CompositionPrincipes actifs
Dapoxetinum (ut dapoxetini hydrochloridum).
Excipients
Noyau du comprimé: lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum (E468; fabriqué à partir de graines de coton génétiquement modifiées), silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas (végétal).
Film: lactosum monohydricum, hypromellosum, titanii dioxidum (E171), triacetinum, ferri oxidum nigrum (E172), ferri oxidum flavum (E172).
Un comprimé pelliculé contient 0,36 mg de sodium et 44 mg de lactose.
Indications/Possibilités d’emploiPriligy est indiqué dans le traitement de l'éjaculation précoce (EP) chez l'homme entre 18 et 64 ans.
Pour la définition de l'EP et les critères d'inclusion des études cliniques, voir Propriétés/Effets.
Posologie/Mode d’emploiAvant d'instaurer le traitement, le médecin doit procéder à une anamnèse soignée, axée sur des réactions orthostatiques antérieures, et effectuer un test orthostatique (pression artérielle, pouls, couché et debout). En cas de réactions orthostatiques dans l'anamnèse du patient ou lors d'un test orthostatique, il convient de renoncer au traitement par Priligy.
Priligy doit exclusivement être pris avant une activité sexuelle planifiée et n'est pas prévu pour une utilisation quotidienne continue. Priligy ne doit pas être pris plus d'une fois en l'espace de 24 heures.
La dose est de 30 mg et doit être prise au besoin, environ 1 à 3 heures avant l'activité sexuelle prévue. Dans des cas individuels et après les premières 3 à 6 doses, la dose peut être augmentée à 60 mg (soit 2 comprimés pelliculés à 30 mg) en cas d'efficacité insuffisante et de bonne tolérance (voir aussi Propriétés/Effets). La dose ne doit pas être augmentée à 60 mg si le patient a présenté une réaction orthostatique avec la dose de 30 mg.
Les données concernant l'efficacité et la sécurité de Priligy pour une utilisation de plus de 24 semaines sont limitées. La nécessité clinique de la poursuite de la prise et le rapport avantage/risque du traitement par Priligy doivent être réévalués au moins tous les six mois.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Priligy est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B et C de Child-Pugh) (voir Pharmacocinétique).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La prudence est requise chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou modérée. Priligy n'est pas recommandé chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (voir Mises en garde et précautions et Pharmacocinétique).
Patients âgés
Les données disponibles concernant la sécurité et l'efficacité de Priligy chez les patients âgés de ≥65 ans sont insuffisantes (voir Pharmacocinétique).
Enfants et adolescents
Priligy ne doit pas être utilisé chez les personnes âgées de moins de 18 ans.
Métaboliseurs lents du CYP2D6 ou comédication avec inhibiteurs puissants du CYP2D6
La prudence est recommandée chez les patients connus comme ayant un génotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ou chez les patients sous traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (voir Mises en garde et précautions et Interactions). Il faut renoncer à augmenter le dosage à 60 mg chez ces patients.
Comédication avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4
Une administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée. La prudence est recommandée chez les patients traités en même temps par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir Contre-indications, Mises en garde et précautions et Interactions). Ne pas dépasser la dose maximale de 30 mg/jour chez ces patients.
Mode d'administration
Il est recommandé de prendre les comprimés pelliculés avec au moins un grand verre d'eau.
Priligy peut être pris avec ou sans nourriture.
Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers pour éviter de ressentir leur amertume.
Contre-indicationsCardiopathies connues, telles que:
·insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV)
·anomalies de la conduction (bloc AV du deuxième ou troisième degré ou maladie du sinus) non traitées par stimulateur cardiaque permanent
·cardiopathie ischémique
·valvulopathie congénitale
Affections psychiatriques pertinentes, également dans l'anamnèse (p.ex. dépression, manie, schizophrénie, troubles anxieux ou paniques, telles que phobies, syndrome post-traumatique, toxicomanie ou suicidalité)
Antécédents de syncope
Insuffisance rénale sévère
Insuffisance hépatique modérée et sévère
Traitement concomitant par inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou utilisation dans les 14 jours après l'arrêt d'un traitement par IMAO. De même, un IMAO ne doit pas être administré dans les 7 jours après l'arrêt de Priligy (voir Mises en garde et précautions).
Traitement concomitant par des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine [inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN), antidépresseurs tricycliques (ATC)] ou autres médicaments/phytothérapeutiques à effet sérotoninergique [p. ex. L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, lithium, millepertuis (Hypericum perforatum)] ou utilisation dans les 14 jours après l'arrêt du traitement par ces médicaments/phytothérapeutiques. De même, ces médicaments/phytothérapeutiques ne doivent pas être administrés dans les 7 jours après l'arrêt de Priligy (voir Mises en garde et précautions).
Traitement concomitant par inhibiteurs puissants du CYP3A4, p.ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, atazanavir, etc. (voir Mises en garde et précautions).
Femmes et enfants
Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
Mises en garde et précautionsGénéralités
Priligy est uniquement indiqué chez les hommes souffrant d'éjaculation précoce (EP) répondant aux critères cités dans la section Efficacité clinique et ne peut pas être utilisé pour retarder l'éjaculation chez les hommes sans diagnostic d'EP. La sécurité n'a pas été démontrée chez les hommes ne présentant pas d'EP et il n'y a pas de données disponibles concernant l'effet de retardement de l'éjaculation chez les hommes ne souffrant pas d'EP.
