Composition

Principes actifs
Somatropinum humanum (produite par génie génétique dans la bactérie E. coli).
Excipients
Mannitolum, Histidinum, Poloxamerum 188, Phenolum, Natrii hydroxidum (pour ajuster le pH) / Acidum hydrochloridum (pour ajuster le pH), Aqua ad iniectabilia.
Le médicament contient 0,002 mmol de sodium par stylo prérempli.

Indications/Possibilités d’emploi

Enfants
Petite taille hypophysaire.
Syndrome de Turner.
Syndrome de Noonan.
Troubles de la croissance chez les enfants suite à une insuffisance rénale chronique.
Troubles de la croissance chez les enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA= Small for Gestational Age) n'ayant pas rattrapé leur retard de croissance avant l'âge de trois ans ou plus tard.
En association avec un régime hypocalorique, afin d'améliorer la croissance et la composition corporelle chez les enfants atteints du syndrome de Prader-Willi (SPW), qui est confirmé par des tests génétiques correspondants.
Adultes
Début du déficit d'hormone de croissance durant l'enfance
Chez les patients présentant un début de déficit d'hormone de croissance durant l'enfance, la capacité à sécréter de l'hormone de croissance devrait être examinée à la fin de la phase de croissance.
Cet examen n'est pas nécessaire chez les patients présentant plus de trois hormones hypophysaires déficitaires ainsi que chez ceux présentant un déficit d'hormone de croissance sévère dû à une cause génétique définie, des anomalies hypothalamo-hypophysaires structurelles, des tumeurs du système nerveux central ou une radiothérapie crânienne à haute dose, ou en raison d'un déficit d'hormone de croissance suite à une affection hypophysaire ou hypothalamique, ou d'une atteinte hypophysaire ou hypothalamique, si la mesure du IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I) est inférieure à –2 SDS après une pause d'au moins 4 semaines du traitement par l'hormone de croissance.
Chez tous les autres patients, une détermination du taux de IGF-I ainsi qu'un test de stimulation de l'hormone de croissance sont nécessaires.
Début du déficit d'hormone de croissance à l'âge adulte
Déficit d'hormone de croissance marqué chez des patients présentant une affection hypothalamo-hypophysaire connue ou à la suite d'une radiothérapie crânienne ou d'un traumatisme cérébral. Un autre axe hypothalamo-hypophysaire à l'exception de la prolactine doit être touché. Le déficit doit être démontré par un test de stimulation. Une thérapie de substitution adaptée des autres axes hormonaux concernés doit avoir été instaurée au préalable.
Chez les adultes, le test de la tolérance à l'insuline est le test diagnostique le plus habituel. Lorsque le test de la tolérance à l'insuline est contre-indiqué, d'autres tests de stimulation doivent être utilisés. Le test combiné arginine-hormone de libération de l'hormone de croissance est recommandé. Un test à l'arginine ou au glucagon peut également être envisagé. Toutefois, par rapport au test de la tolérance à l'insuline, ces tests sont moins probants pour le diagnostic.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Norditropine ne devrait être entrepris que par un spécialiste familiarisé avec le diagnostic et le traitement d'états de déficit d'hormone de croissance.
Norditropine est injecté par voie sous-cutanée (s.c.), l'administration i.m. de l'hormone de croissance n'est plus considérée comme adéquate. Quelques études ont montré qu'un remplacement de l'injection i.m. par l'injection s.c. peut entraîner une accélération de la croissance chez l'enfant. Par ailleurs, une injection i.m. provoque un taux sérique d'hormone de croissance supraphysiologique bref, tandis que l'injection s.c. permet d'atteindre des concentrations sériques plus régulières, correspondant mieux aux valeurs physiologiques.
Le site d'injection doit être changé régulièrement, afin d'éviter une lipoatrophie.
L'injection est généralement effectuée le soir.
La posologie est définie individuellement. La dose journalière maximale respective recommandée ne doit pas être dépassée.
Enregistrement du numéro de lot
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Recommandations posologiques générales
Enfants
La durée du traitement généralement mené en continu durant plusieurs années dépend de l'évolution de la taille corporelle et de l'objectif thérapeutique prévu. Une augmentation de la taille ne peut être attendue que si les épiphyses ne sont pas encore fermées.
Déficit d'hormone de croissance
