CompositionPrincipes actifs
Rebif / Rebif RebiDose / Rebif multidose
Interféron bêta-1a ADNr, interféron bêta-1a recombinant produit par des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary).
Excipients
Rebif / Rebif RebiDose
1 seringue préremplie de Rebif ou 1 stylo prérempli de Rebif RebiDose de 0.2 ml: Mannitolum, Poloxamerum 188, Natrii acetas trihydricus, Natrii hydroxidum, Acidum aceticum, Methioninum, Alcohol benzylicus 1 mg, Aqua ad iniectabilia. Corresp. Natrium 0.01 mg.
1 seringue préremplie de Rebif ou 1 stylo prérempli de Rebif RebiDose de 0.5 ml: Mannitolum, Poloxamerum 188, Natrii acetas trihydricus, Natrii hydroxidum, Acidum aceticum, Methioninum, Alcohol benzylicus 2.5 mg, Aqua ad iniectabilia. Corresp. Natrium max. 0.04 mg.
Rebif multidose
1 cartouche de 1.5 ml: Mannitolum, Poloxamerum 188, Natrii acetas trihydricus, Natrii hydroxidum, Acidum aceticum, Methioninum, Alcohol benzylicus 7.5 mg, Aqua ad iniectabilia. Corresp. Natrium max. 0.06 mg.
Indications/Possibilités d’emploiRebif est indiqué
·chez les patients ayant présenté un premier événement neurologique clinique, évocateur de la sclérose en plaques (SEP) («Clinically Isolated Syndrome - «syndrome clinique isolé»), lorsque les diagnostics différentiels sont exclus et lorsqu'un risque élevé de survenue d'une sclérose en plaques évoluant par poussées existe.
·pour le traitement de la sclérose en plaques évoluant par poussées
Son efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de la sclérose en plaques évoluant sans poussées associées.
Posologie/Mode d’emploiTout traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement de la sclérose en plaques.
Ajustement de la posologie / titration
Afin de trouver la dose adéquate de Rebif pour le patient et de réduire les effets indésirables, il est recommandé d'augmenter progressivement la dose (titration).
Instauration du traitement
Rebif, solution injectable en seringues préremplies ou Rebif RebiDose, solution injectable en stylos préremplis
Dose cible de 44 µg trois fois par semaine:
Si une dose de 44 µg trois fois par semaine a été prescrite, il est recommandé de commencer le traitement comme suit:
·20 % de la dose totale pendant les deux premières semaines (soit 8.8 µg par injection) = volume total de la seringue préremplie à 8.8 µg ou du stylo prérempli à 8.8 µg (avec un bouton jaune) resp. 0.1 ml de la seringue préremplie à 44 µg trois fois par semaine
·50 % de la dose totale pendant la troisième et la quatrième semaine (soit 22 µg par injection) = volume total de la seringue préremplie à 22 µg ou du stylo prérempli à 22 µg (avec un bouton vert) resp. 0.25 ml de la seringue préremplie à 44 µg trois fois par semaine
·la dose totale dès la cinquième semaine (soit 44 µg par injection) = volume total de la seringue préremplie à 44 µg ou du stylo prérempli à 44 µg (avec un bouton vert pétrole), trois fois par semaine
Dose cible de 22 µg trois fois par semaine:
Si une dose de 22 µg trois fois par semaine a été prescrite, il est recommandé de commencer le traitement comme suit:
Le coffret d'initiation du traitement par la solution injectable de Rebif en seringues préremplies doit être utilisé au cours des quatre premières semaines, car seule la totalité du contenu du stylo prérempli RebiDose peut être injectée (et non une partie), à la différence des seringues préremplies:
·20 % de la dose totale pendant les deux premières semaines (soit 4.4 µg par injection) = 0.1 ml de la seringue préremplie à 8.8 µg ou 0.1 ml de la seringue préremplie à 22 µg trois fois par semaine
·50 % de la dose totale pendant la troisième et la quatrième semaine (soit 11 µg par injection) = 0.25 ml de la seringue préremplie à 22 µg trois fois par semaine
·la dose totale dès la cinquième semaine (soit 22 µg par injection) = volume total de la seringue préremplie à 22 µg ou du stylo prérempli à 22 µg trois fois par semaine.
Rebif multidose, solution injectable en cartouches
Dose cible de 44 µg trois fois par semaine:
Si une dose de 44 µg trois fois par semaine a été prescrite, il est recommandé de commencer le traitement avec la cartouche Rebif multidose à 132 µg/1.5 ml comme suit:
·20 % de la dose totale pendant les deux premières semaines (soit 8.8 µg par injection) = 0.1 ml de la cartouche à 132 µg/1.5 ml trois fois par semaine
·50 % de la dose totale pendant la troisième et quatrième semaine (soit 22 µg par injection) = 0.25 ml de la cartouche à 132 µg/1.5 ml trois fois par semaine
·la dose totale dès la cinquième semaine (soit 44 µg par injection) = 0.5 ml de la cartouche à 132 µg/1.5 ml trois fois par semaine.