Le médecin doit considérer les risques et les bénéfices rapportés par le patient après les quatre premières semaines d'utilisation ou les 6 premières doses (selon ce qui intervient en premier), afin d'évaluer individuellement le rapport avantage/risque pour le patient et de décider si une prolongation du traitement par Priligy est appropriée.
Il faut signaler au patient qu'en cas de consultation auprès d'un autre médecin, il doit le prévenir de l'utilisation de Priligy.
Un examen approfondi doit être réalisé avant le début du traitement chez les patients présentant également d'autres troubles fonctionnels comme une dysfonction érectile (DE). L'efficacité et la sécurité de Priligy n'ont pas été étudiées chez les patients souffrant à la fois d'éjaculation précoce et de dysfonction érectile et traités concomitamment par Priligy et des inhibiteurs de la PDE5. Priligy ne doit pas être utilisé chez les hommes avec DE traités par inhibiteurs de la PDE5 en raison d'une réduction éventuelle de la tolérance orthostatique (voir Interactions).
Il faut indiquer au patient d'éviter les situations potentiellement sources de blessures, y compris la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines dangereuses dans les 12 premières heures après la prise de Priligy.
Hypotension orthostatique
Des cas d'hypotension orthostatique ont été rapportés au cours des études cliniques. Le médecin prescripteur doit informer à l'avance le patient qu'en cas d'éventuels symptômes prodromaux, p.ex. des étourdissements, il doit immédiatement se coucher de manière à voir la tête plus basse que le reste du corps ou s'asseoir avec la tête entre les genoux jusqu'à disparition des symptômes. Le médecin doit aussi prévenir le patient de ne pas se relever trop rapidement après une station couchée ou assise prolongée. De plus, en raison d'une tolérance orthostatique éventuellement réduite, Priligy doit être prescrit avec prudence chez les patients prenant des médicaments à propriétés vasodilatatrices (p.ex. antagonistes de l'adrénorécepteur alpha, nitrates) (voir Interactions).
Un test orthostatique doit être effectué avant d'instaurer le traitement. Il faut renoncer au traitement par Priligy en cas de réactions orthostatiques rapportées dans l'anamnèse ou supposées.
Syncopes
Dans les études cliniques avec Priligy, la fréquence des syncopes, caractérisées comme une perte de connaissance et associées à une bradycardie ou un arrêt sinusal dans l'ECG de type holter, variait selon les populations étudiées et était de 0,06% chez les patients participant à l'étude de phase III contrôlée par placebo et recevant la dose autorisée de 30 mg. Chez les volontaires sains ne souffrant pas d'EP, elle était de 0,64% pour toutes les doses étudiées de 30-240 mg. On suppose une étiologie vaso-vagale des syncopes.
D'éventuels symptômes prodromaux comme nausées, étourdissements, sensations vertigineuses et accès de transpiration ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Priligy que chez ceux traités par placebo. Au cours de la phase III, 11,0% des patients sous 30 mg ont rapporté des nausées, 5,8% des sensations vertigineuses et 0,8% une hypersudation/accès de transpiration. Des signes de dose-dépendance ont été observés en ce qui concerne les syncopes et d'éventuels symptômes prodromaux.
Les symptômes prodromaux et/ou les syncopes sont pour la plupart apparus dans les 3 heures suivant l'utilisation, après la première dose ou en relation avec des mesures liées à l'étude (p.ex. prise de sang ou manœuvre orthostatique). Il faut avertir les patients qu'ils peuvent à tout moment avoir une syncope, avec ou sans symptômes prodromaux, pendant le traitement par Priligy. Les médecins prescripteurs doivent informer les patients de l'importance d'un apport liquidien adéquat ainsi que de la manière de reconnaître des symptômes prodromaux d'une syncope, afin de réduire le risque d'une chute avec blessures graves. Si le patient ressent d'éventuels symptômes prodromaux, il doit immédiatement se coucher de manière à avoir la tête plus basse que le reste du corps ou s'asseoir avec la tête entre les genoux jusqu'à disparition des symptômes. Il faut recommander au patient d'éviter les situations pouvant entrainer des blessures, y compris la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines dangereuses après la prise de Priligy.
Les patients présentant des cardiopathies préexistantes ont été exclus des études cliniques de phase III. Le risque de dommage cardiovasculaire indésirable consécutif aux syncopes augmente chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire organique préexistante (p.ex. obstruction de la voie d'éjection, valvulopathie congénitale, sténose de la carotide ou maladie coronarienne). On ne sait pas si le risque de syncopes vaso-vagales est augmenté chez les patients présentant des affections cardiovasculaires.
Convulsions
En raison du potentiel de réduction du seuil de convulsion d'un ISRS, Priligy doit être arrêté chez les patients développant des convulsions et évité chez les patients avec épilepsie instable. Les patients présentant une épilepsie contrôlée doivent être soigneusement surveillés.
Manie
Priligy ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une manie/hypomanie ou des troubles bipolaires dans l'anamnèse et doit être arrêté chez les patients développant des symptômes de ces troubles.