0,025–0,035 mg/kg de poids corporel par jour ou 0,7–1,0 mg/m² de surface corporelle par jour.
Lorsque le déficit d'hormone de croissance persiste après la fin de la croissance, le traitement devrait être poursuivi, afin d'obtenir un développement corporel complet, y compris de la masse corporelle exempte de graisse de stockage et de la croissance minérale osseuse (au sujet de la posologie recommandée, voir «Déficit d'hormone de croissance chez l'adulte» plus bas).
Syndrome de Turner et syndrome de Noonan
0,045–0,067 mg/kg de poids corporel par jour ou 1,3–2,0 mg/m² de surface corporelle par jour.
Le traitement doit être instauré avant la puberté.
Insuffisance rénale chronique
0,050 mg/kg de poids corporel par jour ou 1,4 mg/m² de surface corporelle par jour.
Avant la prescription d'un traitement par Norditropine, un test de la fonction rénale doit être réalisé. Le GFR devrait être inférieur à 50% de la valeur normale.
Chez les enfants souffrant d'une insuffisance rénale chronique, le traitement devrait être instauré dès que possible après le diagnostic du retard de croissance. La croissance devrait être contrôlée durant une année. Après une transplantation rénale, le traitement doit être interrompu.
Enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA)
0,033–0,067 mg/kg de poids corporel par jour ou 1,0–2,0 mg/m² de surface corporelle par jour.
Le traitement doit être arrêté après la première année de traitement, si le SDS de la vitesse de croissance est inférieur à +1.
Le traitement doit également être interrompu si la vitesse de croissance est inférieure à 2 cm par an et si l'âge osseux est supérieur à 14 ans chez les filles ou supérieur à 16 ans chez les garçons, ce qui correspond à la fermeture des plaques de croissance. Selon la littérature, une poursuite du traitement peut être envisagée jusqu'à un âge d'environ 25 ans en cas de déficit sévère d'hormone de croissance (c.-à-d. augmentation de la somatropine <6 ng/ml au test de stimulation).
Syndrome de Prader-Willi
0,025–0,035 mg/kg de poids corporel par jour ou 0,7–1,0 mg/m² de surface corporelle par jour.
La dose recommandée est généralement de 0,035 mg/kg de poids corporel par jour jusqu'à l'atteinte de la taille finale. La dose journalière de 2,7 mg ne doit pas être dépassée. Le traitement doit être interrompu lorsque la vitesse de la croissance est inférieure à 1 cm par an ainsi que lors de la fermeture imminente des épiphyses.
Adultes
Déficit d'hormone de croissance
La posologie doit être adaptée de manière individuelle aux besoins de chaque patient. La dose efficace la plus faible doit être administrée.
Chez les patients avec un début de déficit d'hormone de croissance durant l'enfance, il est recommandé de recommencer le traitement avec une dose de 0,2 à 0,5 mg/jour et d'adapter ensuite la dose en fonction de la concentration mesurée d'IGF-I.
Chez les patients avec un début du déficit d'hormone de croissance à l'âge adulte, il est recommandé d'instaurer le traitement avec une dose faible, de 0,15–0,30 mg/jour. Celle-ci doit être augmentée par paliers mensuels, en fonction de la réussite du traitement, de l'apparition d'effets indésirables et du taux sérique d'IGF-I.
La dose d'entretien présente une très grande variabilité inter-individuelle, mais ne devrait que rarement dépasser 1,0 mg/jour (3 UI/jour). La posologie doit être contrôlée par des mesures du taux d'IGF-I. On ne dispose d'aucune expérience avec des posologies supérieures à 1 mg/jour.
La durée du traitement chez l'adulte n'est pas déterminée. Un spécialiste devra vérifier, à des intervalles d'une année, si le traitement apporte le bénéfice clinique escompté et si la poursuite du traitement est utile.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés: la dose nécessaire diminue avec l'âge.
Sexe: les doses nécessaires pour obtenir une efficacité adéquate sont plus élevées chez les femmes et les filles pubères que chez les hommes. Ceci est particulièrement valable en cas d'apport d'œstrogènes exogènes (voir «Interactions»).
Troubles de la fonction rénale: aucune donnée spécifique n'étant disponible pour les adultes présentant des troubles de la fonction rénale, aucune recommandation posologique ne peut être formulée. On sait cependant que la clairance de la somatropine est réduite en cas d'insuffisance rénale chronique.
Troubles de la fonction hépatique: Norditropine n'a pas été évalué chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée. On sait cependant que la clairance de la somatropine est réduite en cas d'insuffisance hépatique chronique.