Dose cible de 22 µg trois fois par semaine:
Si une dose de 22 µg trois fois par semaine a été prescrite, il est recommandé de commencer le traitement avec des cartouches Rebif multidose à 66 µg/1.5 ml comme suit:
·20 % de la dose totale pendant les deux premières semaines (soit 4.4 µg par injection) = 0.1 ml de la cartouche à 66 µg/1.5 ml trois fois par semaine
·50 % de la dose totale pendant la troisième et quatrième semaine (soit 11 µg par injection) = 0.25 ml de la cartouche à 66 µg/1.5 ml trois fois par semaine
·la dose totale dès la cinquième semaine (soit 22 µg par injection) = 0.5 ml de la cartouche à 66 µg/1.5 ml trois fois par semaine
Posologie usuelle
Syndrome clinique isolé (Clinically Isolated Syndrome – CIS)
La posologie recommandée de Rebif pour les patients atteints d'un premier événement démyélinisant est de 44 µg, administrés par voie sous-cutanée trois fois par semaine.
Sclérose en plaques évoluant par poussées
La posologie recommandée de Rebif en cas de sclérose en plaques évoluant par poussées est de 44 µg, administrés par voie sous-cutanée trois fois par semaine
Rebif 22 µg, injecté également par voie sous-cutanée trois fois par semaine, est recommandé pour le traitement des patients ne pouvant tolérer la dose plus élevée.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Durée du traitement
Actuellement, on ne sait pas combien de temps les patients doivent être traités par Rebif. La sécurité et l'efficacité de Rebif n'ont pas été évaluées au-delà de quatre ans de traitement.
Il est donc recommandé d'examiner minutieusement les patients au moins tous les deux ans au cours des quatre premières années du traitement, le médecin traitant décidant alors, au cas par cas, sur la base des résultats de l'examen, si le traitement doit être poursuivi.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Patients avec insuffisance hépatique sévère (voir Mises en garde et précautions).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Patients avec insuffisance rénale sévère (voir Mises en garde et précautions).
Enfants et adolescents
Aucune étude clinique prospective ni aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez des enfants ou adolescents. Il n'existe à ce sujet que des données issues d'une analyse rétrospective chez des enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans (voir Effets indésirables). Les informations disponibles sur l'utilisation de Rebif chez les enfants de moins de 12 ans étant très limitées, Rebif doit être utilisé avec prudence chez ce groupe de patients.
La formule sans SAH présente un profil d'effets indésirables analogue à la formule contenant de la SAH, hormis les symptômes pseudo-grippaux qui se manifestent plus souvent et les réactions au site d'injection qui sont moins fréquentes (voir Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
Mode d'administration
Rebif est injecté par voie sous-cutanée. La seringue préremplie et le stylo prérempli sont destinés à un usage unique et doivent être utilisés uniquement par des patients formés de façon adéquate et/ou par le personnel soignant. Veuillez également lire la notice d'emballage, vous y trouverez des informations détaillées relatives à l'utilisation.
Rebif multidose est destiné à un usage multiple et ne peut être utilisé qu'avec l'auto-injecteur RebiSmartTM et après instruction détaillée du patient et/ou du personnel soignant. Lors de l'utilisation, il convient d'observer les instructions de la notice d'emballage de ce médicament et du mode d'emploi de l'auto-injecteur RebiSmartTM.
Contre-indications·Patients présentant une hypersensibilité à l'interféron bêta naturel ou recombinant, ou à l'un des excipients de Rebif
·Patients présentant des dépressions graves et/ou idées suicidaires (voir Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
Mises en garde et précautionsLes patients doivent être informés des effets indésirables les plus fréquents associés à l'administration de l'interféron bêta, y compris les symptômes du syndrome pseudo-grippal (voir Effets indésirables).
Ces symptômes sont généralement plus manifestes en début de traitement et diminuent en fréquence et en intensité au cours de celui-ci. La fièvre et les symptômes pseudo-grippaux peuvent être traités en partie par des analgésiques antipyrétiques comme le paracétamol.
Microangiopathie thrombotique (MAT)
Des cas de microangiopathie thrombotique ont été rapportés, se présentant sous forme de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ou de syndrome hémolytique et urémique (SHU), incluant des cas de décès. Ces événements indésirables ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par Rebif. Il est recommandé d'être attentif à la survenue de signes cliniques précoces, tels qu'une hypertension de survenue récente, de la fièvre, des symptômes neurologiques (parésie ou confusion par exemple), une altération de la fonction rénale et une thrombocytopénie. Les bilans biologiques suggérant une MAT comportent une élévation du taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) due à une hémolyse, ainsi que la présence de schizocytes (fragments d'hématies) sur un frottis sanguin. Dès que le diagnostic de PTT/SHU est posé, un traitement adapté doit être rapidement instauré et l'arrêt immédiat du traitement par Rebif est recommandé.
Dépression et idées suicidaires
Rebif doit être administré avec prudence chez les patients présentant ou ayant présenté des troubles dépressifs, notamment chez ceux ayant des antécédents d'idées suicidaires (voir Contre-indications).
Il est connu que les dépressions et idées suicidaires sont plus fréquentes chez les patients atteints de sclérose en plaques. Il convient donc d'observer attentivement la survenue de symptômes dépressifs ou d'idées suicidaires chez ces patients. Ceux qui souffrent de dépression doivent être étroitement surveillés et traités en conséquence. Un arrêt du traitement par Rebif doit être envisagé (voir Contre-indications et Effets indésirables).