Dépression et autres troubles psychiatriques
Priligy est contre-indiqué chez les patients souffrant de maladies psychiatriques (également dans l'anamnèse), car une dégradation, en particulier des symptômes dépressifs, ne peut pas être exclue. Les hommes présentant des symptômes évocateurs d'une dépression doivent être examinés avant le traitement avec Priligy, afin d'exclure toute dépression non diagnostiquée. Les médecins doivent inviter les patients à leur signaler toute pensée ou sentiment de tristesse. Priligy doit être arrêté si des symptômes de dépression ou d'autres troubles psychiatriques apparaissent pendant le traitement. L'utilisation concomitante de Priligy et d'antidépresseurs (y compris les ISRS et IRSN) est contre-indiquée.
Aucun signe de suicidalité liée au traitement n'a été observé dans les études cliniques portant sur Priligy dans le traitement de l'éjaculation précoce.
Durée de l'intervalle QT
La dapoxétine est un inhibiteur de l'enzyme CYP2D6. En cas d'administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 et pouvant entrainer une prolongation de l'intervalle QT, cet effet peut être renforcé par l'augmentation des taux plasmatiques. Priligy ne doit donc pas être administré en même temps que des médicaments pouvant prolonger l'intervalle QT, p.ex. des antiarythmiques des classes IA et III, des antipsychotiques (p.ex. dérivés de la phénothiazine, pimozide, halopéridol), des antidépresseurs tricycliques ainsi que certaines substances antimicrobiennes (p.ex. moxifloxacine, érythromycine IV, pentamidine, antipaludiques).
Troubles oculaires
Les ISRS peuvent avoir un effet sur la taille des pupilles. Une mydriase a ainsi été rapportée sous dapoxétine. L'effet mydriatique comporte un risque de rétrécissement du canthus, ce qui peut entrainer une augmentation de la pression intraoculaire et un glaucome à angle fermé, en particulier chez les patients prédisposés. Priligy doit donc être utilisé avec précaution chez les patients ayant une pression intraoculaire élevée ou en présence de facteurs de risque de glaucome à angle fermé.
Hémorragies
Des cas d'anomalies hémorragiques ont été rapportés sous ISRS. La prudence s'impose donc chez les patients présentant des antécédents de troubles hémorragiques ou de troubles de la coagulation ainsi que chez ceux prenant simultanément des anticoagulants oraux (coumarine, NACO) ou des médicaments inhibant l'agrégation plaquettaire (p.ex. antipsychotiques atypiques et phénothiazine, acide acétylsalicylique, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], substances antiplaquettaires) (voir Interactions).
Utilisation concomitante avec des drogues
Il faut avertir les patients que Priligy ne doit pas être pris en association à des drogues. Les drogues avec activité sérotoninergique comme la kétamine, la 3,4-méthylène-dioxy-N-méthylamphétamine (MDMA) et le diéthylamide de l'acide lysergique (LSD) peuvent entrainer des réactions potentiellement graves si elles sont associées à Priligy. Ces réactions peuvent comprendre p.ex. des arythmies, une hyperthermie ou un syndrome sérotoninergique, mais également d'autres symptômes.
L'utilisation de Priligy avec des drogues à effet sédatif, p.ex. les narcotiques ou les benzodiazépines, peut renforcer encore la somnolence et les vertiges.
Alcool
L'association de l'alcool et de la dapoxétine peut augmenter les effets neurocognitifs dus à l'alcool ainsi que les effets indésirables neurocardiogènes comme les syncopes, et augmenter ainsi le risque de blessures accidentelles. C'est pourquoi il faut avertir les patients d'éviter l'alcool pendant l'utilisation de Priligy (voir Interactions).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4
La prudence s'impose chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir Posologie/mode d'emploi et Interactions).
Inhibiteurs puissants du CYP2D6
La prudence est requise chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ainsi que chez les patients ayant un génotype de métaboliseurs lents du CYP2D6, car, dans ces cas, la concentration de substance active peut être augmentée, ce qui peut entrainer une augmentation de l'incidence et de la sévérité des effets indésirables dose-dépendants (voir Posologie/Mode d'emploi et Interactions).
Insuffisance rénale
Priligy est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La prudence est requise chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou modérée.
Réactions de sevrage
Un arrêt brutal des ISRS administrés à long terme dans le traitement de troubles dépressifs chroniques peut entrainer un syndrome de sevrage avec des symptômes tels que dysphorie, irritabilité, agitation, sensations vertigineuses, troubles sensoriels (p.ex. paresthésies de type sensations de choc électrique), états anxieux, confusion, céphalées, léthargie, labilité émotionnelle, insomnie et hypomanie.
Une étude clinique en double aveugle menée chez des sujets souffrant d'EP et évaluant les réactions de sevrage possibles après l'administration d'une dose quotidienne de 60 mg de Priligy ou selon les besoins, pendant deux mois, n'a toutefois montré aucun indice d'un syndrome de manque et uniquement quelques faibles indices de réactions de sevrage, avec une incidence légèrement augmentée de troubles du sommeil légers ou modérés ainsi que de sensations vertigineuses chez les patients passant d'une administration quotidienne au placebo (voir Propriétés/Effets). Une deuxième étude clinique en double aveugle a confirmé ces résultats lors d'une phase thérapeutique de 24 semaines, avec des doses de 30 mg ou 60 mg selon les besoins, suivie d'une période de sevrage d'une semaine.
