Mises en garde et précautions

Effets sur le foie
Des cas d'insuffisance hépatique (y compris d'issue fatale) ont été rapportés pendant l'administration de Votrient. Votrient est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»). L'administration de Votrient à des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée exige une grande prudence et une surveillance étroite. La prise de substances ou de médicaments connus pour être hépatotoxiques doit être évitée pendant le traitement par Votrient. Une réduction de la dose à 200 mg de Votrient une fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les données disponibles chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère sont insuffisantes pour formuler une recommandation sur l'ajustement de la posologie. Dans les études cliniques menées avec Votrient, une augmentation des transaminases sériques (ALAT, ASAT) et de la bilirubine a été observée (voir «Effets indésirables»). Dans la majorité des cas, une augmentation isolée des ALAT et des ASAT, sans augmentation simultanée de la phosphatase alcaline ou de la bilirubine, a été rapportée. Les patients de plus de 60 ans peuvent avoir un risque plus élevé d'une augmentation des taux d'ALAT à > 3 × LSN. Chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*57:01, il existe en outre un risque accru d'augmentation des taux d'ALAT en lien avec Votrient. La fonction hépatique doit être surveillée chez tous les patients recevant Votrient, quel que soit leur génotype ou leur âge (voir «Propriétés/Effets»). La très grande majorité (92.5%) des augmentations des transaminases de tous grades est survenue durant les 18 premières semaines. La classification repose sur les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI CTCAE), version 3.
Les paramètres hépatiques sériques doivent être surveillés avant le traitement par Votrient ainsi que lors des semaines 3, 5, 7 et 9, puis au cours du 3e et du 4e mois et lorsque cela est cliniquement indiqué. Un contrôle régulier doit être effectué après le 4e mois.
Les directives suivantes s'appliquent pour les patients présentant des taux initiaux de bilirubine totale ≤1.5 × LSN et d'ASAT et d'ALAT ≤2 × LSN:
·Les patients présentant une augmentation isolée de l'ALAT comprise entre 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) et 8 × LSN peuvent continuer d'être traités par Votrient, mais une surveillance hebdomadaire de la fonction hépatique est nécessaire jusqu'à ce que les taux d'ALAT soient revenus au grade 1 (NCI CTCAE) ou aux taux initiaux.
·Chez les patients présentant une augmentation de l'ALAT à > 8 × LSN, le traitement par Votrient doit être interrompu jusqu'à ce que les taux soient revenus au grade 1 (NCI CTCAE) ou aux taux initiaux. Si le bénéfice escompté d'une reprise du traitement par Votrient est supérieur au risque d'hépatotoxicité, Votrient peut à nouveau être administré à une dose plus faible de 400 mg une fois par jour. Dans ce cas, les paramètres hépatiques sériques doivent être contrôlés chaque semaine pendant une période de huit semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si une nouvelle augmentation de l'ALAT à > 3 × LSN est constatée après la reprise du traitement par Votrient, ce dernier doit être définitivement arrêté.
·Si l'on observe simultanément une augmentation des taux d'ALAT à > 3 × LSN et une augmentation de la bilirubine à > 2 × LSN, Votrient doit être définitivement arrêté. Les patients doivent être surveillés jusqu'à ce que les taux soient revenus au niveau du grade 1 (d'après le NCI CTCAE) ou au niveau initial. Le pazopanib est un inhibiteur de l'UDPglucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1). Une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) légère peut survenir chez les patients atteints du syndrome de Gilbert. Les patients présentant une hyperbilirubinémie indirecte seulement légère, un syndrome de Gilbert connu ou suspecté et une augmentation du taux d'ALAT à > 3 × LSN doivent être traités selon les recommandations formulées pour les augmentations isolées de l'ALAT.
L'administration concomitante de Votrient et de simvastatine augmente le risque d'une augmentation de l'ALAT (voir «Interactions»). Cette association ne doit donc être utilisée qu'avec prudence et sous surveillance étroite. Si des taux accrus d'ALAT sont constatés chez un patient traité simultanément par la simvastatine, il faut procéder aux ajustements nécessaires de la posologie de Votrient en raison de la toxicité et arrêter l'administration de simvastatine. On ne dispose pas de données suffisantes pour l'évaluation du risque d'une administration de Votrient en association avec d'autres statines.