Des symptômes dépressifs liés à l'interféron bêta apparaissent fréquemment sous forme d'un syndrome atypique. Ils se manifestent plus souvent très tôt en cours de traitement et ne sont pas associés aux symptômes cliniques usuels d'une dépression.
Troubles comitiaux
Rebif doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'épisodes convulsifs et ceux traités par des antiépileptiques, en particulier lorsque leur épilepsie n'est pas contrôlée de façon satisfaisante par ces médicaments (voir Interactions et Effets indésirables).
Troubles cardiaques
Les patients souffrant de maladies cardiaques telles qu'angor, insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent être étroitement surveillés au début du traitement par l'interféron bêta-1a, afin de détecter toute aggravation de leur état clinique. Les symptômes du syndrome pseudo-grippal peuvent se révéler encore plus éprouvants chez les patients cardiaques.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité sévères telles qu'érythème multiforme et réactions cutanées de ce type, urticaire, œdème angioneurotique, bronchospasme et choc anaphylactique ont été très rarement observées.
Lors de réactions sévères, il convient d'interrompre le traitement par Rebif et de prendre les mesures médicales appropriées.
Nécrose au site d'injection
Une nécrose au site d'injection a été rapportée chez des patients sous Rebif (voir Effets indésirables). Afin de diminuer le risque de nécrose au site d'injection, il convient de conseiller aux patients:
·d'utiliser une technique d'injection stérile,
·de changer de site à chaque injection.
La procédure d'auto-injection par le patient doit être vérifiée périodiquement, plus particulièrement si des réactions au site d'injection se sont produites.
Il convient de conseiller aux patients de consulter leur médecin avant de continuer les injections de Rebif s'ils observent une lésion cutanée au site d'injection, éventuellement accompagnée d'un gonflement ou d'un suintement. Chez les patients présentant des lésions multiples, le traitement par Rebif devra être interrompu jusqu'à la guérison de celles-ci. Les patients présentant une lésion unique peuvent poursuivre leur traitement à condition que la nécrose ne soit pas trop étendue.
Atteinte hépatique
Une augmentation asymptomatique des transaminases hépatiques (notamment ALAT) a été très fréquemment observée sous Rebif dans les essais cliniques. Entre 1 et 3 % des patients ont présenté une augmentation supérieure à 5 fois la limite supérieure de la norme (LSN). Une diminution de la dose de Rebif doit être envisagée si le taux d'ALAT dépasse de 5 fois la LSN. Une nouvelle augmentation progressive de la dose peut intervenir après normalisation du taux enzymatique.
Rebif doit être instauré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique grave, chez ceux qui présentent des signes cliniques d'une maladie hépatique active, un alcoolisme ou un taux sérique d'ALAT élevé (>2.5 x LSN).
Les taux sériques d'ALAT doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement, puis aux 1er, 3e et 6e mois de traitement, et ensuite périodiquement en l'absence de symptômes cliniques. Le traitement par Rebif doit être arrêté en cas d'ictère ou de tout autre symptôme clinique témoin d'un trouble de la fonction hépatique (voir Effets indésirables).
Comme d'autres interférons-bêta, Rebif peut provoquer des lésions hépatiques sévères (voir Effets indésirables), dont une insuffisance hépatique aiguë. Le mécanisme d'action de ces rares cas d'atteinte symptomatique de la fonction hépatique est encore inconnu. Aucun facteur de risque spécifique n'a pu être identifié.
Syndrome néphrotique
Des cas de syndrome néphrotique associés à différents types de néphropathies sous-jacentes comprenant une hyalinose segmentaire focale avec collapsus, une néphrose lipoïdique (minimal change disease), une glomérulonéphrite membrano-proliférative et une glomérulopathie extra-membraneuse ont été rapportés au cours d'un traitement par interféron bêta. Ces événements ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par interféron bêta. Il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des signes ou symptômes précoces tels qu'un œdème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant des risques élevés de développer une maladie rénale. Le syndrome néphrotique doit faire l'objet d'un traitement rapide et il convient alors d'envisager l'arrêt du traitement par Rebif.
Perturbations des examens biologiques
L'utilisation d'interféron entraîne des perturbations des paramètres biologiques. C'est pourquoi, durant un traitement par interféron bêta-1a, une numération formule sanguine complète, une formule leucocytaire et une numération plaquettaire doivent être effectuées en plus des analyses médicales habituelles réalisées chez les patients atteints de sclérose en plaques et en complément de la surveillance des enzymes hépatiques. Il est recommandé d'effectuer ces examens biologiques à intervalles réguliers (1, 3 et 6 mois) après la mise sous traitement, puis périodiquement, en l'absence de symptômes cliniques.
Troubles thyroïdiens
Chez les patients sous Rebif, il arrive fréquemment que des anomalies thyroïdiennes surviennent ou s'aggravent. Des tests de la fonction thyroïdienne sont recommandés avant le traitement, puis tous les 6 à 12 mois en cas de valeurs anormales. S'ils sont normaux avant l'instauration du traitement, des contrôles de routine ne sont pas nécessaires, mais devront être pratiqués en cas de signes cliniques de dysfonctionnement thyroïdien (voir aussi Effets indésirables).