Utilisation chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans
Priligy ne doit pas être utilisé chez les personnes âgées de moins de 18 ans.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsInteractions pharmacocinétiques
Effet de l'administration concomitante de médicaments sur la pharmacocinétique de la dapoxétine
Les études in vitro menées sur des microsomes humains hépatiques, rénaux et intestinaux indiquent que la dapoxétine est principalement métabolisée par le CYP2D6, le CYP3A4 et la flavine monooxygénase (FMO1). Par conséquent, les inhibiteurs de ces enzymes peuvent réduire la clairance de la dapoxétine.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'administration de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l'ASCinf de la dapoxétine (60 mg en dose unique) de 35% et 99%, respectivement. Considérant la contribution de la dapoxétine non liée et de la desméthyldapoxétine, la Cmax de la fraction active peut être augmentée d'environ 25% et l'ASC de la fraction active peut être doublée si des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont administrés concomitamment. En particulier chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'exposition à la dapoxétine et à ses métabolites actifs peut augmenter de manière cliniquement significative par l'association à des inhibiteurs puissants du CYP3A4.
Par conséquent, l'utilisation concomitante de Priligy et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, atazanavir ou cobicistat) est contre-indiquée. Le jus de pamplemousse est également un inhibiteur puissant du CYP3A4 et doit être évité dans les 24 heures précédant la prise de Priligy.
Inhibiteurs modérés du CYP3A4
On ne dispose pas d'études portant sur des inhibiteurs modérés du CYP3A (p.ex. érythromycine, fluconazole, amprénavir, fosamprénavir, aprépitant, vérapamil, diltiazem). Toutefois, un traitement concomitant avec de telles substances peut également donner lieu à une augmentation significative de l'exposition à la dapoxétine et à la desméthyldapoxétine, notamment chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 (voir Posologie/mode d'emploi, Mises en garde et précautions).
Inhibiteurs puissants du CYP2D6
La Cmax et l'ASCinf de la dapoxétine (60 mg en dose unique) ont augmenté de 50% et 88%, respectivement, lors de la prise concomitante de fluoxétine (60 mg/jour pendant 7 jours). En considérant la contribution de la dapoxétine non liée et de la desméthyldapoxétine, la Cmax de la fraction active peut être augmentée d'environ 50% et l'ASC de la fraction active peut être doublée si un inhibiteur puissant du CYP2D6 est administré concomitamment. Ces augmentations de la Cmax et de l'ASC de la fraction active sont semblables à celles attendues chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 et peuvent entrainer une augmentation de l'incidence et de la sévérité des effets indésirables dose-dépendants (voir Mises en garde et précautions).
Inhibiteur de la PDE5
La pharmacocinétique de la dapoxétine (60 mg) en association avec le tadalafil (20 mg) et le sildénafil (100 mg) a été évaluée dans une étude croisée à dose unique. Le tadalafil n'affecte pas la pharmacocinétique de la dapoxétine. Le sildénafil provoque de légères variations de la pharmacocinétique de la dapoxétine (augmentation de l'ASCinf et de la Cmax de respectivement 22% et 4%), qui ne devraient pas être cliniquement significatives.
Effet de la dapoxétine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés concomitamment
Tamsulosine
L'administration concomitante de doses uniques ou multiples de 30 mg ou 60 mg de dapoxétine n'a pas entrainé de modifications de la pharmacocinétique de la tamsulosine. L'ajout de la dapoxétine chez les patients traités par tamsulosine n'a pas entrainé d'augmentation de la fréquence des réactions orthostatiques. Priligy doit toutefois être prescrit avec prudence chez les patients qui prennent des antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha, en raison d'une éventuelle diminution de la tolérance orthostatique (voir Mises en garde et précautions).
Substrats du CYP2D6
L'administration concomitante de la dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) a mené à une augmentation d'environ 11% et 19%, respectivement, de la Cmax et de l'ASCinf de la désipramine. La dapoxétine peut entrainer une augmentation similaire des concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP2D6. La signification clinique est probablement faible.
Substrats du CYP3A4
L'administration concomitante de la dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) a entrainé une diminution d'environ 20% (intervalle de - 60 à + 18%) de l'ASCinf du midazolam. La signification clinique de cette interaction est probablement faible pour la majorité des patients. En cas de traitement concomitant par un substrat du CYP3A avec fenêtre thérapeutique étroite, l'augmentation de l'activité du CYP3A peut toutefois être cliniquement significative.
Substrats du CYP2C19
Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) n'ont pas inhibé le métabolisme d'une dose unique de 40 mg d'oméprazole. La dapoxétine n'affecte probablement pas la pharmacocinétique des autres substrats du CYP2C19.
Substrats du CYP2C9
L'administration de doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) n'a pas affecté la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie d'une dose unique de 5 mg de glyburide. La dapoxétine n'affecte probablement pas la pharmacocinétique des autres substrats du CYP2C9.
Anticoagulants par voie orale
Dans une étude pharmacocinétique, la dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) n'affectait pas la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie (PT ou INR) de la warfarine. Il n'existe toutefois pas de données évaluant les effets potentiels de l'utilisation à long terme d'anticoagulants oraux (c'est-à-dire coumarines ou NACO) avec la dapoxétine; par conséquent, la prudence est recommandée lorsque la dapoxétine est utilisée chez les patients prenant des anticoagulants oraux (voir Mises en garde et précautions).
Interactions avec les protéines liantes ou de transport
Le métabolite dapoxétine-N-oxyde était inactif dans une série d'études in vitro des protéines liantes ou de transport. Aucune étude clinique n'est disponible sur de telles interactions.
