiel d'inhibition du CYP3A4, de la Pgp ou la BCRP ou pour lesquels ce potentiel est faible.
Grossesse
Les études précliniques réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Si Votrient est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Votrient, il faut informer la patiente des risques potentiels pour le fœtus. Les femmes susceptibles de tomber enceintes doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement par Votrient (voir «Grossesse, Allaitement»).
Anévrismes et dissections artérielles
L'utilisation d'inhibiteurs de la voie de signalisation du VEGF chez des patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser l'apparition d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant le début du traitement par Votrient, il convient d'évaluer soigneusement ce risque chez les patients présentant des facteurs de risque, comme des antécédents d'hypertension ou d'anévrismes.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
Interactions
Effet de Votrient sur d'autres médicaments
Effets de Votrient sur les substrats du CYP
Des études in vitro réalisées sur des microsomes hépatiques humains ont révélé que le pazopanib a un effet inhibiteur sur les enzymes CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2E1. L'induction potentielle du CYP3A4 humain a été démontrée dans un essai in vitro avec le récepteur PXR humain. Des études pharmacologiques cliniques dans lesquelles des doses quotidiennes de 800 mg de Votrient ont été administrées ont révélé que Votrient n'exerce aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la caféine (substrat d'essai pour le CYP1A2), de la warfarine (substrat d'essai pour le CYP2C9) ou de l'oméprazole (substrat d'essai pour le CYP2C19) chez les patients atteints de cancer. Aucune étude d'interactions cliniques entre Votrient et l'acénocoumarol ou la phenprocoumone (deux substrats du CYP2C9) n'a été réalisée. Le pazopanib a entraîné une augmentation des valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax du midazolam (substrat d'essai pour le CYP3A4) d'environ 30% et a augmenté le rapport entre la concentration urinaire du dextrométhorphane et celle du dextrophane de 33% à 64% après la prise orale de dextrométhorphane (substrat d'essai pour le CYP2D6). L'administration concomitante de 800 mg de Votrient une fois par jour et de 80 mg/m2 de paclitaxel (substrat du CYP3A4 et du CYP2C8) une fois par semaine a entraîné une augmentation moyenne de l'ASC et de la Cmax du paclitaxel respectivement de 25% et 31%.
Effets de Votrient sur d'autres enzymes et sur les protéines de transport
Des études in vitro ont en outre montré que le pazopanib est un inhibiteur puissant de l'UGT1A1 et du transporteur d'influx OATP1B1, avec une CI50 respectivement de 1.2 et 0.79 μM. Le pazopanib peut conduire à une augmentation de la concentration des médicaments principalement éliminés par l'UGT1A1 et l'OATP1B1.
Effet de l'administration concomitante de Votrient et de simvastatine
Une augmentation des taux d'ALAT est fréquente lors de l'utilisation concomitante de Votrient et de simvastatine. Dans les études de Votrient en monothérapie, des taux d'ALAT correspondant à plus de trois fois la limite supérieure de la normale (> 3 × LSN) ont été observés chez 126/895 (14%) des patients qui ne prenaient pas de statines, et chez 11/41 (27%) des patients qui prenaient simultanément de la simvastatine (p = 0.038).
Effet d'autres médicaments sur Votrient
Médicaments inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4:
Le pazopanib est en premier lieu un substrat de l'enzyme CYP3A4, avec une implication négligeable des enzymes CYP1A2 et CYP2C8. C'est pourquoi les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 peuvent modifier le métabolisme du pazopanib.
Inhibiteurs du CYP3A4, de la Pgp, de la BCRP: le pazopanib est un substrat du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP.
Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de Votrient et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a conduit à une augmentation de 66% de l'ASC(0–24h) moyenne. En présence d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la Pgp, une réduction de la dose de Votrient à 400 mg une fois par jour entraîne, chez la majorité des patients, une exposition systémique similaire à celle observée après une administration de 800 mg de Votrient seul une fois par jour. Toutefois, chez certains patients, l'exposition systémique au pazopanib peut être plus élevée qu'après l'administration de 800 mg de pazopanib seul.
L'administration concomitante de Votrient et d'inhibiteurs puissants de la famille du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) peut avoir pour conséquence une augmentation de la concentration de pazopanib. Le jus de pamplemousse contient un inhibiteur du CYP3A4 et peut également augmenter la concentration plasmatique de pazopanib.