Insuffisance rénale ou hépatique sévère et myélosuppression sévère
L'administration d'interféron bêta-1a à des patients insuffisants rénaux et hépatiques sévères ou atteints de myélosuppression aiguë nécessite une surveillance particulière.
Arthrite juvénile chronique
Selon des données publiées, un cas d'arthrite juvénile chronique a été observé pendant le traitement d'adolescents par Rebif.
Anticorps neutralisants
Des anticorps sériques neutralisants dirigés contre l'interféron bêta-1a peuvent apparaître. L'incidence exacte et la signification clinique de cette formation d'anticorps sont à ce jour incertaines. Des études cliniques avec la formule contenant de la sérum-albumine humaine (SAH) indiquent qu'après 24 à 48 mois, 14 % des patients sous 44 µg et 24 % des patients sous 22 µg développent des anticorps sériques persistants contre Rebif. Les données cliniques avec la formule sans SAH montrent que 17 % des patients sous 44 µg développent après 96 semaines des anticorps sériques persistants. Ce résultat se situe dans le cadre de ceux des essais cliniques avec la formule contenant de la SAH.
Il a été démontré que la présence d'anticorps neutralisants affaiblit la réponse pharmacodynamique à l'interféron bêta-1a (bêta2-microglobuline et néoptérine). Bien que l'importance clinique de la formation d'anticorps ne soit pas encore complètement élucidée, la formation d'anticorps neutralisants est associée à une diminution de l'efficacité en ce qui concerne les paramètres cliniques et IRM.
Si le patient ne répond pas au traitement par Rebif et s'il présente des anticorps neutralisants persistants, le médecin traitant doit décider d'interrompre le traitement. L'utilisation de différentes procédures de tests pour déterminer les anticorps sériques ainsi que les différentes définitions du seuil à partir duquel le résultat du test est positif pour les anticorps restreignent la possibilité de comparer l'antigénicité aussi bien entre divers produits à base d'interférons qu'entre les divers essais cliniques.
Alcool benzylique
Ce médicament contient 1.0 mg d'alcool benzylique par dose de 0.2 ml et 2.5 mg d'alcool benzylique par dose de 0.5 ml. Il ne doit pas être administré aux prématurés ni aux nouveau-nés à terme. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans. L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»). La quantité minimale d'alcool benzylique susceptible d'entraîner une toxicité n'est pas connue. Risque accru en raison de l'accumulation chez les jeunes enfants.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, il est donc considéré comme essentiellement «sans sodium».
InteractionsAucune étude sur les interactions de Rebif (interféron bêta-1a) avec d'autres médicaments n'a été réalisée chez l'être humain.
Effet de Rebif / Rebif RebiDose / Rebif multidose sur d'autres médicaments
Il a été montré que les interférons diminuent l'activité des enzymes hépatiques dépendantes du cytochrome P-450 chez l'être humain et l'animal. La prudence s'impose en cas d'administration simultanée de Rebif et de médicaments qui ont une marge thérapeutique étroite et/ou sont métabolisés par le système du cytochrome P-450, tels que les antiépileptiques, par ex. la phénytoïne, la carbamazépine, le valproate de sodium, les benzodiazépines (comme le clonazépam), et diverses classes d'antidépresseurs comme les IMAO, les ISRS, les antidépresseurs tricycliques, etc.
L'interaction de Rebif avec des corticostéroïdes ou l'ACTH n'a pas été systématiquement étudiée. Des essais cliniques indiquent que les patients atteints de sclérose en plaques peuvent recevoir Rebif et des corticostéroïdes ou de l'ACTH pendant une poussée.
Grossesse, allaitementGrossesse
Selon des études menées chez l'animal, il existe un risque éventuellement accru d'avortements spontanés.
Le risque d'avortement spontané chez les femmes enceintes exposées à l'interféron bêta ne peut être évalué de manière adéquate sur la base des données actuellement disponibles. Toutefois, les données disponibles à ce jour n'indiquent pas un risque accru.
Il n'existe aucune étude contrôlée menée sur des femmes enceintes avec l'interféron bêta-1a.
Les données provenant des registres de grossesse de plus de 1000 patientes et de l'expérience post-commercialisation concernant l'utilisation de l'interféron bêta-1a et 1b chez les femmes enceintes exposées en particulier au cours du premier trimestre semblent indiquer que l'incidence des malformations congénitales chez leurs enfants était comparable au risque de base estimé dans la population générale. Les données concernant l'exposition aux interférons au cours des deuxième et troisième trimestres sont très limitées.
Rebif peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité clinique.
Allaitement
Des informations limitées sur le passage de l'interféron bêta-1a dans le lait maternel associées aux propriétés chimiques et physiologiques de l'interféron bêta-1a suggèrent que les quantités d'interféron bêta-1a excrétées dans le lait maternel sont négligeables. Aucun effet toxique n'a été signalé chez les nourrissons allaités de femmes traitées par l'interféron bêta-1a, mais les données disponibles à ce jour à ce sujet sont très limitées.
Rebif peut être utilisé pendant l'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesDes effets indésirables isolés affectant le système nerveux central ont été décrits en rapport avec l'utilisation de l'interféron bêta. Ils peuvent influencer l'aptitude des patients à conduire un véhicule ou à utiliser une machine (voir Effets indésirables).