Hypertension artérielle
Des cas d'augmentation de la tension artérielle, dont des cas de crise hypertensive, ont été observés dans les études cliniques avec Votrient. La tension artérielle doit être stabilisée avant le début du traitement par Votrient. Les patients devront être surveillés sur le plan tensionnel et recevoir, si nécessaire, un traitement standard de l'hypertension artérielle (voir «Effets indésirables»). L'hypertension artérielle (pression systolique ≥150 mmHg ou pression diastolique ≥100 mmHg) survient précocement pendant le traitement (39% des cas se sont produits au cours de 9 premiers jours de traitement et 88% des cas durant les 18 premières semaines). En cas de persistance de l'hypertension malgré un traitement antihypertenseur, la dose de Votrient peut être diminuée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En présence de signes évoquant une crise hypertensive ainsi que lors d'une hypertension prononcée persistante malgré un traitement antihypertenseur et une diminution de la dose de Votrient, ce dernier doit être arrêté.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) / syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
Des cas de SEPR/SLPR ont été signalés en rapport avec Votrient. Les signes d'un SEPR/SLPR peuvent inclure des céphalées, une hypertension artérielle, des crises de convulsions épileptiformes, une léthargie, un état confusionnel, une cécité et d'autres troubles visuels ou neurologiques. Un examen d'imagerie diagnostique est indiqué. Un SEPR/SLPR peut avoir une issue fatale. L'administration de Votrient doit être arrêtée définitivement chez les patients ayant développé un SEPR/SLPR.
Pneumopathie interstitielle diffuse(PI)/pneumopathie inflammatoire
Des cas de PI, dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés en relation avec Votrient (voir «Effets indésirables»). Les patients devront être surveillés afin de détecter des symptômes pulmonaires pouvant indiquer une PI/pneumopathie inflammatoire et Votrient devra être arrêté chez les patients qui développent une PI ou une pneumopathie inflammatoire.
Dysfonction cardiaque
Dans une étude randomisée du carcinome à cellules rénales (CCR) comparant Votrient et le sunitinib chez des patients dont les valeurs de la FEVG ont été déterminées au début et lors du suivi, une dysfonction myocardique a été observée chez 13% (47/362) des participants dans le bras Votrient contre 11% (42/369) des participants dans le bras sunitinib. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 0.5% des participants dans chaque bras de traitement. Dans l'étude clinique de phase III dans le sarcome des tissus mous (STM), une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 3 des 240 participants (1%).
Dans l'étude clinique de phase III de Votrient dans le STM, une insuffisance cardiaque congestive (1%) a été observée et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est apparue chez 11% de la population.
Chez les patients qui présentent un risque de dysfonction cardiaque, il est recommandé de contrôler la FEVG au début de l'étude puis à intervalles réguliers.
Allongement de l'intervalle QT et torsade de pointes
Dans les études cliniques menées avec Votrient, des allongements de l'intervalle QT et des arythmies de type torsade de pointes sont survenus (voir «Effets indésirables»). Votrient doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, ainsi que chez les patients prenant des antiarythmiques ou d'autres médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QT et chez les patients atteints de cardiopathies préexistantes graves. Pendant le traitement par Votrient, il est recommandé de réaliser un ECG au début du traitement puis à intervalles réguliers et de maintenir les électrolytes (p.ex. calcium, magnésium, potassium) dans les limites de la normale.
Dans une étude sur la sécurité cardiaque de Votrient menée auprès de 96 patients présentant des tumeurs solides, un léger allongement de l'intervalle QTcF sous Votrient a été observé (valeur moyenne maximale 4.43 ms, IC à 90% -2.36; 11.22, 8 heures après l'administration).