L'administration concomitante de 1500 mg de lapatinib, un substrat et un inhibiteur faible du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP, et de 800 mg de pazopanib a entraîné une augmentation des valeurs moyennes de l'ASC(0–24h) et de la Cmax du pazopanib d'environ 50% à 60% par rapport à l'administration de 800 mg de pazopanib seul. L'administration concomitante de pazopanib et d'un inhibiteur du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP, tel que le lapatinib, entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de pazopanib.
L'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit donc être évitée. Il est recommandé de choisir comme alternative un autre médicament associé ayant un potentiel d'inhibition du CYP3A4 inexistant ou faible. Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 s'avère indispensable, une diminution de la dose de Votrient doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
On évitera des associations avec des inhibiteurs puissants de la Pgp ou de la BCRP. Il est recommandé de choisir comme alternative un traitement concomitant utilisant des médicaments dont le potentiel d'inhibition de la Pgp ou de la BCRP est nul ou faible.
Inducteurs du CYP3A4: les inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampicine par exemple, peuvent diminuer la concentration plasmatique du pazopanib. Il est donc recommandé de choisir un autre médicament associé ayant un potentiel inducteur enzymatique inexistant ou faible.
Effet des aliments sur Votrient
L'administration de Votrient avec un repas à forte ou à faible teneur en graisses conduit approximativement à un doublement de l'ASC et la Cmax. C'est pourquoi Votrient doit être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Médicaments augmentant le pH gastrique
L'administration concomitante de pazopanib et d'ésoméprazole réduit la biodisponibilité du pazopanib d'environ 40% (ASC et Cmax). Il convient d'éviter l'administration concomitante de Votrient et de médicaments augmentant le pH gastrique.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Votrient chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction incluant un impact sur la fertilité (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
Votrient ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'état clinique de la patiente rend un traitement par Votrient absolument nécessaire. Les femmes enceintes ou les femmes susceptibles de tomber enceintes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus.
Femmes en âge de procréer et méthodes de contraception
Les femmes susceptibles de tomber enceintes doivent utiliser une méthode contraceptive appropriée pendant le traitement par Votrient et pendant les deux semaines suivant l'arrêt du traitement.
Les patients de sexe masculin (y compris ceux ayant subi une vasectomie) ayant des partenaires sexuelles (éventuellement) enceintes ou susceptibles de tomber enceintes doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par Votrient et pendant au moins deux semaines après l'arrêt du traitement.
Allaitement
On ignore si le pazopanib ou ses métabolites actifs passent dans le lait maternel. Il n'existe pas de données concernant les effets de Votrient sur les enfants allaités ou sur la production de lait maternel. En raison de la survenue potentielle d'événements indésirables graves chez les nourrissons suite à l'utilisation de Votrient par la mère, il ne faut pas allaiter durant le traitement par Votrient.
Fertilité
Sur la base des résultats d'une étude réalisée sur des animaux, Votrient peut affecter la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les données pharmacologiques sur le pazopanib ne permettent pas de tirer des conclusions quant aux effets défavorables sur de telles activités. Il faut tenir compte de l'état clinique du patient et du profil d'effets indésirables de Votrient lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à exécuter des tâches requérant une faculté de jugement et des facultés motrices et cognitives.

Effets indésirables

L'évaluation globale de la sécurité et de la tolérance de Votrient a été effectuée dans des études cliniques menées chez 1149 patients atteints de CCR et chez 246 patients atteints de STM. Les populations atteintes de CCR et de STM ont présenté partiellement des fréquences différentes d'effets indésirables dus au traitement, ce qui est indiqué par des données de fréquence avec une marge de fluctuation.
Les principaux événements indésirables sévères observés en rapport avec le traitement par le pazopanib ont été: accidents ischémiques transitoires, accident vasculaire cérébral ischémique, ischémie myocardique, infarctus du myocarde et infarctus cérébral, dysfonction cardiaque, perforations et fistules gastro-intestinales, allongement de l'intervalle QT et hémorragies pulmonaires, gastro-intestinales et cérébrales. Tous ces événements ont été rapportés par moins de 1% des patients traités. Une neutropénie, une thrombopénie et un syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ont été observés plus souvent chez des patients originaires de l'Asie de l'Est.