Effets indésirablesDescription générale
Le nombre le plus élevé de cas d'effets indésirables associés à un traitement par l'interféron bêta-1a concerne le syndrome pseudo-grippal dont les symptômes se manifestent généralement surtout en début de traitement et diminuent de fréquence par la suite.
Avec la formule exempte de SAH, jusqu'à 70 % des patients traités par Rebif présentent dans les six premiers mois du traitement le syndrome pseudogrippal typique associé à l'interféron. Par ailleurs, environ 30 % des patients ou plus, selon la formule, présentent aussi des réactions au site d'injection, notamment des inflammations légères ou des érythèmes.
On observe également une augmentation asymptomatique des paramètres biologiques de la fonction hépatique (14.4 %) et une diminution de la numération leucocytaire (WBC) (22.3 %).
La plupart des effets indésirables observés sous interféron bêta-1a sont généralement légers et réversibles et répondent bien à une diminution de la dose.
En cas d'effets secondaires sévères ou persistants, la posologie de Rebif peut être temporairement réduite ou le traitement interrompu, selon l'avis du médecin.
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables selon fréquence
Les effets indésirables ci-dessous ont été classés selon leur fréquence de survenue:
Très fréquents: ≥1/10
Fréquents: ≥1/100 - < 1/10
Occasionnels: ≥1/1'000 - < 1/100
Rares: ≥1/10'000 - < 1/1'000
Très rares: < 1/10'000
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables présentés ont été répertoriés au cours des études cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance (les effets indésirables répertoriés dans le cadre de la pharmacovigilance sont signalés par un astérisque [*]; le symbole suivant [‡] désigne les effets indésirables dont la fréquence n'était pas plus élevée que celle observée dans le groupe placebo).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie, lymphopénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie.
Rares: Microangiopathie thrombotique, incluant purpura thrombocytopénique / syndrome hémolytique et urémique* (voir Mises en garde et précautions), pancytopénie*.
Affections du système immunitaire
Rares : réactions anaphylactiques*.
Très rares: formation d'auto-anticorps*, thyroïdite*.
Affections endocriniennes
Occasionnels: dysfonctionnements thyroïdiens qui se manifestent le plus souvent par une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie (voir Mises en garde et précautions).
Affections psychiatriques
Fréquents: dépression, insomnie.
Occasionnels: tentative de suicide*‡.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (46.5 %).
Occasionnels: crises convulsives*.
Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de symptômes neurologiques transitoires (comme hypoesthésie, spasmes musculaires, paresthésie, difficulté à la marche, raideur musculo-squelettique) pouvant imiter l'exacerbation d'une sclérose en plaques ont été rapportés.
Affections oculaires
Occasionnels: troubles vasculaires rétiniens* (par ex. rétinopathie, nodules cotonneux, occlusion d'une veine ou d'une artère rétinienne).
Affections cardiaques
Très rares: palpitations*, arythmies*, infarctus du myocarde*.
Affections vasculaires
Occasionnels: événements thromboemboliques*.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: Dyspnée*‡.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: diarrhée, vomissements, nausées.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: augmentation asymptomatique des transaminases (14.4 %).
Fréquents: élévation de la phosphatase basique, forte augmentation des transaminases.
Occasionnels: hépatite avec ou sans ictère*.
Rares: hépatite auto-immune*, insuffisance hépatique*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit, éruption, éruption érythémateuse, éruption maculopapuleuse, alopécie*, urticaire*‡.
Rares: angio-œdème (œdème de Quincke)*, érythème multiforme*, réactions cutanées de type érythème multiforme*, syndrome de Stevens Johnson*.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: myalgie, arthralgie.
Rares: lupus érythémateux d'origine médicamenteuse*.
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: Syndrome néphrotique*, glomérulosclérose* (voir Mises en garde et précautions).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: inflammations au site d'injection (53.2 %), symptômes pseudo-grippaux (38.1 %), réactions cutanées au site d'injection (28.6 %).
Fréquents: douleurs au site d'injection, fatigue, rigidité, fièvre.
Occasionnels: nécrose au site d'injection, abcès au site d'injection, tuméfaction au site d'injection, infections au site d'injection*, augmentation de la sudation*.
Rares: cellulite au site d'injection pouvant être grave*.
Information sur des effets indésirables graves particuliers
Comme d'autres interférons-bêta, Rebif peut provoquer des lésions hépatiques sévères (y compris hépatite auto-immune, hépatite, insuffisance hépatique). Le mécanisme d'action de ces rares cas d'atteinte symptomatique de la fonction hépatique est encore inconnu. La plupart de ces cas de lésion hépatique sévère se sont manifestés pendant les premiers six mois du traitement. Aucun facteur de risque spécifique n'a été identifié.
Le traitement par Rebif doit être interrompu en cas d'ictère ou d'autres signes cliniques d'un dysfonctionnement hépatique (voir Mises en garde et précautions).
