Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Des études de toxicité à doses répétées ont montré que le palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire (≥20 mg/kg/mois chez le rat et ≥5 mg/kg/mois chez le chien) et la palipéridone administrée par voie orale (≥0,63 mg/kg/jour chez le rat) entraînent, comme d'autres antagonistes dopaminergiques D2, des effets médiés par la prolactine, p.ex. sur les glandes mammaires et les organes génitaux. En raison de l'absence de dose sans effet indésirable observé (no-observed-effect levels), aucune marge de sécurité n'a pu être déterminée chez le rat. La marge de sécurité basée sur l'exposition a été environ 1,6 fois plus élevée chez les chiens traités par le palmitate de palipéridone par voie intramusculaire.
Génotoxicité
Le test de mutation inverse d'Ames, le test sur le lymphome de souris in vitro ainsi que le test du micronoyau chez le rat in vivo n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène de la palipéridone ou du palmitate de palipéridone.
Cancérogénicité
Le potentiel cancérogène du palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire a été évalué dans une étude de cancérogénicité d'une durée de 24 mois réalisée chez le rat. Une augmentation statistiquement significative des adénocarcinomes mammaires a été constatée chez les rats femelles à des doses de 10, 30 et 60 mg/kg/mois. Des rats mâles ont présenté une augmentation statistiquement significative des adénomes et des carcinomes mammaires à des doses de 30 et 60 mg/kg/mois. En raison de l'absence de dose sans effet indésirable observé (no-observed-effect levels), aucune marge de sécurité basée sur l'exposition n'a pu être déterminée.
Le potentiel carcinogène de la palipéridone, le métabolite actif de la rispéridone, a été évalué sur la base d'études menées avec la rispéridone chez la souris et le rat. Les souris ont été traitées par la rispéridone pendant 18 mois et les rats pendant 25 mois, à des doses d'env. 0,63, 2,5 et 10 mg/kg/jour. Une augmentation statistiquement significative des adénomes de l'hypophyse, des adénomes du pancréas endocrine et des adénocarcinomes mammaires a été observée. Après administration chronique d'antipsychotiques chez des rongeurs, l'augmentation de l'incidence des tumeurs des glandes mammaires, de l'hypophyse et du pancréas endocrine est bien documentée dans la littérature scientifique. On suppose que cette augmentation est due à l'antagonisme dopaminergique D2 durable. La pertinence de ces observations de tumeurs chez les rongeurs pour le risque chez l'être humain est inconnue.
Toxicité sur la reproduction
Les études sur le développement embryonnaire et fœtal n'ont montré aucun effet tératogène après administration orale d'une dose atteignant jusqu'à 10 mg/kg/jour de palipéridone chez le rat et jusqu'à 5 mg/kg/jour chez le lapin. Le nombre de fœtus de lapin survivants a été plus faible à une dose de 5 mg/kg/jour, laquelle induit aussi une toxicité maternelle. Après administration intramusculaire répétée de palmitate de palipéridone chez des rattes gestantes, aucune embryotoxicité ou tératogénicité n'a été observée jusqu'à la dose maximale (160 mg/kg/jour) correspondant à 4,1 fois le niveau d'exposition chez l'être humain à la dose maximale recommandée de 150 mg.
Fertilité
Bien qu'un traitement par la palipéridone orale ait entraîné des effets médiés par la prolactine et le SNC, aucun effet sur la fertilité de rats mâles et femelles n'a été observé. Le nombre d'embryons vivants des rats femelles a été diminué à une dose toxique pour la mère de 2,5 mg/kg/jour. Chez le chien, une diminution de la motilité des spermatozoïdes et de la concentration plasmatique de testostérone a été décrite pour la rispéridone orale après l'administration de doses équivalentes à la dose maximale recommandée de rispéridone chez l'être humain. Chez le rat femelle (mais non chez le rat mâle), une altération du comportement d'accouplement a été constaté sous rispéridone, tandis qu'aucun effet sur la fertilité n'a été observé.