D'autres réactions graves importantes constatées dans des études sur le STM ont inclus notamment: événements thromboemboliques, dysfonction ventriculaire gauche et pneumothorax.
Les événements à issue fatale pour lesquels un lien éventuel avec Votrient a été supposé ont été: hémorragies gastro-intestinales, hémorragies pulmonaires/hémoptysies, insuffisances hépatiques, perforation intestinale et accident vasculaire cérébral ischémique.
Les effets indésirables dus au traitement les plus fréquents (affectant au moins 10% des patients) de tout degré de gravité observés dans les études sur le STM et le CCR ont inclus: diarrhée, modifications de la couleur des cheveux, perte de pigmentation, éruption cutanée squameuse, alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, hypertension, dyspnée, toux, nausées et vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, stomatite, céphalées, vertige, fatigue, myalgie, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques, œdèmes périphériques, perte d'appétit, perte de poids et augmentation de l'ASAT et de l'ALAT.
Les effets indésirables sont énumérés par classes de système d'organes de la classification MedDRA. En outre, la catégorie de fréquence respective de chacun des effets indésirables est basée sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, ≥1/10 000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (fréquence ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Très fréquents: douleur tumorale (29%)*.
Fréquence inconnue: syndrome de lyse tumorale (y compris des cas mortels); (voir «Mises en garde et précautions»).
Infections et infestations
Fréquents: infections (avec ou sans neutropénie), avec issue fatale dans certains cas (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: thrombopénie, neutropénie, leucopénie.
Occasionnels: micro-angiopathie thrombotique [y compris purpura thrombotique thrombocytopénique et syndrome hémolytique et urémique (SHU)] (voir «Mises en garde et précautions»), polyglobulie.
Troubles endocriniens
Fréquents: hypothyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: manque d'appétit (21% à 28%), perte de poids (23%).
Troubles du système nerveux
Très fréquents: dysgueusie (14% à 22%), céphalées (11%–14%), vertiges (11%).
Fréquents: léthargie, paresthésies, insomnie.
Occasionnels: accidents ischémiques transitoires (AIT), syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles cardiaques
Très fréquents: bradycardie (asymptomatique) (10% à 12%).
Fréquents: dysfonction cardiaque (par exemple fraction d'éjection réduite ou insuffisance cardiaque congestive), ischémie myocardique, allongement de l'intervalle QT.
Occasionnels: torsade de pointes, infarctus du myocarde.
Troubles vasculaires
Très fréquents: hypertension (38% à 41%).
Fréquents: bouffées de chaleur, événements thromboemboliques veineux, hémorragie pulmonaire, hémorragie gastro-intestinale.
Occasionnels: accident vasculaire cérébral ischémique, hémorragie cérébrale, hématurie.
Rares: anévrismes et dissections artérielles.
Organes respiratoires
Très fréquents: dyspnée (20%), toux (17%).
Fréquents: épistaxis, dysphonie, pneumothorax.
Rares: pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: douleurs abdominales (12% à 14%), diarrhée (46% à 53%), nausées (34% à 44%), vomissements (20% à 25%), stomatite (11%).
Fréquents: dyspepsie, flatulence, ballonnements.
Occasionnels: Fistules gastro-intestinales, perforations gastro-intestinales, pancréatite.
Troubles hépatobiliaires
Très fréquents: Investigations: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALAT) > 3 × LSN (18% à 23%) et de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) > 3 × LSN (14% à 16%).
Fréquents: troubles de la fonction hépatique, hyperbilirubinémie.
Fréquence inconnue: insuffisances hépatiques.
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: modifications de la couleur des cheveux (24% à 35%), hypopigmentation ou dépigmentation de la peau (21%), éruption cutanée squameuse (11%), alopécie (11%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (11% à 18%).
Fréquents: rash cutané, érythème, prurit, sécheresse de la peau, hyperhidrose.
Occasionnels: ulcère de la peau (ulcération).
Système musculo-squelettique
Très fréquents: myalgies (23%), douleurs musculo-squelettiques (23%), arthralgie (14%).
Fréquents: crampes musculaires.
Troubles rénaux et des voies urinaires
Très fréquents: protéinurie (12%).
Troubles généraux et réactions au site d'administration
Très fréquents: fatigue (36% à 47%), douleurs dans la poitrine (10%), œdèmes périphériques (14%).