Enfants et adolescents
Une étude de cohorte rétrospective effectuée chez des enfants et adolescents, a recueilli des données sur la sécurité de Rebif à partir des dossiers médicaux d'enfants (n=52) et d'adolescents (n=255). Les résultats de cette étude indiquent que le profil de sécurité chez les enfants (âgés de 2 à 11 ans) et les adolescents (âgés de 12 à 17 ans), qui ont reçu Rebif 22 µg ou 44 µg trois fois par semaine en injection sous-cutanée, est similaire au profil de sécurité observé chez les adultes. Il n'existe par conséquent que des informations très limitées concernant l'utilisation de Rebif chez les enfants de moins de 12 ans. Rebif doit donc être utilisé avec prudence dans ce groupe de patients.
La sécurité et l'efficacité de Rebif chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été étudiées jusqu'à présent. Rebif ne doit pas être utilisé dans cette classe d'âge.
Effets indésirables de la classe pharmacologique
Vertiges, états anxieux, arythmies et palpitations ont été associés à l'administration d'interférons.
La production d'auto-anticorps peut s'accroître pendant le traitement par interféron bêta.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageDes cas isolés de surdosage ont été observés. Dans un cas, l'effet indésirable observé était un syndrome pseudo-grippal et dans un autre cas, des céphalées sévères sont apparues.
En cas de surdosage, les patients devraient être hospitalisés en observation et recevoir un traitement symptomatique approprié.
Propriétés/EffetsCode ATC
L03AB07
Mécanisme d'action
Rebif (interféron bêta-1a) comporte la même séquence d'acides aminés que l'interféron bêta naturel. Il est produit par des techniques de recombinaison dans des cellules de mammifères (CHO, Chinese Hamster Ovary) et glycolysé comme la protéine humaine. Les interférons (IFN) appartiennent à un groupe de glycoprotéines produites naturellement et exercent différents effets biologiques, dont des effets antiviraux, antiprolifératifs, différenciateurs et immunomodulateurs.
Le mécanisme d'action précis de Rebif dans la sclérose en plaques fait encore l'objet d'études.
Pharmacodynamique
De notables modifications pharmacodynamiques sont liées à l'administration de Rebif. Chez des volontaires sains et chez des patients atteints de sclérose en plaques, des doses sous-cutanées induisent des marqueurs biologiques de l'activité de l'interféron bêta-1a (par ex. le taux de bêta-2-microglobuline et de néoptérine dans la circulation sanguine, ainsi que l'activité intracellulaire et sérique de la 2',5'-oligoadénylate synthétase).
Après administration sous-cutanée unique de Rebif 22 µg ou Rebif 44 µg (formule contenant de la SAH ou exempte de SAH), le délai jusqu'à l'atteinte du pic de concentration (tmax) a été de 24 à 48 heures pour la néoptérine, la bêta-2-microglobuline et la 2',5'-oligoadénylate synthétase, de 12 heures pour le MX1 et de 24 heures pour l'expression génique de l'oligoadénylate synthétase 1 et de l'oligoadénylate synthétase 2.
Aucun effet lié au sexe n'a été observé sur les paramètres pharmacodynamiques.
On ne connaît pas la relation entre les taux sériques d'interféron bêta et les activités pharmacodynamiques mesurables, d'une part, et le(s) mécanisme(s) par le(s)quel(s) Rebif exerce son effet dans la sclérose en plaques, d'autre part.
Efficacité clinique
Premier événement clinique évocateur d'une sclérose en plaques
Une étude clinique contrôlée sur 2 ans avec Rebif a été menée chez des patients présentant un premier événement clinique et présentant un risque élevé de développer une sclérose en plaques (c.-à-d. au moins deux lésions cliniquement silencieuses sur l'IRM en T2, mesurant au moins 3 mm et dont au moins une était ovoïde ou périventriculaire ou sous-tentorielle). Les patients présentant une poussée monofocale ou multifocale de la maladie ont été inclus (c.-à-d. les patients avec des signes cliniques d'une seule ou d'au moins deux localisations dans le système nerveux central). Toute maladie autre que la sclérose en plaques, susceptible de mieux expliquer les signes et symptômes du patient devait avoir été exclue. Les patients ont été randomisés en double aveugle pour recevoir soit Rebif 44 µg trois fois par semaine, soit Rebif 44 µg une fois par semaine, soit un placebo. En cas de conversion en sclérose en plaques cliniquement définie (CDMS), les patients ont été traités à la posologie recommandée de Rebif 44 µg trois fois par semaine en ouvert, tout en maintenant l'aveugle sur la randomisation initiale.
Les résultats concernant l'efficacité de Rebif 44 µg trois fois par semaine par rapport au placebo ont été les suivants:
Par rapport au placebo, Rebif 44 µg trois fois par semaine a entraîné un retard statistiquement et cliniquement significatif de la progression du premier événement clinique vers une sclérose en plaques selon les critères de McDonald sur une période de 24 mois (test du Log-Rank: p < 0.001). La réduction du risque était de 51 % (HR = 0.49; IC à 95 % [0.38; 0.64]) pour Rebif 44 µg trois fois par semaine par rapport au placebo.
Le temps médian jusqu'au développement d'une SEP selon les critères de McDonald était de 97 jours sous placebo et 310 jours sous Rebif 44 µg trois fois par semaine.
