Propriétés/Effets

Code ATC
R03DX07
Mécanisme d'action
Le roflumilast est un inhibiteur des phosphodiestérases 4 (PDE4). Son mécanisme d'action repose sur l'inhibition des PDE4. Le roflumilast exerce une activité inhibitrice comparable sur les sous-types PDE-4A, 4B et 4D dans la gamme nanomolaire. Son affinité pour le sous-type PDE-4C est par contre 5 à 10 fois plus faible. Ce mécanisme d'action et la sélectivité s'appliquent également au roflumilast N-oxyde, le principal métabolite.
Pharmacodynamique
Dans des modèles expérimentaux, l'inhibition des PDE4 entraîne une augmentation des concentrations intracellulaires d'AMPc.
Chez les patients atteints de BPCO, le roflumilast a eu tendance à réduire le taux de neutrophiles dans les expectorations. Par ailleurs, dans une étude pharmacodynamique réalisée chez 18 volontaires sains, le roflumilast a diminué l'afflux de neutrophiles et d'éosinophiles (critères d'évaluation secondaires) et a eu tendance à diminuer l'afflux de monocytes (critère d'évaluation principal) dans les voies respiratoires de volontaires sains après un test de provocation aux endotoxines. La signification clinique de ces effets n'est pas élucidée.
Efficacité clinique
Dans deux études confirmatoires d'une durée d'un an ayant un protocole identique (M2-124, M2-125) et deux études complémentaires d'une durée de 6 mois (M2-127, M2-128), 4 768 patients au total ont été randomisés, dont 2 374 ont été traités par Daxas. Ces études ont été menées en double aveugle, contre placebo et en groupes parallèles.
Des patients atteints de BPCO sévère à très sévère (volume expiratoire maximal par seconde VEMS ≤50% de la valeur théorique) et de bronchite chronique, ayant eu au moins une exacerbation documentée au cours de l'année précédente et présentant au début de l'étude des symptômes d'après un score de toux et d'expectoration, ont été inclus dans les études d'un an. Les β-agonistes de longue durée d'action (LABA) étaient autorisés dans les études et environ 50% des patients en ont utilisés. Les anticholinergiques de courte durée d'action (SAMA) étaient autorisés chez les patients ne prenant pas de LABA. Les médicaments d'urgence tels que le salbutamol ou l'albutérol étaient autorisés en cas de besoin, mais les glucocorticoïdes inhalés et la théophylline étaient interdits. Les patients sans antécédents d'exacerbation ont été exclus.
Dans l'analyse ayant regroupé les données des deux études d'un an, M2-124 et M2-125, Daxas administré à la dose de 500 µg une fois par jour a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire par rapport au placebo: en moyenne de 48 ml (VEMS pré bronchodilatateur, critère d'évaluation principal, p<0,0001) et de 55 ml (VEMS post bronchodilatateur, p<0,0001). Cette amélioration de la fonction pulmonaire est apparue lors de la première mesure réalisée après 4 semaines et s'est maintenue pendant jusqu'à un an (fin du traitement). Le nombre d'exacerbations modérées (définition: nécessitant des glucocorticoïdes systémiques) et d'exacerbations sévères (définition: nécessitant une hospitalisation ou entraînant le décès) après un an a été de 1,142 par patient et par an avec le traitement au roflumilast et de 1,374 avec le placebo. Cela correspond à une réduction du risque relatif de 16,9% (IC à 95%: 8,2% - 24,8%) (critère d'évaluation principal, p<0,0003). Cet effet a été indépendant d'un traitement antérieur par glucocorticoïdes inhalés ou d'un traitement associé par LABA. Dans le sous-groupe de patients présentant des antécédents d'exacerbations fréquentes (au moins 2 exacerbations au cours de l'année précédente), le taux d'exacerbations a été de 1,526 avec le traitement au roflumilast et de 1,941 avec le placebo, ce qui correspond à une réduction du risque relatif de 21,3% (IC à 95%: 7,5% - 33,1%). Dans le sous-groupe de patients présentant une BPCO modérée, le roflumilast n'a pas significativement diminué le taux d'exacerbations par rapport au placebo.
La diminution des exacerbations modérées/sévères a été en moyenne de 21% (p=0,0011) chez les patients traités par Daxas plus LABA, par rapport au groupe placebo plus LABA. La diminution des exacerbations a été en moyenne de 15% (p=0,0387) chez les patients sans traitement associé par LABA. Le nombre de patients décédés (toutes causes confondues) a été identique dans le groupe placebo et dans le groupe roflumilast (42 décès dans chaque groupe; 2,7% dans chaque groupe; analyse groupée).
Au total, 2690 patients ont été inclus et randomisés dans deux autres études d'une durée d'un an (M2-111: M2-112). Contrairement aux deux études confirmatoires, des antécédents de bronchite chronique et d'exacerbations de la BPCO n'étaient pas requis pour l'inclusion dans ces études. Des glucocorticoïdes inhalés ont été utilisés par 809 (61%) des patients traités par roflumilast, tandis que l'utilisation de β2-mimétiques de longue durée d'action (LABA) et de théophylline était interdite. Daxas administré à la dose de 500 µg une fois par jour a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire par rapport au placebo, en moyenne de 51 ml (VEMS pré bronchodilatateur, p<0,0001) et 53 ml (VEMS post bronchodilatateur, p<0,0001). Le roflumilast n'a pas entraîné de réduction significative du taux d'exacerbations (selon la définition du protocole) dans ces deux études (réduction du risque relatif: 13,5% dans l'étude M2-111 et 6,6% dans l'étude M2-112, p=non significatif). La fréquence des effets indésirables a été indépendante du traitement associé par corticostéroïdes inhalés.
Deux études complémentaires d'une durée de six mois (M2-127 et M2-128) ont inclus des patients souffrant de BPCO depuis au moins 12 mois. Des patients atteints de BPCO modérée à sévère et présentant une obstruction largement irréversible des voies respiratoires et un VEMS compris entre 40% et 70% de la valeur théorique ont été inclus dans ces deux études. Le roflumilast ou le placebo ont été ajoutés à un traitement existant par un bronchodilatateur de longue durée d'action, le salmétérol (étude M2-127) ou le tiotropium (étude M2-128). Dans ces deux études de 6 mois, le VEMS pré bronchodilatateur s'est amélioré de manière significative, de 49 ml (critère principal, p<0,0001) en plus de l'effet bronchodilatateur du traitement concomitant par le salmétérol dans l'étude M2-127, et de 80 ml (critère d'évaluation principal, p<0,0001) en plus du traitement concomitant par le tiotropium dans l'étude M2-128.
Aucune étude comparant Daxas à l'association LABA plus corticostéroïdes inhalés ou évaluant l'effet de Daxas en complément de cette même association n'a été réalisée.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
LA BPCO étant une affection des personnes âgées, le roflumilast n'a pas été évalué chez l'enfant pour la BPCO.