Fréquents: asthénie, mucite, frissons, vision trouble.
Yeux
Rares: Décollement / déchirement de la rétine.
Investigations
Fréquents: perte de poids, augmentation de la créatininémie, de la bilirubinémie, de la thyréostimuline (TSH), de la gamma-glutamyl transférase, des enzymes hépatiques et de la lipase, diminution du nombre de globules blancs et de l'albumine, hypophosphatémie, hypomagnésémie, hypoglycémie.
* rapporté pour indication de STM (70 patients sur 240). Dans les études du CCR, 1 cas sur 1149 patients a été rapporté.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Surdosage

Des doses atteignant jusqu'à 2000 mg de Votrient ont été évaluées dans des études cliniques. Une fatigue de grade 3 (toxicité dose-limitante) et une hypertension de grade 3 ont été observées chez un patient sur trois ayant reçu une dose de 2000 mg ou de 1000 mg par jour.
Il n'existe pas d'antidote spécifique au Votrient. En cas de surdosage, les mesures de soutien habituelles doivent être prises.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XE11
Mécanisme d'action
Votrient est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) puissant et multicible, administré par voie orale, dont les cibles sont les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) VEGFR 1, VEGFR 2 et VEGFR 3, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR, Platelet-Derived Growth Factor Receptor) PDGFR α et PDGFR β et le récepteur du facteur des cellules souches (c-KIT), avec des valeurs de CI50 de 10, 30, 47, 71, 84 et 74 nM. Dans les études précliniques, Votrient a provoqué une inhibition dose-dépendante de l'autophosphorylation des récepteurs VEGFR 2, c-Kit et PDGFR β induite par des ligands dans les cellules.
Pharmacodynamique
In vivo, Votrient a inhibé la phosphorylation du VEGFR 2 induite par le VEGF dans les poumons de souris, l'angiogenèse dans différents modèles animaux et la croissance de plusieurs xénogreffes de tumeurs humaines chez la souris.
Efficacité clinique
Carcinome à cellules rénales (CCR)
La sécurité et l'efficacité de Votrient dans le carcinome à cellules rénales (CCR) ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. Pour cette étude, les patients (n = 435) atteints de CCR localement avancé et/ou métastatique ont reçu après la randomisation soit 800 mg de Votrient soit un placebo, une fois par jour. Le critère d'évaluation principal de l'étude était l'évaluation et la comparaison de la survie sans progression (SSP) dans les deux bras thérapeutiques. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était la survie globale (SG). D'autres critères étaient l'évaluation du taux de réponse globale et de la durée de la réponse.
Parmi les 435 participants à cette étude, 233 patients n'avaient encore jamais reçu de traitement (naïfs de traitement) et 202 patients étaient traités en deuxième ligne, ayant déjà reçu un traitement antérieur à base d'IL-2 ou d'INFα. L'indice de performance (ECOG) des groupes traités par Votrient ou le placebo était comparable (ECOG 0: 42% vs 41%, ECOG 1: 58% vs 59%). Chez tous les patients, l'examen histologique a montré un carcinome rénal à cellules claires ou principalement un carcinome rénal à cellules claires. Chez environ la moitié des patients, trois organes ou plus étaient atteints par la maladie; la plupart des métastases ont été trouvées au début de l'étude au niveau des poumons (74%) et/ou des ganglions lymphatiques (54%).
La proportion de patients naïfs de traitement ou prétraités par des cytokines était de niveau comparable dans les différents bras thérapeutiques (respectivement de 53% et 47% dans le bras Votrient et de 54% et 46% dans le bras placebo). Dans le sous-groupe prétraité par des cytokines, la majorité des patients (75%) avaient reçu un traitement à base d'interféron.
Le pourcentage de patients ayant subi auparavant une néphrectomie (89% dans le bras Votrient et 88% dans le bras placebo) et/ou une radiothérapie (22% dans le bras Votrient et 15% dans le bras placebo) était comparable dans les différents bras thérapeutiques.
L'analyse primaire du critère d'évaluation principal SSP repose sur l'évaluation de la maladie à l'aide d'un examen radiologique indépendant de toute la population de l'étude (naïfs de traitement et prétraités par des cytokines).
Résultats globaux sur l'efficacité, selon une évaluation indépendante

Chez les patients ayant répondu au traitement, la durée médiane jusqu'à la réponse a été de 11.9 semaines et la durée médiane de la réponse a été de 58.7 semaines.