De même, la progression du premier événement clinique vers une sclérose en plaques cliniquement définie (CDMS) a été retardée d'une manière statistiquement et cliniquement significative dans le groupe traité par Rebif 44 µg trois fois par semaine par rapport au placebo.
Dans la phase en double aveugle, le traitement par Rebif 44 µg trois fois par semaine a réduit le nombre moyen des lésions actives uniques combinées («Combined Unique Active [CUA] Lesion») de 81 % (p<0.001) par rapport au placebo.
Sclérose en plaques évoluant par poussées et sclérose en plaques secondairement progressive
La sécurité et l'efficacité de Rebif ont été évaluées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente/rémittente et secondairement progressive. Ceux-ci ont reçu entre 11 et 44 µg d'interféron bêta-1 (3 à 12 M U.I.) trois fois par semaine en administration sous-cutanée.
Lors d'une évolution récurrente/rémittente, Rebif ralentit la progression du handicap, diminue la fréquence des poussées (de 50 % environ par rapport à la valeur initiale et de 30 % environ par rapport au placebo) et leur gravité.
Le délai jusqu'à l'aggravation confirmée du handicap (40e percentile) a été prolongé de près de 12 mois sous Rebif 22 µg et de près de 18 mois sous Rebif 44 µg.
Rebif diminue l'activité et l'intensité de la maladie mises en évidence à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients traités par Rebif, l'on constate un nombre moindre d'hospitalisations liées à la maladie, une période plus longue sans poussée, de même qu'une réduction du traitement corticoïde. Le meilleur effet thérapeutique de Rebif 44 µg par rapport à Rebif 22 µg s'est manifesté dès la troisième année de traitement et est significatif dans les années trois et quatre.
Dans un essai de 3 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive, Rebif (formule contenant de la SAH) n'a pas montré d'efficacité significative sur la progression du handicap, mais a réduit d'environ 30 % la fréquence des poussées. Dans un effectif de patients réparti en deux sous-groupes (ceux avec et ceux sans poussées dans les deux ans précédant l'inclusion dans l'essai), aucun effet sur le handicap n'a été constaté chez les patients sans poussées. Toutefois, chez les patients avec poussées, la proportion de patients présentant une progression du handicap à la fin de l'essai avait diminué (70 % sous placebo versus 57 % sous Rebif (groupes Rebif 22 et 44 µg combinés)). Ces résultats obtenus a posteriori dans un sous-groupe de patients doivent être interprétés avec prudence.
Aucune efficacité n'a été démontrée chez les patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive sans poussées associées.
Sclérose en plaques primaire progressive
Rebif n'a pas été étudié chez des patients atteints de sclérose en plaques primaire progressive et ne devrait pas être administré à ces patients.
Le programme de développement de la formule exempte de SAH a comporté spécialement une étude de sécurité et d'immunogénicité de deux ans en utilisant cette nouvelle formule chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente/rémittente.
PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique de Rebif n'a pas été évaluée chez les patients atteints de sclérose en plaques.
Absorption
Chez des sujets sains, une injection sous-cutanée unique de 44 µg de Rebif (formule exempte de SAH) a entraîné une concentration maximale sérique de 22.29 UI/ml (76,4 %) (moyenne géométrique [coefficient de variation]) avec un délai médian de 12 heures jusqu'à l'atteinte du pic sérique.
Chez des sujets sains, des injections sous-cutanées multiples de 44 µg de Rebif (formule exempte de SAH) ont entraîné une concentration maximale sérique de 49.22 UI/ml (48 %) (moyenne géométrique [coefficient de variation]) avec un délai médian de 3 heures jusqu'à l'atteinte du pic sérique. L'AUCτ (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps dans l'intervalle posologique administré) pour Rebif 44 µg (formule exempte de SAH) était de 1691.4 UI*h/ml (56.0 %).
Après une administration sous-cutanée répétée chez des sujets sains, l'exposition à l'interféron bêta-1a et la concentration maximale ont augmenté de façon proportionnelle à l'augmentation posologique de 22 à 44 microgrammes.
La formule exempte de SAH n'est pas bioéquivalente à la formule précédente de Rebif contenant de la SAH. La biodisponibilité relative des deux formules (rapport entre la moyenne géométrique des moindres carrés de l'AUCτ et de Cmax [intervalle de confiance à 90 % pour la formule sans SAH par rapport à la formule avec SAH) s'élève à 99.2 % [75.4-130.6] pour l'AUCτ et 108.4 % [81.1-144.7] pour la Cmax dans le cadre d'une dose de 44 µg et à 116.2 % [89.0-151.9] pour l'AUCτ et 112.4 % [84.8-148.9] pour la Cmax dans le cadre d'une dose de 22 µg.
Les injections sous-cutanées et intramusculaires de Rebif (contenant de la SAH) ont entraîné une cinétique de l'interféron bêta équivalente.
Distribution
Après l'administration intraveineuse, le volume de distribution initial est de 5 litres et celui à l'état d'équilibre d'environ 380 litres.
Métabolisme
L'interféron bêta-1a est essentiellement métabolisé et excrété par le foie et les reins.
Élimination
Après administration par voie intraveineuse chez des sujets sains, la concentration sérique chute rapidement de façon multi-exponentielle, proportionnellement à la dose injectée. La demi-vie initiale est de l'ordre de quelques minutes et la demi-vie terminale est de plusieurs heures (moyenne: 21.5 heures; écart-type: 14.2) avec la présence possible d'un compartiment profond.
