Pharmacocinétique

Absorption
Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99.9%). L'absorption concomitante de nourriture diminue légèrement la vitesse d'absorption. La quantité absorbée (AUC) reste cependant inchangée. Le létrozole peut donc être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.
Distribution
La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (55%), et d'environ 60%. La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l'administration d'une dose de 2.5 mg de létrozole marqué au C14, environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1.87 ± 0.47 l/kg.
Métabolisme
Élimination
Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Clm = 2.1 l/h), sous la forme d'un métabolite carbinol pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que CYP3A4 et CYP2A6 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination totale du létrozole. Sur une période de deux semaines après l'administration de 2.5 mg de létrozole marqué au C14 à des femmes ménopausées en bonne santé, 88.2 ± 7.6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3.8 ± 0.9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84 ± 7.8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
La demi-vie apparente d'élimination plasmatique terminale est d'environ 2 à 4 jours.
Linéarité/non-linéarité
Après administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0.01 à 30 mg) et de doses quotidiennes allant jusqu'à 1.0 mg (intervalle posologique de 0.1 à 5 mg), la pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose. Après administration quotidienne de 2.5 mg de létrozole, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont à ce moment environ 7 fois plus élevées que les concentrations mesurées après administration d'une dose unique de 2.5 mg et sont 1.5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre extrapolées d'après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire. Après administration d'une dose orale unique de 30 mg, une augmentation de l'AUC un peu plus que proportionnelle à la dose a été observée. À des doses quotidiennes de 2.5 et 5 mg, les valeurs de l'AUC ont été environ 3.8 et 12 fois supérieures aux valeurs mesurées après l'administration d'une dose de 1.0 mg, au lieu d'être, comme attendu, 2.5 et 5 fois supérieures à celles-ci. La posologie recommandée de 2.5 mg/jour se situe donc vraisemblablement à la limite à partir de laquelle une disproportionnalité se manifeste, alors que cette disproportionnalité est déjà nettement marquée à une posologie de 5 mg/jour. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0.1 à 5.0 mg par jour). Les concentrations à l'état d'équilibre se maintenant sur une durée prolongée, on peut conclure qu'il ne se produit pas d'accumulation continue de létrozole.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
Dans une étude incluant des sujets présentant une insuffisance hépatique de degrés divers, les AUC chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ont été en moyenne environ 37% supérieures aux valeurs des sujets sains; cependant, elles sont restées dans la limite observée chez les sujets ne présentant pas d'insuffisance hépatique.
Dans une étude comparative de pharmacocinétique, après l'administration d'une dose unique de létrozole, les valeurs d'AUC ainsi que de t½ chez 8 patientes atteintes d'une cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) ont été respectivement 95% et 187% plus élevées que chez 8 sujets sains. Par conséquent, chez les patientes présentant un cancer du sein et une insuffisance hépatique grave, des taux de létrozole plus élevés que chez les patientes sans insuffisance hépatique sont à prévoir. Cependant, comme aucune augmentation de la toxicité n'a été remarquée chez les patientes qui avaient reçu des doses journalières de 5 à 10 mg, un ajustement de la posologie chez les patientes présentant une insuffisance hépatique grave n'est pas indiqué; par contre, ces patientes doivent être suivies étroitement.
Insuffisance rénale
Dans une étude incluant 16 sujets présentant une insuffisance rénale de degrés divers (clairance de la créatinine sur 24 h de 9 à 116 ml/min), aucune influence sur la pharmacocinétique du létrozole après administration d'une dose unique de 2.5 mg n'a été constatée.
En plus de cette étude, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine calculée (CrCl) (intervalle dans l'étude AR/BC2: de 19 à 187 ml/min; intervalle dans l'étude AR/BC3: de 10 à 180 ml/min) n'a pas montré de rapport statistiquement significatif avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l'état d'équilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein métastatique n'ont pas révélé d'effets indésirables du létrozole sur la CrCl ou la fonction rénale.
Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale (CrCl ≥10 ml/min). On ne dispose que d'informations très limitées pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (< 10 ml/min).
Patients âgés
L'âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du létrozole.