La survie globale médiane (SG) au moment de l'analyse finale, telle que spécifiée dans le plan d'investigation, s'est élevée respectivement à 22.9 mois et 20.5 mois [hazard ratio = 0.91 (IC à 95%: 0.71; 1.6; p = 0.224)] pour les patients randomisés dans le bras Votrient et le bras placebo. Les résultats de SG peuvent potentiellement être biaisés car 54% des patients du bras placebo ont également reçu Votrient après une progression dans l'extension de cette étude. Soixante-six pour cent des patients sous placebo ont reçu un autre traitement après la fin de l'étude, contre 30% des patients sous Votrient. En ce qui concerne la qualité de vie globale déterminée à l'aide des questionnaires EORTC QLQ-C30 et EuroQoL EQ-5D (Global Quality of Life), aucune différence statistiquement significative n'a été trouvée entre les groupes de traitement.
Dans une étude de phase 2 menée chez 225 patients atteints d'un carcinome rénal à cellules claires localement récidivant ou métastatique, le taux de réponse objective a été de 35%; la durée médiane de la réponse a été de 68 semaines selon une évaluation indépendante. La SSP médiane a été de 11.9 mois.
Sarcome des tissus mous (STM)
Dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle (N = 369) ont été inclus des patients atteints de STM avancé progressif qui avaient déjà reçu un traitement par l'anthracycline ou pour lesquels un tel traitement n'était pas possible. Les patients ont reçu soit Votrient 800 mg une fois par jour soit un placebo. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP), le critère d'évaluation secondaire le plus important était la survie globale (OS).

Population pédiatrique
Une étude de phase I (ADVL0815) sur Votrient a été réalisée avec 44 patients pédiatriques présentant différentes tumeurs solides récidivantes ou réfractaires. L'objectif principal était d'examiner la dose maximale tolérée (DMT), le profil de sécurité et les propriétés pharmacocinétiques de Votrient chez les enfants. Lors de cette étude, la durée médiane d'exposition a été de 3 mois (1 à 23 mois).
Une étude de phase II non contrôlée (PZP034X2203) visant à déterminer l'activité thérapeutique de Votrient chez les enfants et les adolescents a été réalisée avec 57 patients pédiatriques présentant des tumeurs solides réfractaires, notamment un rhabdomyosarcome (N = 12), un sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcome (N = 11), un sarcome d'Ewing-pPNET (N = 10), un ostéosarcome (N = 10), un neuroblastome (N = 8) et un hépatoblastome (N = 6). Votrient a été administré quotidiennement sous forme d'un comprimé à une dose de 450 mg/m² ou sous forme de suspension orale à une dose 225 mg/m². La dose quotidienne maximale autorisée était de 800 mg pour les comprimés et de 400 mg pour les suspensions orales. La durée médiane d'exposition a été de 1.8 mois (1 jour à 29 mois). Le profil de sécurité de Votrient chez les patients pédiatriques était similaire à celui qui a été décrit chez les adultes pour les indications autorisées.
Les résultats de ces études ne révèlent aucune activité antitumorale cliniquement pertinente au sein de la population pédiatrique étudiée. L'utilisation de Votrient chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'est pas recommandée (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
Informations complémentaires
Pharmacogénomique
La méta-analyse pharmacogénétique des données issues de 31 études cliniques portant sur Votrient, administré en monothérapie ou en association avec d'autres principes actifs, a mis en évidence chez 19% des porteurs de l'allèle HLA-B*57:01 et chez 10% des non porteurs une augmentation des taux d'ALAT à > 5 × LSN (grade 3 selon le NCI CTC). Dans cet ensemble de données, 133 des 2235 patients (6%) étaient porteurs de l'allèle HLA-B*57:01 (voir «Mises en garde et précautions»).

Pharmacocinétique

Absorption
Le pazopanib est résorbé par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en moyenne en 2.0 à 4.0 heures après l'administration. Une administration quotidienne entraîne une augmentation de l'ASC d'un facteur 1.23 à 4. À des doses de pazopanib supérieures à 800 mg, une fois par jour, aucune augmentation cohérente de l'ASC ou de la Cmax n'a été constatée.