Après administration sous-cutanée répétée de 22 µg et de 44 µg de Rebif, on observe un quasi-doublement de l'accumulation de l'interféron bêta-1a par rapport à l'exposition.
La demi-vie sérique terminale après administration sous-cutanée a présenté des variations et n'a pas pu être précisément évaluée à la dose thérapeutique. Sur la base de l'accumulation observée après l'administration sous-cutanée répétée, on estime que la demi-vie apparente est de 50 à 60 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
A ce jour, la pharmacocinétique de Rebif n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques et gériatriques ni chez les insuffisants rénaux ou hépatiques.
Données précliniquesAu cours des études de toxicologie, Rebif a été testé jusqu'à six mois chez le singe et trois mois chez le rat sans apparition de signes de toxicité manifeste, hormis une fièvre transitoire.
Rebif ne s'est avéré ni mutagène ni clastogène. Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec Rebif.
Une étude de toxicité fœto-embryonnaire réalisée chez le singe n'a pas mis en évidence d'anomalie de la fonction de reproduction. À des doses élevées d'autres interférons alpha et bêta, un risque accru d'avortement a été signalé lors d'études chez l'animal. Il n'existe aucune information quant aux effets de l'interféron bêta-1a sur la fertilité masculine.
Remarques particulièresIncompatibilités
Aucune connue.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Rebif, solution injectable en seringues préremplies ou Rebif RebiDose, solution injectable en stylos préremplis
Conserver Rebif à l'abri de la lumière dans son emballage d'origine.
Conserver les seringues préremplies ou les stylos préremplis de Rebif à 2-8 °C. Ne pas congeler.
S'il n'est transitoirement pas possible de conserver Rebif au réfrigérateur (à 2-8 °C), les patients peuvent conserver le médicament à température ambiante (max. 25 °C) durant 14 jours au maximum. Après ce délai de 14 jours, le médicament doit être replacé au réfrigérateur et utilisé avant la date de péremption.
Tenir les médicaments hors de la portée des enfants.
Rebif multidose, solution injectable en cartouches
Conserver Rebif à l'abri de la lumière dans son emballage d'origine.
Conserver les cartouches de Rebif à 2-8 °C. Ne pas congeler.
L'auto-injecteur RebiSmartTM avec cartouche de Rebif montée doit rester dans la boîte de conservation fournie à 2-8 °C.
S'il n'est transitoirement pas possible de conserver Rebif multidose au réfrigérateur (à 2-8 °C), les patients peuvent conserver les cartouches de Rebif, comme l'auto-injecteur RebiSmartTM avec cartouche de Rebif montée, jusqu'à 14 jours à température ambiante (max. 25 °C). Après ce délai de 14 jours, le médicament doit être replacé au réfrigérateur et utilisé avant la date de péremption.
Après la première injection, la cartouche montée dans l'auto-injecteur RebiSmartTM doit être utilisée dans les 28 jours.
Tenir les médicaments hors de la portée des enfants.
Remarques concernant l'emploi
Rebif, solution injectable en seringues préremplies
La solution injectable en seringue préremplie est prête à l'emploi.
Elle peut également être administrée au moyen d'un auto-injecteur approprié. L'information destinée aux patients contient une description détaillée de l'auto-injection.
La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide ou opalescente et ne contient aucune particule.
Rebif RebiDose, solution injectable en stylos préremplis
La solution injectable en stylo prérempli est prête à l'emploi et destinée à un usage unique.
L'information destinée aux patients contient une description détaillée de l'auto-injection.
La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide ou opalescente et ne contient aucune particule.
Rebif multidose, solution injectable en cartouches
La solution injectable de Rebif en cartouche est prévue pour un usage multiple et ne doit être utilisée qu'avec l'auto-injecteur RebiSmartTM et après instruction minutieuse. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide ou opalescente et ne contient aucune particule.
Numéro d’autorisation54810, 60443, 62067 (Swissmedic).
PrésentationRebif, solution injectable en seringues préremplies
Seringues préremplies à 8.8 µg/0.2 ml et 22 µg/0.5 ml: 6 + 6 (coffret d'initiation de traitement) [B]
Seringues préremplies à 22 µg/0.5 ml: 12 [B]
Seringues préremplies à 44 µg/0.5 ml: 12 [B]
Rebif RebiDose, solution injectable en stylos préremplis
Stylos préremplis à 8.8 µg/0.2 ml et 22 µg/0.5 ml: 6 + 6 (coffret d'initiation de traitement) [B]
Stylos préremplis à 22 µg/0.5 ml: 12 [B]
Stylos préremplis à 44 µg/0.5 ml: 12 [B]
Rebif multidose, solution injectable en cartouches
Cartouches à 66 µg/1.5 ml: 4 cartouches (3 doses de 22 µg/0.5 ml) [B]
Cartouches à 132 µg/1.5 ml: 4 cartouches (3 doses de 44 µg/0.5 ml) [B]
Titulaire de l’autorisationMerck (Suisse) SA, Zoug.
Mise à jour de l’informationFévrier 2020.
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