Interactions pharmacodynamiques
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
Des cas de réactions sévères, parfois létales, ont été observés chez des patients prenant un ISRS en association avec un IMAO. Les symptômes suivants ont été rapportés: hyperthermie, rigidité et myoclonie, ainsi qu'instabilité autonomique avec possibles fluctuations rapides des signes vitaux et changements de l'état mental, incluant une agitation extrême pouvant évoluer en délire et en coma. Ces réactions ont également été observées chez les patients ayant commencé à prendre un IMAO peu de temps après avoir arrêté de prendre un ISRS. Certains cas présentaient des caractéristiques semblables à celles d'un syndrome neuroleptique malin. Les données de l'expérimentation animale relatives aux effets de l'association d'un ISRS et d'un IMAO indiquent que ces médicaments peuvent agir de façon synergique, augmenter la tension artérielle et provoquer un comportement très agité. Par conséquent, Priligy ne doit pas être utilisé en association avec un IMAO ou dans les 14 jours suivant l'arrêt d'un traitement par un IMAO. De même, un IMAO ne doit pas être administré dans les 7 jours après l'arrêt de Priligy (voir Contre-indications).
Médicaments/phytothérapeutiques à effet sérotoninergique
Comme avec d'autres ISRS, l'administration concomitante de médicaments/phytothérapeutiques sérotoninergiques (tels que L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, ISRS, IRSN, lithium et préparations à base de millepertuis [Hypericum perforatum]) peut entrainer des effets indésirables liés à la sérotonine. Priligy ne doit pas être associé à d'autres ISRS ou d'autres médicaments/phytothérapeutiques sérotoninergiques ou dans les 14 jours suivant l'arrêt d'un traitement par ces médicaments/phytothérapeutiques. De même, ces médicaments/phytothérapeutiques ne doivent pas être administrés dans les 7 jours après l'arrêt de Priligy (voir Contre-indications).
Médicaments actifs sur le SNC
La prise de Priligy en association avec des médicaments actifs sur le SNC n'a pas été évaluée de façon systématique chez les patients souffrant d'éjaculation précoce. Par conséquent, la prudence est recommandée si l'administration concomitante de Priligy et de ces médicaments est nécessaire.
Éthanol
La dapoxétine en association avec l'éthanol a renforcé la somnolence et a réduit significativement la vigilance auto-évaluée. Les mesures pharmacodynamiques de la déficience cognitive (Digit Vigilance Speed, Digit Symbol Substitution Test) ont également montré un renforcement de l'effet lorsque la dapoxétine était coadministrée avec l'éthanol. L'utilisation concomitante d'alcool et de dapoxétine augmente la probabilité ou la sévérité des effets indésirables, tels que sensations vertigineuses, étourdissements, réflexes lents ou altération du jugement. L'association d'alcool et de dapoxétine peut également exacerber les effets indésirables neurocardiogéniques, tels que les syncopes, augmentant ainsi le risque de blessure accidentelle (voir Mises en garde et précautions).
La coadministration d'une dose unique de 0,5 g/kg d'éthanol (environ 2 boissons alcoolisées) n'a pas affecté la pharmacocinétique de la dapoxétine (60 mg en dose unique).
Grossesse, allaitementPriligy n'est pas indiqué chez la femme et ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer.
Des études réalisées chez l'animal ne permettent pas de conclure à des effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse ou le développement embryo-fœtal (voir Données précliniques).
On ne sait pas si la dapoxétine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Aucune donnée n'est disponible sur l'excrétion éventuelle de la dapoxétine dans le sperme.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesDes effets indésirables tels que sensations vertigineuses, somnolence, vision trouble, troubles de l'attention et syncope ont été rapportés chez des sujets ayant reçu de la dapoxétine dans des études cliniques. Les patients doivent donc être avertis de ne pas conduire ou de ne pas utiliser de machines dangereuses dans les 12 premières heures après la prise de Priligy.
L'association de la dapoxétine et de l'alcool peut renforcer les effets neurocognitifs et également augmenter le risque de syncope; cette association augmente donc le risque de blessure accidentelle (voir Mises en garde et précautions).
Effets indésirablesLa sécurité de Priligy a été évaluée dans cinq études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo, chez un total de 6081 patients souffrant d'éjaculation précoce. Parmi ceux-ci, 1616 patients ont reçu une dose de dapoxétine de 30 mg selon les besoins, 2106 patients une dose de 60 mg selon les besoins, 502 patients un schéma posologique non autorisé et 1857 un placebo.
Des syncopes associées à des bradycardies ou des arrêts sinusaux sur l'ECG de type Holter et considérées comme liées au médicament ont été rapportées dans les études cliniques. Pour de plus amples détails, voir Mises en garde et précautions.
Les évènements indésirables les plus fréquents observés au cours des études cliniques évaluant des doses de 30 mg étaient des nausées, des céphalées et des sensations vertigineuses. La fréquence de tous ces effets indésirables a encore augmenté au cours des études de phase III évaluant des posologies supérieures à 30 mg. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entrainé un arrêt du traitement étaient les nausées et les sensations vertigineuses.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100); «rares» (≥1/10 000 à <1/1000).
Affections psychiatriques
Fréquents: insomnie, anxiété, agitation, impatience, diminution de la libido, rêves anormaux.