L'exposition systémique au pazopanib augmente lors d'une prise concomitante d'aliments. L'administration de Votrient avec un repas à forte ou faible teneur en graisses conduit à une hausse de l'ASC et de la Cmax d'un facteur 2 environ. C'est pourquoi Votrient doit être pris au moins deux heures après ou une heure avant les repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Lors de l'administration d'un comprimé écrasé de 400 mg de Votrient, l'ASC(0–72h) a augmenté de 46%, la Cmax a à peu près doublé et le tmax a été raccourci d'environ deux heures, par rapport à l'administration du comprimé entier. Ces résultats indiquent que la biodisponibilité et le taux de résorption de Votrient pris par voie orale sont plus élevés après administration d'un comprimé écrasé qu'après administration d'un comprimé entier (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
In vivo, la liaison du pazopanib aux protéines plasmatiques humaines est supérieure à 99% et aucune dépendance avec la concentration n'est constatée dans la plage de 10 à 100 μg/ml. Les résultats des études in vitro suggèrent que le pazopanib est un substrat pour la Pglycoprotéine (Pgp) et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
Métabolisme
Les résultats des études in vitro ont révélé que le pazopanib est principalement métabolisé par l'enzyme CYP3A4, avec une implication négligeable des enzymes CYP1A2 et CYP2C8.
Élimination
Après administration de la dose recommandée de 800 mg, le pazopanib est éliminé lentement avec une demi-vie moyenne de 30.9 heures. L'élimination se fait principalement par les fèces; moins de 4% de la dose administrée sont éliminés par les reins.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients dont les paramètres hépatiques sont légèrement modifiés (définis soit comme un taux normal de bilirubine associé à toute augmentation du taux d'ALAT, soit comme une augmentation du taux de bilirubine à jusqu'à 1.5 fois la limite supérieure de la normale indépendamment du taux d'ALAT), les valeurs médianes de la Cmax et de l'ASC(0–24h) à l'état d'équilibre après l'administration de 800 mg une fois par jour (30.9 µg/ml, variant entre 12.5 et 47.3, et 841.8 µg h/ml, variant entre 600.4 et 1078) ont été comparables aux valeurs médianes observées chez les patients présentant une fonction hépatique normale (49.4 µg/ml, variant entre 17.1 et 85.7, et 888.2 µg h/ml, variant entre 345.5 et 1482). Chez les patients présentant des paramètres hépatiques légèrement modifiés, on recommande une dose initiale de 800 mg de Votrient une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, les valeurs médianes de la Cmax et de l'ASC(0–6h) après l'administration normée de 800 mg de Votrient une fois par jour étaient deux fois plus élevées que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Sur la base des données de sécurité, de tolérance et de pharmacocinétique, la dose de Votrient doit être réduite à 200 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (définie comme une augmentation du taux de bilirubine à > 1.5 à 3 × LSN indépendamment du taux d'ALAT) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Votrient est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Troubles de la fonction rénale
Dans une analyse pharmacocinétique de population portant sur 408 patients atteints de différentes affections tumorales, la clairance de la créatinine (30 à 150 ml/min) n'a pas eu d'influence sur la clairance du pazopanib. On ne s'attend pas à ce qu'une insuffisance rénale influence l'exposition au pazopanib; aucun ajustement de la posologie n'est donc nécessaire pour les patients ayant une clairance de la créatinine ≥30 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Les études de pharmacologie de sécurité réalisées chez l'animal avec le pazopanib pour évaluer les systèmes cardiovasculaire, respiratoire et nerveux central n'ont pas fourni de résultats cliniquement pertinents. Le profil de sécurité préclinique du pazopanib a été évalué chez la souris, le rat, le lapin et le singe. Dans les études avec administration répétée chez des rongeurs, les effets observés sur plusieurs tissus (os, dents, lit des ongles, organes de reproduction, tissus hématologiques, reins et pancréas) ont semblé être en rapport avec la pharmacologie de l'inhibition du VEGFR et/ou le blocage des voies de transmission du signal du VEGF, la plupart des effets étant déjà survenus à des expositions plasmatiques plus faibles que celles observées en clinique. Des expositions plus élevées n'ont pas été tolérées par les rats dans les études d'une durée de 13 semaines. Les effets pharmacologiques ont été à l'origine de perte de poids et de morbidité. Chez le singe, une exposition correspondant à l'exposition (ASC) chez l'être humain a entraîné une diarrhée, une forte perte de poids et une morbidité, liées à des effets gastro-intestinaux secondaires à la forte exposition de la muqueuse au médicament. Les effets sur le foie ont inclus de légères augmentations des enzymes hépatiques ou de la bilirubine sans observations histopathologiques associées. Ces modifications enzymatiques sont survenues en l'espace de quatre jours, mais ne se sont pas avérées progressives dans les études d'une durée de six à 12 mois. À des expositions correspondant à 2.5 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'ASC, les souris femelles ont présenté des lésions hépatiques prolifératives au bout de 13 semaines (foyers éosinophiliques et adénomes).