Contre-indications

·La somatropine ne doit pas être utilisée s'il existe un quelconque indice laissant supposer la présence d'une activité tumorale. Les tumeurs intracrâniennes doivent être inactives et toute thérapie antitumorale doit être terminée avant le début du traitement par l'hormone de croissance. Le traitement doit être interrompu si des signes de croissance tumorale surviennent.
·Patients gravement malades avec une insuffisance respiratoire aiguë ou des complications consécutives à des interventions majeures de chirurgie abdominale ou cardiaque, ou à un polytraumatisme.
·Enfants atteints de trisomie 21 ou du syndrome de Bloom.
·Enfants atteints d'anémie de Fanconi.
·Syndrome de Prader-Willi avec obésité sévère ou insuffisance respiratoire.
·Rétinopathie diabétique proliférative ou préproliférative.
·Chez les enfants atteints d'insuffisance rénale chronique, le traitement par Norditropine devrait être arrêté lors d'une transplantation rénale.
·Grossesse, allaitement.
·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Tumeurs et affections malignes
Sous traitement par Norditropine, les patients présentant un déficit d'hormone de croissance secondaire au traitement d'une tumeur doivent faire l'objet d'une surveillance étroite quant à d'éventuelles récidives, en particulier dans les cas où le déficit d'hormone de croissance est une conséquence du traitement de l'affection maligne.
Chez les patients ayant survécu à une tumeur maligne de l'enfance (childhood cancer survivors), un risque accru de néoplasies secondaires a été rapporté sous traitement par somatropine. Il s'agissait le plus souvent de tumeurs intracrâniennes, en particulier de méningiomes. Ces tumeurs ont été observées entre autres chez des patients qui avaient reçu une radiothérapie de la tête en traitement de leur première tumeur.
Chez les adultes, on ignore à ce jour s'il peut exister un lien entre un traitement par la somatropine et des récidives de tumeurs du SNC.
Leucémies
De rares cas de leucémie ont été rapportés chez des patients atteints de déficit d'hormone de croissance, dont certains étaient traités par l'hormone de croissance.
Hypertension intracrânienne bénigne
En cas de céphalées sévères et fréquentes, de troubles visuels, de nausées et/ou de vomissements, il est recommandé de réaliser un examen ophtalmique afin de rechercher un éventuel œdème papillaire. Si la présence d'une stase papillaire est confirmée, il convient d'envisager le diagnostic d'une pseudotumeur cérébrale (hypertension intracrânienne bénigne), et si cette affection est effectivement présente, d'arrêter le traitement par l'hormone de croissance.
Les données sont insuffisantes sur la poursuite du traitement chez les patients présentant une hypertension intracrânienne. Si le traitement par l'hormone de croissance est repris, une surveillance attentive des éventuels signes d'une augmentation de la pression intracrânienne est nécessaire.
Résistance à l'insuline / Influence sur la glycémie
La somatropine pouvant induire une résistance à l'insuline qui peut conduire à une hyperinsulinémie et dans de rares cas à une hyperglycémie, les patients recevant Norditropine seront surveillés quant à l'éventuelle apparition de signes de métabolisme anormal du glucose ou de diabète sucré. Chez tous les patients, la présence de glucose dans les urines doit être recherchée.
Les facteurs qui augmentent le risque de développer une résistance à l'insuline ou un diabète sucré pendant le traitement par la somatropine sont les antécédents familiaux, l'obésité (en particulier chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi), l'acanthosis nigricans, une diminution préexistante de la tolérance au glucose, ainsi qu'une thérapie concomitante par des corticostéroïdes. Le risque est aussi accru chez les patientes atteintes du syndrome de Turner et chez les enfants ayant un retard de croissance intra-utérin (SGA). Pour ces patients à haut risque, il est recommandé de mesurer la glycémie à jeun et les taux d'insuline au début du traitement et annuellement par la suite. Si nécessaire, un test oral de tolérance au glucose (HGPO) devra être effectué. Si un diabète manifeste survient au cours du traitement, il ne faut plus administrer d'hormone de croissance.
Norditropine doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'un diabète sucré préexistant. Après l'instauration d'un traitement par la somatropine, une adaptation du traitement antidiabétique peut être nécessaire.
Fonction thyroïdienne
Les taux sériques de thyroxine peuvent diminuer au cours d'un traitement par Norditropine, en raison de l'augmentation de la désiodation périphérique de T4 en T3. Surtout chez les patients souffrant d'une affection hypophysaire à un stade avancé, une hypothyroïdie peut apparaître. Les patientes souffrant d'un syndrome de Turner présentent un risque plus élevé de développer une hypothyroïdie primaire accompagnée de la formation d'anticorps anti-thyroïde. Une hypothyroïdie altère l'efficacité de Norditropine. Par conséquent, des tests réguliers de la fonction thyroïdienne doivent être effectués et si nécessaire, des hormones thyroïdiennes doivent être administrées.
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés au cours du traitement par la somatropine, en particulier chez l'enfant. Des données publiées indiquent que les filles atteintes de syndrome de Turner sont surtout susceptibles de présenter un risque accru de pancréatite au cours du traitement par la somatropine. En cas de survenue de douleurs épigastriques aiguës chez un patient traité par Norditropine, l'éventualité d'une pancréatite doit être envisagée.