Occasionnels: changements d'humeur (tant dépressive/indifférente qu'euphorique), dépression, nervosité, cauchemars, bruxisme, apathie, sautes d'humeur, anorgasmie, état confusionnel, hypervigilance, pensées anormales, désorientation, perte de la libido.
Affections du système nerveux
Très fréquents: sensations vertigineuses (60 mg: 15%; 30 mg: 6%), céphalées (60 mg: 11%; 30 mg: 6%).
Fréquents: somnolence, troubles de l'attention, tremblements, paresthésies.
Occasionnels: troubles du sommeil, dysgueusie, hypersomnie, léthargie, sédation, niveau de conscience diminué, syncopes (vaso-vagales), vertiges posturaux, acathisie.
Rares: endormissement soudain.
Affections oculaires
Fréquents: vision trouble.
Occasionnels: mydriase, troubles visuels, douleur oculaire.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: tinnitus.
Affections cardiaques
Occasionnels: bradycardie sinusale, arrêt sinusal, tachycardie.
Affections vasculaires
Fréquents: flush.
Occasionnels: bouffées de chaleur, hypotension (en particulier hypotension orthostatique), hypertension (systolique).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: congestion sinusale, bâillements.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (60 mg: 22%; 30 mg: 11%).
Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, sècheresse buccale, vomissements, constipation, dyspepsie, flatulences.
Rares: défécation impérieuse.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: hyperhidrose.
Occasionnels: prurit, sueurs froides.
Affection des organes de reproduction et du sein
Fréquents: dysfonction érectile.
Occasionnels: éjaculation impossible, paresthésies génitales masculines, troubles orgasmiques.
Troubles généraux
Fréquents: fatigue, irritabilité.
Occasionnels: asthénie, sensation de chaleur, sensations anormales, sensation d'ivresse.
Aucun autre effet indésirable n'a été observé dans les études ouvertes à long terme.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAucun cas de surdosage n'a été rapporté.
Dans une étude clinique, aucun effet indésirable inattendu n'est survenu avec des doses quotidiennes de Priligy allant jusqu'à 240 mg (deux doses de 120 mg administrées à 3 heures d'intervalle). En général, les symptômes d'un surdosage avec les ISRS incluent les effets indésirables liés à la sérotonine, tels que somnolence, troubles gastrointestinaux (p.ex. nausées et vomissements), tachycardie, tremblement, agitation et sensation vertigineuse.
Aucun antidote spécifique à Priligy n'est connu. En cas de surdosage, il faut mettre en œuvre les mesures habituelles de traitement symptomatique nécessaires. En raison de la forte liaison aux protéines et du grand volume de distribution du chlorhydrate de dapoxétine, une diurèse forcée, une dialyse, une hémoperfusion ou une exsanguino-transfusion sont probablement sans utilité.
Propriétés/EffetsCode ATC
G04BX14
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de la dapoxétine dans le traitement de l'éjaculation précoce n'est pas connu avec précision, il est toutefois probablement lié à l'augmentation de la concentration de sérotonine dans les synapses.
L'éjaculation humaine est principalement médiée par le système nerveux sympathique. Elle provient d'un réflexe spinal central, médié par le tronc cérébral et qui est initialement influencé par un certain nombre de noyaux du cerveau (noyau préoptique médian et noyau paraventriculaire). Chez le rat, la dapoxétine inhibe le réflexe d'expulsion éjaculatoire en agissant au niveau supraspinal dans le noyau paragigantocellulaire latéral (LPGi) comme structure cérébrale nécessaire à l'effet. Les fibres sympathiques post-ganglionnaires provoquent la contraction coordonnée des vésicules séminales, du canal déférent, de la prostate, des muscles bulbo-urétraux et du col vésical afin d'obtenir une éjaculation. La dapoxétine module ce réflexe éjaculatoire chez le rat, augmente le temps de latence et réduit la durée des décharges réflexes de motoneurones pudendaux.
Pharmacodynamique
Voir Mécanisme d'action
Efficacité clinique
L'efficacité de Priligy dans le traitement de l'éjaculation précoce a été examinée dans cinq études cliniques en double aveugle, contrôlées contre placebo, portant sur un total de 6081 sujets randomisés. Les patients étaient âgés de ≥18 ans et avaient eu des antécédents d'EP dans la majorité de leurs rapports sexuels au cours des 6 mois précédant le recrutement.
L'éjaculation précoce a été définie selon les critères diagnostiques du DSM-IV:
·temps de latence intravaginale jusqu'à l'éjaculation [IELT; délai entre la pénétration vaginale et l'éjaculation intravaginale] ≤2 minutes (mesuré à l'aide d'un chronomètre utilisé dans les quatre études),
·une éjaculation persistante ou récurrente suite à une stimulation sexuelle minimale avant, pendant ou peu après la pénétration et avant que le patient ne le souhaite,
·une souffrance importante ou des difficultés interpersonnelles conséquentes à l'EP,
·un contrôle insuffisant de l'éjaculation.
Les patients présentant d'autres troubles de la fonction sexuelle, y compris une dysfonction érectile, ou ceux utilisant d'autres formes de pharmacothérapie pour le traitement de l'EP, étaient exclus de toutes les études. Dans les quatre études, l'IELT moyen a été mesuré comme critère d'évaluation primaire à l'aide d'un chronomètre.