Thromboses artérielles
Dans les études cliniques menées avec Votrient, des infarctus du myocarde, un angor, un accident vasculaire cérébral ischémique et des accidents ischémiques transitoires ont été observés (voir «Effets indésirables»). Votrient doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un risque élevé d'événements thrombotiques ou des antécédents d'événements thrombotiques. Votrient n'a pas été étudié chez les patients ayant présenté un événement dans les six mois précédents. La décision thérapeutique devra être prise sur la base de l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risques.
Événements thromboemboliques veineux
Dans des études cliniques menées avec Votrient, des événements thromboemboliques veineux sont survenus, notamment des thromboses veineuses et des embolies pulmonaires à issue fatale. Leur incidence a été plus élevée dans la population présentant un STM (5%) que dans la population atteinte de CCR (2%).
Micro-angiopathie thrombotique
Dans les études cliniques avec Votrient administré en monothérapie, en association avec le bévacizumab et en association avec le topotécan, des micro-angiopathies thrombotiques (MAT) ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Votrient doit être arrêté définitivement si les patients développent une MAT. Après l'arrêt du traitement, une réversibilité des MAT a été observée. Votrient n'est pas indiqué pour une utilisation en association avec d'autres principes actifs.
Hémorragies
Dans les études cliniques menées avec Votrient, des hémorragies ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Des événements hémorragiques à issue fatale ont été observés. Votrient n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'hémoptysie ou ayant présenté des hémorragies cérébrales ou des hémorragies gastro-intestinales cliniquement significatives dans les six mois précédents. Votrient doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un risque élevé d'hémorragies.
Perforations et fistules gastro-intestinales
Dans les études cliniques menées avec Votrient, des perforations ou des fistules gastro-intestinales sont survenues (voir «Effets indésirables»). Des perforations à issue fatale ont été observées. Votrient doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de perforations ou de fistules gastro-intestinales.
Cicatrisation des plaies
Aucune étude officielle sur les effets de Votrient sur la cicatrisation des plaies n'a été réalisée. Les inhibiteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor) pouvant compromettre la cicatrisation des plaies, le traitement par Votrient doit être arrêté au plus tard sept jours avant une intervention chirurgicale planifiée. Après l'opération, la décision de reprendre le traitement sera prise sur la base d'une évaluation médicale concluant que la cicatrisation des plaies est adéquate. Le traitement par Votrient doit être arrêté chez les patients présentant une déhiscence de plaie.
Hypothyroïdie
Dans les études cliniques menées avec Votrient, des hypothyroïdies ont été observées (voir «Effets indésirables»). Une surveillance proactive de la fonction thyroïdienne est recommandée pendant le traitement si elle est justifiée sur le plan clinique.
Protéinurie
Dans les études cliniques menées avec Votrient, une protéinurie a été rapportée (voir «Effets indésirables»). Il est donc recommandé d'effectuer des analyses d'urine au début du traitement, puis à intervalles réguliers, et de surveiller les patients afin de déceler toute protéinurie croissante. Le traitement par Votrient doit être arrêté en cas d'apparition d'un syndrome néphrotique.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Des cas de SLT, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients traités par Votrient (voir «Effets indésirables»). De manière générale, il existe un risque de SLT chez les patients présentant des tumeurs qui grossissent rapidement, une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale ou souffrant de déshydratation. Des mesures de précautions préventives telles que le traitement de taux d'acide urique élevés et une hydratation intraveineuse doivent être envisagées avant le début du traitement par Votrient. Les patients à risques doivent être étroitement surveillés et traités selon l'indication clinique.
Infections
Des cas d'infections sévères (avec ou sans neutropénie), voire avec issue fatale dans certains cas, ont été rapportés.
Association avec d'autres traitements anti-tumoraux systémiques
Des études cliniques réalisées avec Votrient en association avec le pémétrexed, le lapatinib ou le pembrolizumab ont été prématurément arrêtées en raison de suspicions d'une augmentation des toxicités et/ou de la mortalité. Il n'a pas été possible de définir une dose d'association sûre et efficace pour ces schémas. Votrient n'est pas indiqué pour une utilisation en association avec d'autres principes actifs.