Insuffisance corticosurrénalienne aiguë
La somatropine peut réduire l'activité de la 11β-hydroxystéroïde-déshydrogénase de type 1, une enzyme de la synthèse du cortisol. Une insuffisance corticosurrénalienne latente centrale (secondaire) peut ainsi être démasquée chez les patients traités par la somatropine et nécessiter un traitement glucocorticoïde de substitution. Par ailleurs, chez les patients recevant déjà un traitement glucocorticoïde de substitution en raison d'une insuffisance corticosurrénalienne connue, une augmentation de la dose d'entretien et/ou de la dose de stress peut s'avérer nécessaire après l'instauration du traitement par la somatropine (voir «Interactions»).
Interaction avec les œstrogènes exogènes
Les œstrogènes exogènes, en particulier lorsqu'ils sont administrés par voie orale, peuvent réduire la concentration sérique d'IGF-1 et ainsi diminuer l'efficacité du traitement par l'hormone de croissance. Une dose plus élevée de Norditropine peut donc s'avérer nécessaire chez les patientes sous œstrogénothérapie, pour obtenir des taux sériques d'IGF-1 dans les limites de la normale pour l'âge. Ceci doit être pris en considération lorsqu'un traitement œstrogénique est instauré pour la première fois chez une patiente recevant un traitement de substitution par l'hormone de croissance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Inversement, la dose de Norditropine doit éventuellement être réduite lors de l'arrêt d'une œstrogénothérapie.
Des méthodes non hormonales doivent être utilisées pour la contraception (voir «Grossesse, Allaitement»).
Des données indiquent que ces modifications sont moins importantes lors de l'application transdermique d'œstrogènes.
Anticorps
Comme avec tous les médicaments contenant de la somatropine, un faible pourcentage de patients peut développer des anticorps anti-somatropine. La capacité de liaison de ces anticorps est faible et aucun effet sur la vitesse de croissance n'a été observé. Un test de détection des anticorps anti-somatropine doit toutefois être réalisé chez tous les patients qui ne répondent pas au traitement.
Autres précautions
En présence d'une insuffisance complète ou partielle de l'adénohypophyse, une thérapie de substitution par des hormones supplémentaires (p.ex. des glucocorticoïdes) peut être nécessaire. Dans ce cas, la dose de cette thérapie complémentaire doit être réglée de manière particulièrement soigneuse pour éviter une inhibition de la croissance.
Mises en garde relatives au traitement de troubles de la croissance chez l'enfant
Chez les enfants, un effet favorisant la croissance corporelle n'est attendu que jusqu'à la fin de la fermeture des plaques épiphysaires.
Syndrome de Prader-Willi
Il existe des cas de décès après le début du traitement par l'hormone de croissance chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Prader-Willi. Les patients présentant une obésité sévère, une obstruction des voies respiratoires supérieures, des apnées du sommeil, ou une infection respiratoire méconnue sont considérés comme étant particulièrement à risque. Les patients atteints du syndrome de Prader-Willi devraient être examinés avant le début du traitement par l'hormone de croissance quant à la présence de signes d'obstruction des voies respiratoires supérieures, d'apnées du sommeil ou d'infections respiratoires. Si, en raison de résultats pathologiques, une obstruction des voies respiratoires devait être suspectée, le patient doit être envoyé à un spécialiste ORL. Une apnée du sommeil doit être examinée avant le début de la thérapie à l'hormone de croissance par des méthodes reconnues comme la polysomnographie ou l'oxymétrie nocturne, et surveillée le cas échéant. Si des patients atteints du syndrome de Prader-Willi présentent durant le traitement des signes d'une obstruction des voies respiratoires supérieures (y compris ronflements accrus) et/ou des indices d'apnée du sommeil, le traitement doit être interrompu et un examen ORL doit être réalisé.
Tous les patients atteints du syndrome de Prader-Willi doivent faire l'objet d'une surveillance quant à des signes d'une infection respiratoire, qui doivent être reconnus aussi vite que possible et traités de manière agressive.
Enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA)
Chez les enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA), d'autres raisons médicales ou traitements susceptibles d'expliquer un trouble de la croissance doivent être exclus avant le début du traitement.
Les expériences sur le début du traitement d'enfants atteints de retard de croissance intra-utérin (SGA) à un moment proche du début de la puberté sont limitées. C'est pourquoi il n'est pas recommandé d'instaurer le traitement à un moment proche du début de la puberté.
Le gain en croissance obtenu grâce au traitement d'enfants atteints d'un retard de croissance intra-utérin (SGA) peut en partie être perdu si le traitement est arrêté avant l'atteinte de la taille finale.
Syndrome de Turner
Chez les filles atteintes du syndrome de Turner et ayant suivi un traitement par l'hormone de croissance, il a été rapporté une croissance accrue des mains et des pieds. Les patientes atteintes du syndrome de Turner traitées par Norditropine doivent donc être surveillées quant à la croissance des mains et des pieds. Si la croissance devait augmenter, une réduction de la dose jusqu'au niveau le plus faible de la fourchette des doses devrait être envisagée.