Les résultats de toutes les études randomisées étaient cohérents. L'efficacité a été démontrée après un traitement de douze semaines. Dans l'étude avec la plus longue durée de traitement (24 semaines; n=1162 patients), 385 patients ont reçu un placebo, 388 Priligy 30 mg selon les besoins et 389 Priligy 60 mg selon les besoins. À la fin de l'étude, l'IELT médian sous dapoxétine 30 mg se situait à 1,72 minute et était donc significative plus long que sous placebo avec 1,05 minute. Ceci correspondait à une différence thérapeutique avec le placebo de 1,2 minute (IC à 95% 0,59-1,72 minute; p≤0,001). Un IELT ≥3 minutes a été atteint sous dapoxétine chez 26,0% des patients, contre uniquement 14,3% sous placebo.
La pertinence clinique des effets du traitement par Priligy a de plus été démontrée à l'aide de différentes mesures des résultats rapportés par des patients (Patient reported outcome measures, PROM) et une analyse des réponses.
Un répondeur était défini comme un patient ayant eu une augmentation d'au moins 2 catégories dans le contrôle de l'éjaculation et une réduction d'au moins une catégorie dans la souffrance liée à l'éjaculation. Après 12 semaines, le pourcentage des répondeurs ainsi définis dans les données regroupées des quatre études de phase III avec 30 mg de dapoxétine était significativement plus élevé que sous placebo avec 30,8% contre 18,1% (p<0,001).
À la fin de l'étude, les patients ont également été priés d'évaluer l'amélioration de leurs problèmes liés à l'EP. Sous 30 mg de dapoxétine, 28,4% des patients ont évalué leur situation comme «meilleure» ou «nettement meilleure» par rapport à 14% sous placebo.
À côté de la dose de 30 mg de dapoxétine, une dose de 60 mg a également été analysée dans les études pivotales. Elle a montré une efficacité légèrement meilleure (IELT médian à la fin du traitement de 1,91 minute, taux de répondeurs de 40,2%) mais, d'autre part, était liée à une incidence plus élevée des effets indésirables. Les troubles gastrointestinaux (nausées, vomissements, diarrhée, etc.) en particulier, mais aussi les céphalées et les sensations vertigineuses, ont montré une nette dépendance de la dose.
Sécurité clinique
Les éventuelles réactions de sevrage à l'arrêt de Priligy ont été analysées dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, dans laquelle n=1238 patients ont initialement été traités pendant 2 mois avec une dose de dapoxétine de 60 mg (donc le double de la dose standard) soit selon les besoins, soit de manière régulière (une fois par jour). À l'arrêt du traitement, les patients ont été observés à la recherche de réactions de sevrage pendant 7 jours (en utilisant l'échelle DESS, un instrument d'évaluation des symptômes pouvant être liés à l'arrêt d'ISRS). Les résultats (tant sur l'échelle DESS que les signes d'effets indésirables) n'ont pas montré d'indice pour l'apparition de réactions de sevrage à l'arrêt de la dapoxétine, même après une prise fréquente et/ou régulière. Ce résultat est appuyé par les résultats de l'étude pivotale de 24 semaines, dans laquelle l'apparition de réactions de sevrage après une utilisation de 30 mg ou 60 mg selon les besoins a également été observée pendant 1 semaine.
PharmacocinétiqueAbsorption
La dapoxétine est rapidement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) atteintes 1 à 2 heures environ après la prise du comprimé. La biodisponibilité absolue est de 42% (intervalle de 15 à 76%).
La consommation d'un repas riche en graisses a légèrement réduit la Cmax de la dapoxétine de 10%, a augmenté l'ASC de 12% et a légèrement retardé le temps nécessaire pour atteindre les concentrations maximales. Ces variations ne sont pas cliniquement significatives.
Distribution
Plus de 99% de la dapoxétine se lient in vitro aux protéines sériques humaines. Le métabolite actif, la desméthyldapoxétine (DED), se lie aux protéines à 98,5%. La dapoxétine a un volume de distribution rapide avec un état d'équilibre moyen de 162 l.
Métabolisme
Les études in vitro indiquent que la dapoxétine est métabolisée par de nombreux systèmes enzymatiques dans le foie et les reins, principalement par le CYP2D6, le CYP3A4 et la flavine monooxygénase (FMO1). Dans une étude clinique portant sur l'administration orale de dapoxétine marquée au 14C, le principe actif a été largement métabolisé en de multiples métabolites, principalement par les voies de métabolisme suivantes: N-oxydation, N-déméthylation, hydroxylation naphthyle, glucuronidation et sulfatation. Il y a des indications d'un métabolisme de premier passage présystémique après une administration orale.
Le plasma contient principalement de la dapoxétine inchangée et de la dapoxétine-N-oxyde. Le métabolite DED est probablement tout aussi actif que la substance mère, la didesméthyldapoxétine présente une activité d'environ 50%. Les autres métabolites sont pharmacologiquement inactifs.
Élimination
Les métabolites de la dapoxétine sont principalement éliminés sous forme conjuguée dans l'urine. La substance active inchangée n'a pas été détectée dans l'urine. La demi-vie terminale de la dapoxétine et de ses métabolites actifs est d'environ 19 heures. L'accumulation était négligeable, même en cas d'administration quotidienne.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), la Cmax de la fraction libre active (c.-à-d. de la somme des concentrations non liées de dapoxétine et de son métabolite actif desméthyldapoxétine) était réduite de 30% et l'ASC de 5%. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la Cmax de la fraction libre active est restée pratiquement inchangée (baisse de tout juste 4%) et l'ASC a presque doublé.