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans des études sur la toxicité juvénile réalisées chez des rats qui ont reçu du 9e au 14e jour de leur vie du pazopanib à des doses équivalentes, sur la base de l'ASC, à environ 0.1 fois l'exposition clinique chez l'adulte, des décès et des anomalies en termes de croissance et de maturité des organes au niveau des reins, des poumons, du foie et du cœur sont survenus. Des rats sevrés qui ont reçu le pazopanib du 21e au 62e jour de leur vie ont présenté des résultats toxicologiques similaires à ceux de rats adultes à une exposition comparable, avec des altérations au niveau des os, de la trachée, des dents, des glandes surrénales, du pancréas, de l'estomac, du duodénum, des ganglions lymphatiques, des glandes mammaires et des organes de reproduction chez les mâles. Le sevrage a lieu le 21e jour post-partum, ce qui correspond approximativement à l'âge de 2 ans chez l'homme. Chez l'homme, les patients pédiatriques présentent un risque plus élevé que les adultes d'effets secondaires au niveau des os et des dents car de tels troubles (y compris un raccourcissement des membres) sont apparus chez de jeunes rats à des doses de ≥10 mg/kg/jour (ce qui correspond, sur la base de l'ASC, à environ 0.1 à 0.2 fois l'exposition clinique chez l'adulte) (voir «Mises en garde et précautions»).
Mutagénicité
Dans les essais de génotoxicité (test d'Ames, test des aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains et test in vivo du micronoyau chez le rat), le pazopanib n'a pas provoqué de lésions génétiques.
Carcinogénicité
Dans les études de carcinogénicité d'une durée de deux ans portant sur le pazopanib, il a été observé une augmentation du nombre d'adénomes hépatiques chez la souris (à des expositions correspondant à environ 1.4 fois l'exposition clinique (ASC) chez l'être humain) et du nombre d'adénocarcinomes du duodénum chez le rat (à des expositions correspondant à environ 0.3 fois l'exposition clinique (ASC) chez l'être humain).
Ces résultats reposent sur la pathogenèse et les mécanismes spécifiques aux rongeurs. Par conséquent, on ne peut en déduire que ces données sont représentatives d'un risque cancérogène accru pour les patients sous pazopanib.
Toxicité sur la reproduction
Une étude de fertilité réalisée chez le rat mâle n'a révélé aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité, mais, à des expositions correspondant à 0.8 fois l'exposition (ASC) chez l'être humain, une réduction du poids des testicules et des épididymes associée à une diminution de la production, de la mobilité, et de la concentration des spermatozoïdes dans les testicules et les épididymes a été observée. Dans une étude de fertilité réalisée chez le rat femelle, aucun effet sur le comportement d'accouplement n'a été observé. À des expositions correspondant à 0.3 fois l'exposition clinique (ASC) chez l'être humain, une diminution de la fertilité (diminution du taux de gestations) et une augmentation du taux de fausses couches avant et après l'implantation ont cependant été rapportées.
Le pazopanib s'est avéré embryotoxique et tératogène après administration à des rats et des lapins à des expositions inférieures aux expositions cliniques. Les effets ont consisté en un taux accru de fausses couches avant et après l'implantation, une résorption précoce, une létalité embryonnaire et une diminution du poids corporel fœtal, des malformations des gros vaisseaux et des vertèbres à partir de 10 mg/kg. Chez les rongeurs, de plus petits corps jaunes, une augmentation de la fréquence des kystes et une atrophie ovarienne ont en outre été observés.
Aucune étude n'a été réalisée avec le pazopanib sur le développement prénatal et postnatal.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

60326 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 200 mg: 30 (A).
Comprimés pelliculés à 400 mg: 60 (A).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Septembre 2021