En cas de survenue de douleurs osseuses chez des patientes atteintes du syndrome de Turner, il convient d'exclure une maladie de Scheuermann.
Les filles atteintes du syndrome de Turner ont un risque accru d'otite moyenne. C'est pourquoi un contrôle par un ORL est recommandé au moins une fois par an.
Patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale chronique
Le trouble de la croissance en raison d'une insuffisance rénale chronique devrait être diagnostiqué sans équivoque avant un traitement par Norditropine par un contrôle de la croissance d'au moins une année sous un traitement optimal de la maladie rénale. Le traitement conservateur d'une urémie avec la médication habituelle ou, si nécessaire, une dialyse devrait être poursuivi sous le traitement par Norditropine.
Durant un traitement par la somatropine, une diminution excessive du débit de filtration glomérulaire (c.-à-d. plus importante que celle attendue au cours de l'insuffisance rénale chronique) ainsi qu'une augmentation de celui-ci (comme indice d'une éventuelle hyperfiltration) peuvent survenir. La fonction rénale doit donc être surveillée pendant le traitement par Norditropine.
Effet à long terme en cas de syndrome de Turner et d'insuffisance rénale chronique
On ne dispose pas de données à long terme concernant Norditropine aussi bien lors de syndrome de Turner que lors d'insuffisance rénale chronique, et le traitement des patients devrait se faire sous contrôle médical strict.
Modifications squelettiques
Un glissement de l'épiphyse fémorale (épiphysiolyse de la tête fémorale) peut se produire plus souvent chez les patients présentant des troubles endocriniens (p.ex. un déficit d'hormone de croissance). La maladie de Legg-Perthes-Calvé peut également se manifester plus souvent chez les patients de petite taille. Cela peut se traduire par une claudication, des douleurs de la hanche ou du genou. Il convient que les parents portent une attention particulière à de tels symptômes et le cas échéant, qu'ils le signalent immédiatement à leur médecin traitant.
Une scoliose peut se manifester ou s'aggraver chez tout enfant en phase de croissance rapide. Elle apparaît surtout chez des enfants présentant un syndrome de Prader-Willi ou un syndrome de Turner. Norditropine augmentant le taux de croissance, il convient d'être attentif aux éventuels signes d'une scoliose pendant le traitement. Cependant, rien n'indique à ce jour qu'un traitement par l'hormone de croissance augmente l'incidence ou la sévérité d'une scoliose.
IGF-I
Lors d'un syndrome de Turner et chez les enfants atteints d'un retard de croissance intra-utérin (SGA), il est recommandé de mesurer le taux d'IGF-I avant le début du traitement, et de répéter ces mesures deux fois par an. Si le taux d'IGF-I dépasse, de manière répétée, de plus de +2 SD les valeurs normales correspondant à l'âge et au stade de la puberté respectifs, le rapport IGF-I/IGFBP-3 pourrait être pris en compte dans l'adaptation de la dose.
Mises en garde relatives au traitement d'un déficit d'hormone de croissance chez l'adulte
Un déficit d'hormone de croissance chez l'adulte est une maladie qui dure toute la vie, et qui doit être traitée en conséquence. Toutefois, on ne dispose à ce jour que de peu d'expériences sur le traitement de patients âgés de plus de 60 ans et d'adultes ayant reçu de l'hormone de croissance durant une période de plus de 5 ans.
On ne dispose d'aucune donnée relative à l'influence de l'hormone de croissance humaine sur la taille corporelle finale chez les adultes ayant été traités par la somatropine dans l'enfance en raison d'une insuffisance rénale chronique ou d'un syndrome de Prader-Willi.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
L'administration de somatropine peut augmenter la clairance de substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4 (p.ex. anticonvulsivants, cyclosporine, corticostéroïdes et hormones sexuelles). La signification clinique de cette interaction est incertaine.
Interactions pharmacodynamiques
Effet d'autres médicaments sur l'efficacité de l'hormone de croissance
Le traitement concomitant par des glucocorticoïdes inhibe l'effet favorisant la croissance de Norditropine. Chez les patients présentant simultanément un déficit en ACTH, le traitement glucocorticoïde de substitution doit être soigneusement ajusté pour éviter un éventuel effet inhibiteur sur la croissance.
Les œstrogènes exogènes, en particulier lorsqu'ils sont administrés par voie orale, peuvent réduire la concentration sérique d'IGF-1 et ainsi diminuer l'efficacité du traitement par l'hormone de croissance (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction est inconnu.
Le traitement concomitant par les substances ci-après peut conduire à un effet cumulatif sur la maturation osseuse: les stéroïdes anabolisants, les androgènes, les gonadotrophines, les hormones thyroïdiennes.
Effet de l'hormone de croissance sur l'efficacité d'autres médicaments
La somatropine réduit le taux de conversion de la cortisone en cortisol, ce qui peut démasquer une insuffisance corticosurrénalienne latente secondaire ou rendre la dose de glucocorticoïdes de substitution utilisée jusque-là insuffisamment efficace (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez les diabétiques, un ajustement de la dose des antidiabétiques peut s'avérer nécessaire après l'instauration du traitement par Norditropine.

