Interactions

Le roflumilast est largement métabolisé chez l'être humain. Le principal métabolite présentant une activité pharmacodynamique est le roflumilast N-oxyde. Le roflumilast N-oxyde est environ 3 fois moins efficace que la substance mère, mais présente une AUC plasmatique environ 10 fois plus élevée et une fraction libre environ 3 fois plus élevée que celle-ci. On peut donc admettre que le roflumilast N-oxyde est responsable d'environ 90% de l'activité inhibitrice totale. Pour caractériser la pharmacocinétique, le terme «d'activité inhibitrice totale des PDE4» est utilisé. Celle-ci est définie comme suit:
itPDE4 = [(AUCrof x frof) / (CI50rof x τ)] + [(AUCrofNO x frofNO) / (CI50rofNO x τ)]
avec
·AUCrof= AUC du roflumilast [µg h/l; soit AUCinf après dose unique soit AUCτ après dose répétée à l'état d'équilibre],
·AUCrofNO = AUC du roflumilast N-oxyde [µg h/l; soit AUCinf après dose unique soit AUCτ après dose répétée à l'état d'équilibre],
·frof = fraction libre [%] du roflumilast dans le plasma,
·frofNO = fraction libre [%] du roflumilast N-oxyde dans le plasma,
·CI50rof = concentration de roflumilast [µg/l] inhibant 50% des PDE4 (in vitro),
·CI50rofNO = concentration de roflumilast N-oxyde [µg/l] inhibant 50% des PDE4 (in vitro), et
·τ = intervalle entre les doses (24 heures).
Différentes études d'interactions ont été réalisées chez l'adulte:
Inhibition du CYP3A4
Des études d'interactions réalisées chez des sujets traités par érythromycine et kétoconazole ont montré une augmentation de l'inhibition totale des PDE4 de 9% (109%, IC à 90%: 96,3 - 122% resp. 97,4 - 121%).
Inhibition du CYP1A2
Des études d'interaction avec l'inhibiteur des CYP1A2/3A4, l'énoxacine, et les inhibiteurs des CYP1A2/2C19/3A4, la cimétidine et la fluvoxamine, ont montré des augmentations de l'activité inhibitrice totale des PDE-4 de 25%, 47% et 59% respectivement. La posologie étudiée de fluvoxamine était de 50 mg. L'association de roflumilast à ces substances actives pourrait entraîner une augmentation de l'exposition et une intolérance persistante. Dans ce cas, le traitement par roflumilast doit être réévalué
Induction du cytochrome P450
L'administration concomitante de rifampicine a entraîné une diminution de l'inhibition totale des PDE4 d'environ 58% (42%, IC à 90%: 37,5 – 47,6%). Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du cytochrome P450 (p.ex. phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) peut réduire l'efficacité thérapeutique du roflumilast.
Inhibiteurs non sélectifs des PDE
L'administration concomitante de théophylline a entraîné une augmentation de l'inhibition totale des PDE4 de 8% (108%, IC à 90%: 99,3 – 118%).
Contraception hormonale
Dans une étude d'interactions avec un contraceptif oral (composants: gestodène et éthinylœstradiol), une augmentation de l'inhibition totale des PDE4 de 17% a été observée (117%, IC à 90%: 98,8 – 138%).
Autres associations potentielles dans la BPCO
Aucune interaction avec les principes actifs suivants n'a été observée dans les études correspondantes: salbutamol, formotérol et budésonide inhalés, ainsi que montélukast, digoxine, warfarine, sildénafil et midazolam oraux.
L'administration concomitante d'un antiacide (association d'hydroxydes d'aluminium et de magnésium) n'a pas modifié l'absorption ou la pharmacocinétique du roflumilast et de son métabolite N-oxyde.
Tabagisme
Une diminution de l'itPDE4 de 4% a été observée chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs (96%, IC à 90%: 71,5 – 131%) et dans un modèle de cinétique de population, une diminution de 19% était attendue.