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh), la Cmax de la fraction libre active a diminué d'environ 40% et l'ASC a augmenté d'env. 240%.
Troubles de la fonction rénale
Une étude à dose unique de 60 mg de dapoxétine a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (CrCL de 50 à 80 ml/min), modérée (CrCL de 30 à <50 ml/min) ou sévère (CrCL <30 ml/min) ainsi que chez des sujets présentant une fonction rénale normale (CrCL >80 ml/min). Aucune tendance claire d'une augmentation de l'ASC de la dapoxétine avec diminution de la fonction rénale n'a été observée. L'ASC chez les patients avec insuffisance rénale sévère était environ 2 fois celle des sujets présentant une fonction rénale normale. Les données sont toutefois limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir Posologie/mode d'emploi et Mises en garde et précautions).
La pharmacocinétique de la dapoxétine n'a pas été évaluée chez les patients nécessitant une dialyse rénale.
Patients âgés
Les analyses d'une étude portant sur une dose unique de 60 mg de dapoxétine n'ont pas montré de différences significatives des paramètres pharmacocinétiques (Cmax, ASCinf, Tmax) entre les hommes sains âgés (≥65 ans) et les jeunes hommes adultes sains.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de la dapoxétine a été analysée uniquement chez les hommes âgés de 18 ans ou plus.
Polymorphisme CYP2D6
Dans une étude de dose unique de 60 mg de dapoxétine, les concentrations plasmatiques des métaboliseurs lents du CYP2D6 étaient supérieures à celles des très bons métaboliseurs du CYP2D6 (environ 31% supérieure pour la Cmax et environ 36% supérieure pour l'ASCinf de la dapoxétine, et 98% supérieure pour la Cmax et environ 161% supérieure pour l'ASCinf de la desméthyldapoxétine). La Cmax et l'ASC de la fraction active de la dapoxétine peuvent être augmentées respectivement d'environ 46% et 90%. Les taux plasmatiques augmentés peuvent entrainer une incidence et une sévérité plus élevées des effets indésirables dose-dépendants (voir Posologie/mode d'emploi).
Une réduction des concentrations plasmatiques de dapoxétine et de DED est attendue chez les très bons métaboliseurs du CYP2D6.
Groupes ethniques
Les analyses d'études cliniques de dose unique de 60 mg de dapoxétine n'ont pas montré de différences statistiquement significatives entre les populations caucasiennes, noires, hispaniques et asiatiques. Une étude clinique destinée à comparer la pharmacocinétique de la dapoxétine chez des patients japonais et caucasiens a montré des taux plasmatiques (ASC et pic de concentration) de dapoxétine 10% à 20% supérieurs chez les patients japonais, vraisemblablement en raison d'un poids corporel inférieur. Il est peu probable que ces faibles différences aient une signification clinique.
Données précliniquesUne analyse complète de la pharmacologie de sécurité, la toxicologie en administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité, du risque de dépendance/symptômes de sevrage, de la phototoxicité et la toxicité pour la reproduction et le développement de la dapoxétine a été menée chez différentes espèces animales (souris, rat, lapin, chien et singe) jusqu'à la dose maximale tolérée pour chaque espèce. Il faut toutefois faire remarquer qu'en raison d'une bioconversion spécifique aux espèces animales, les indices d'exposition pharmacocinétique à la dapoxétine et aux métabolites N-oxyde n'ont pas toujours été atteints chez les animaux. Aucune de ces études n'a donc montré de risques cliniques importants sur le plan de la sécurité.
Dans les études portant sur l'administration orale chez le rat, la dapoxétine n'a pas montré d'effet carcinogène lorsqu'elle a été administrée quotidiennement pendant environ deux ans à des doses pouvant atteindre 225 mg/kg/jour, produisant ainsi une exposition (ASC) 2,4 fois supérieure à celle observée chez les hommes recevant la dose humaine maximale recommandée (DHMR) de 30 mg. La dapoxétine n'a pas provoqué de tumeur chez la souris transgénique de type rasH2, lorsqu'elle a été administrée aux doses maximales possibles de 100 mg/kg pendant 6 mois et de 200 mg/kg pendant 4 mois. À l'état d'équilibre, les concentrations de dapoxétine chez la souris, après administration orale pendant 6 mois de doses de 100 mg/kg/jour, étaient identiques aux concentrations cliniquement observées après des doses uniques de 30 mg.
Aucun effet sur la fertilité, la capacité de reproduction ou la morphologie de l'appareil reproducteur n'a été observé chez le rat mâle ou femelle, et aucun signe indésirable d'embryotoxicité ou de fœtotoxicité n'a été observé chez le rat ou le lapin. Les études sur la toxicité reproductive n'ont pas inclus d'études destinées à évaluer le risque d'effets indésirables après une exposition pendant la période péri et post-natale.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Conserver dans l'emballage d'origine et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Numéro d’autorisation60470 (Swissmedic).
PrésentationPriligy Comprimés pelliculés de 30 mg: 3 et 6 (B)
Titulaire de l’autorisationA. Menarini GmbH, Zurich
Mise à jour de l’informationJuillet 2022
|