Grossesse, allaitement

Des études contrôlées ne sont disponibles ni chez les animaux ni chez les femmes enceintes. En raison des effets incertains d'une poussée de la concentration de l'hormone de croissance sur les différents stades de l'embryogenèse ou de la croissance fœtale, Norditropine ne doit pas être administré pendant la grossesse. Une grossesse doit être exclue au cours du traitement par Norditropine et les patientes doivent bénéficier de conseils relatifs à l'usage d'une méthode de contraception non hormonale.
On ne dispose pas de donnée quant au passage de l'hormone de croissance dans le lait maternel. Par précaution, il faut arrêter l'allaitement lors de l'administration de Norditropine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur les éventuels effets d'un traitement par l'hormone de croissance sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Mais aucune influence correspondante de Norditropine n'est attendue.

Effets indésirables

Les patients atteints d'un déficit d'hormone de croissance se distinguent par un déficit du volume extracellulaire. Lorsqu'un traitement par la somatropine est instauré, ce déficit est levé. Surtout chez les adultes, une rétention liquidienne accompagnée d'œdèmes périphériques peut apparaître. Le syndrome du canal carpien est rare, mais peut apparaître chez les adultes. Les symptômes sont habituellement passagers, dose-dépendants, et peuvent imposer une réduction de la dose.
De légères douleurs articulaires, des douleurs musculaires ainsi que des paresthésies peuvent apparaître.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés au cours d'études cliniques et de la surveillance post-marketing:
Pour classifier la fréquence des effets indésirables, les définitions ci-après ont été utilisées: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10 000, <1/1000), «très rares» (<1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: leucémie chez des enfants présentant une petite taille hypophysaire. L'incidence semble toutefois être comparable à celle chez les enfants sans déficit d'hormone de croissance.
Affections du système immunitaire
Rares: réactions anaphylactiques.
Dans de très rares cas, la formation d'anticorps anti-somatropine a été observée (au cours d'études cliniques) lors du traitement par Norditropine. Les titres et la capacité de liaison de ces anticorps étaient très faibles et n'ont montré aucune influence sur l'effet de Norditropine.
Affections endocriniennes
Rares: augmentation du taux de glucose dans le sang, diabète sucré de type II, hypothyroïdie.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, paresthésies.
Occasionnels: syndrome du canal carpien.
Très rares: hypertension intracrânienne bénigne.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: prurit.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: rigidité articulaire, arthralgies, myalgies.
Occasionnels: rigidité musculaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: œdèmes périphériques.
Fréquents: œdèmes généralisés.
Occasionnels: douleurs au site d'injection.
Population pédiatrique
Chez les enfants, les effets indésirables constatés étaient essentiellement les mêmes que chez les adultes, mais dans certains cas, avec une fréquence différente, comme indiqué ci-dessous:
Affections du système nerveux
Occasionnels: céphalées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: éruption cutanée.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très rares: arthralgies, myalgies
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: douleurs et autres réactions au site d'injection.
Très rares: augmentation de la transpiration, œdèmes périphériques.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage de courte durée peut provoquer, dans un premier temps, des réactions hypoglycémiques, puis des hyperglycémies. Les glycémies faibles ont été constatées uniquement par des méthodes biochimiques et ont été cliniquement asymptomatiques. Un surdosage de longue durée pourrait provoquer des symptômes d'une acromégalie. Ces symptômes n'ont pas été rapportés jusqu'à présent pour les indications enregistrées.

Propriétés/Effets

Code ATC
H01AC01
Mécanisme d'action
Norditropine est une hormone de croissance humaine produite par génie génétique (somatropinum humanum), identique à l'hormone extraite de l'hypophyse humaine composée d'une chaîne peptidique de 191 acides aminés. Des études pharmacologiques et clinico-expérimentales ont confirmé que Norditropine exerce les mêmes effets thérapeutiques que l'hormone de croissance extraite de l'hypophyse.
Pharmacodynamique
Le principal effet de l'hormone de croissance est la stimulation de la croissance osseuse et corporelle, et une nette influence de processus métaboliques dans l'organisme.
La somatropine exerce la plupart de ses effets de manière indirecte par l'intermédiaire de l'IGF-I. L'IGF-I est produit dans de nombreux tissus de l'organisme, mais principalement dans le foie. Plus de 90% du IGF-I est lié à des protéines de liaison (IGFBP), dont l'IGFBP-3 est la plus importante.
Efficacité clinique
Adultes
Chez les adultes, les résultats d'études cliniques (au total 303 patients dans 7 études contrôlées par placebo avec divers paramètres mesurés) variaient et n'étaient pour la plupart pas cliniquement significatifs. Les paramètres présentés ci-après ont subi des influences allant plutôt dans les sens suivants:
Obésité centrale: est légèrement diminuée.
Masse exempte de graisse: est légèrement augmentée.
Masse totale de graisse: n'est pas modifiée.
Densité osseuse (BMD): après une légère diminution initiale, une augmentation apparaît généralement après 1 à 2 ans. On ne dispose d'aucune donnée sur des fractures.
Lipides plasmatiques: diminution du cholestérol total et du LDL, augmentation du HDL. La signification clinique de ces modifications n'est pas connue.
Force musculaire et performances cardiovasculaires: pas d'influence.
Qualité de vie subjective: influence variable non significative.
Mortalité (totale et cardiovasculaire): on ne dispose d'aucune donnée.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA)
Dans une population de 58 enfants atteints de retard de croissance intra-utérin avec une taille corporelle <–2 SDS (score de déviation standard) et sans déficience de l'hormone de croissance, il a été démontré, au début du traitement, que l'administration continue de Norditropine à la posologie de 0,033 mg/kg/jour (3 UI) ou de 0,067 mg/kg/jour (6 UI) conduit à une nette augmentation de la taille corporelle SDS au cours de la première année de traitement. Tout au long de la période d'observation de 7 ans, la taille corporelle a été statistiquement plus élevée qu'au départ, et ce de façon significative, ce qui confirme l'effet à long terme du traitement par l'hormone de croissance.
Les patients ont été admis à participer aux études aux conditions ci-après (critères d'inclusion): taille à la naissance <P3 pour SGA, pas de rattrapage de la croissance (obtention d'une taille corporelle ≥P3) au cours des deux premières années de vie ou plus tard, vitesse de croissance (cm/an) par rapport à l'âge chronologique <P50, âge chronologique au début du traitement: filles 3,00 à 8,99 ans, garçons: 3,00 à 10,99 ans.
Modification de la taille SDS (jusqu'à 7 ans)
Modification de la taille SDS par rapport à la valeur initiale (intervalle de confiance évalué +/- 95%).

Nombre d'années du traitement par l'hormone de croissance
L'effet de rattrapage initial était plus important sous 0,067 mg/kg/jour que sous 0,033 mg/kg/jour. La différence entre les groupes de doses était statistiquement significative durant l'année 1 et 2 en termes de modification de la taille SDS.
Taille SDS (jusqu'à 8 ans)

La taille SDS moyenne, de -3,1, était initialement inférieure à la fourchette de référence. Après 2 ans de traitement par l'hormone de croissance, la taille SDS moyenne se situait dans la fourchette de référence d'enfants de taille normale et après 8 années de traitement, était encore plus proche des valeurs situées dans la fourchette de référence (alors plus étroite) d'enfants de taille normale.
L'augmentation de la taille SDS au fil du temps était en moyenne plus importante sous la dose de 0,067 mg/kg/jour que sous la dose de 0,033 mg/kg/jour.
Pour 39 enfants présentant un SGA, on dispose de données à long terme sur la taille (quasiment) finale avec un traitement continu par l'hormone de croissance. L'augmentation moyenne estimée de la taille par rapport à la valeur initiale était de +1,56 SDS dans le groupe traité par 0,033 mg/kg/jour et de +2,09 SDS dans le groupe traité par 0,067 mg/kg/jour. La taille finale estimée était de -1,50 SDS sous 0,033 mg/kg/jour et de -0,99 SDS sous 0,067 mg/kg/jour. La différence entre les deux groupes de doses n'était pas statistiquement significative. En revanche, une corrélation négative significative entre l'âge au début du traitement et l'augmentation de la taille corporelle a été observée. Ceci indique qu'un début précoce du traitement est associé à une plus forte augmentation de la taille corporelle.
Les données sur la sécurité à long terme sont encore limitées.
Syndrome de Prader-Willi (SPW)
Une étude rétrospective chez des enfants atteints du SPW, traités par Norditropine, a montré une modification cliniquement et statistiquement significative de la taille SDS moyenne, de 0,9, durant la première année de traitement.

Pharmacocinétique

Absorption
Chez des volontaires sains soumis à une suppression de la somatropine endogène par une perfusion continue de somatostatine, une concentration maximale de somatostatine de 42 à 46 ng/ml a été atteinte au bout de 4 heures environ après une injection souscutanée de 2,5 mg/m2 de somatropine.
Norditropine s'est avéré biologiquement équivalent à l'hormone de croissance endogène.
Distribution
Un volume de distribution de 67,7 +/- 14,6 ml/kg (après administration i.v.) a été mesuré.
Métabolisme
Le métabolisme de la somatropine produite par génie génétique correspond à celui de l'hormone de croissance endogène. Elle est inactivée par des protéases. Après perfusion intraveineuse d'une dose de 33 ng/kg/min pendant 3 heures, une clairance métabolique de 2,33 +/- 0,58 ml/kg/min a été mesurée chez des patients présentant un déficit d'hormone de croissance.
Élimination
Après perfusion intraveineuse d'une dose de 33 ng/kg/min pendant 3 heures, une demi-vie d'élimination de 21,1 +/- 1,7 ml/kg/min a été mesurée chez des patients présentant un déficit d'hormone de croissance.
Après administration sous-cutanée d'une dose de 2,5 mg/m2, la demi-vie était d'environ 2,6 heures chez des volontaires sains.

Données précliniques

Des études sur la somatropine menées chez des souris, des rats et des singes n'ont pas montré de résultat toxicologique significatif. Aucun effet mutagène n'a été mis en évidence.
Les effets pharmacologiques généraux sur le SNC, les systèmes cardiovasculaire et respiratoire après l'emploi de la somatropine avec et sans dégradation forcée ont été évalués chez des souris et des rats; la fonction rénale a également été contrôlée. Une diminution dose-dépendante du volume urinaire et une rétention d'ions sodiques et chlorures ont été observées.
Des études de toxicité et de tolérance locale après des administrations uniques et répétées de somatropine ou du produit de dégradation n'ont montré aucun effet toxique et aucun effet dommageable sur le tissu musculaire.
La toxicité du poloxamère 188 a été testée sur des souris, des rats, des lapins et des chiens. Les études n'ont mis en évidence aucun résultat de portée toxicologique. Le poloxamère 188 est absorbé rapidement et aucune rétention significative de la dose au site d'injection n'a pu être mise en évidence. Le poloxamère 188 est principalement éliminé avec les urines.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
La durée de conservation est de 2 ans. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Norditropine FlexPro 5 mg/10 mg/15 mg: après ouverture, se conserve pendant 4 semaines (28 jours) au réfrigérateur à une température comprise entre 2°C et 8°C ou pendant 3 semaines (21 jours) à une température ne dépassant pas 25°C.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Protéger de la lumière.
Ne pas congeler. Ne pas conserver à proximité des éléments de refroidissement.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Il faut informer le patient de la nécessité de se laver soigneusement les mains à l'eau et au savon et/ou avec un désinfectant avant tout contact avec Norditropine.
Ne pas secouer fortement Norditropine.
Norditropine FlexPro 5 mg, 10 mg et 15 mg est un stylo prérempli qui doit être utilisé avec des aiguilles NovoFine à usage unique. Ce stylo prérempli permet l'administration d'au maximum 2,0 mg/4,0 mg/8,0 mg d'hormone de croissance par dose, par paliers de 0,025 mg/0,050 mg/0,1 mg.
Le mode d'emploi exact se trouve dans l'emballage. Il faut demander au patient de lire attentivement le mode d'emploi.
Pour assurer un dosage correct et éviter une injection d'air, il convient de vérifier, avant la première injection, si la solution s'écoule correctement. Norditropine FlexPro ne doit pas être utilisé si une goutte d'hormone de croissance n'apparaît pas à l'extrémité de l'aiguille d'injection.
La dose est réglée en tournant le bouton de sélection de la dose jusqu'à l'apparition de la dose souhaitée dans la fenêtre du réceptacle. Lorsqu'une dose erronée a été sélectionnée, celle-ci peut être corrigée en tournant le bouton de sélection de la dose dans l'autre sens. Pour injecter la dose, actionner le bouton-poussoir.
Afin de vérifier si la solution est limpide et incolore, retourner une à deux fois le stylo prérempli, de sorte que la cartouche se trouve alternativement en haut et en bas. Norditropine ne doit être utilisé que si la solution injectable est limpide et incolore.

Numéro d’autorisation

60469 (Swissmedic).

Présentation

Norditropine FlexPro 5 mg stylo prérempli 1. (A)
Norditropine FlexPro 10 mg stylo prérempli 1. (A)
Norditropine FlexPro 15 mg stylo prérempli 1. (A)
Les aiguilles d'injection NovoFine® sont disponibles séparément.

Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten
Domicile: Zürich

Mise à jour de l’information

Août 2021