Propriétés/Effets

Code ATC
C01EB18
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de la ranolazine est pour sa grande part inconnu. Il est possible que la ranolazine ait des effets antiangoreux par inhibition du courant sodique tardif dans les cellules cardiaques, ce qui a pour conséquence une réduction de l'accumulation du sodium intracellulaire et donc une diminution de la surcharge calcique intracellulaire. On pense que la ranolazine, par son action sur la diminution du courant sodique tardif, réduit ces déséquilibres ioniques intracellulaires au cours de l'ischémie. On pense que cette réduction de la surcharge calcique cellulaire améliore la relaxation myocardique et donc diminue la rigidité diastolique du ventricule gauche. Des preuves cliniques de l'inhibition du courant sodique tardif par la ranolazine ont été obtenues au cours d'une étude en ouvert sur 5 patients atteints d'un syndrome du QT long (LQT3 avec mutation génique ΔKPQ SCN5A) ayant montré une réduction significative de l'intervalle QTc et une amélioration de la relaxation diastolique.
Ces effets ne dépendent des changements ni du rythme cardiaque, ni de la pression sanguine, ni de la vasodilatation.
Pharmacodynamique
Effets hémodynamiques
Des études contrôlées portant sur des patients traités soit par ranolazine seule, soit par ranolazine associée à d'autres antiangoreux ont montré une baisse minime du rythme cardiaque moyen (<2 battements par minute) et de la pression sanguine systolique moyenne (<3 mmHg).
Effets électrocardiographiques
On a observé des augmentations liées à la dose et aux concentrations plasmatiques de l'intervalle QTc (environ 6 ms à 1'000 mg deux fois par jour), des réductions de l'amplitude de l'onde T et, dans certain cas, des crochetages de l'onde T chez des patients traités par Ranexa. On pense que ces effets de la ranolazine sur l'électrocardiogramme de surface sont dus à l'inhibition du courant potassique à rectification rapide, allongeant le potentiel d'action ventriculaire et à l'inhibition du courant sodique tardif, réduisant le potentiel d'action ventriculaire. Une analyse en population portant sur des données issues de 1'308 patients et volontaires sains a montré une augmentation moyenne du QTc par rapport aux valeurs initiales de 2,4 ms par 1'000 ng/ml de concentration plasmatique de ranolazine. Cette valeur concorde avec les données issues d'études cliniques pivots qui ont montré qu'après des doses comprises entre 500 et 750 mg deux fois par jour, le QTcF (formule de Fridericia) différait en moyenne des valeurs initiales de 1,9 et 4,9 ms, respectivement. La pente est plus forte chez les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative.
Au cours d'une vaste étude de mortalité (MERLIN-TIMI 36) portant sur 6'560 patients atteints d'un SCA avec angor instable/infarctus du myocarde sans sus-décalage ST (UA/NSTEMI), aucune différence n'a été observée entre Ranexa et le placebo ni dans le risque de mortalité toutes causes confondues (risque relatif ranolazine: placebo 0,99), ni dans la mort subite cardiaque (risque relatif ranolazine: placebo 0,87), ni dans la fréquence des arythmies symptomatiques documentées (3,0% contre 3,1%).
Aucun effet proarythmique n'a été observé au cours de l'étude MERLIN-TIMI 36 chez les 3'162 patients traités par Ranexa (résultats fondés sur un enregistrement holter de 7 jours). On a observé une fréquence significativement plus faible des arythmies chez les patients traités par Ranexa (80%) par rapport à ceux sous placebo (87%), y compris de la tachycardie ventriculaire ≥8 battements (5% contre 8%).
Efficacité clinique
Les études cliniques ont montré l'efficacité et la sécurité de Ranexa dans le traitement des patients atteints d'angor chronique lorsque le produit était utilisé en monothérapie ou lorsque le bénéfice des autres antiangoreux était sous-optimal.
Au cours de l'étude pivot CARISA, Ranexa a été associé à un traitement soit par aténolol 50 mg une fois par jour, soit par amlodipine 5 mg une fois par jour, soit par diltiazem 180 mg une fois par jour. 823 patients (23% de femmes) ont été randomisés et ont reçu soit 12 semaines de traitement par Ranexa 750 mg deux fois par jour ou 1'000 mg deux fois par jour, soit le placebo. Ranexa a montré une plus grande efficacité que le placebo dans l'allongement du temps d'effort au creux plasmatique jusqu'à 12 semaines aux deux doses étudiées lorsqu'il était utilisé en tant que traitement d'appoint. Cependant, on n'a observé aucune différence de durée de l'effort entre les deux doses (24 secondes par rapport au placebo; p ≤0,03).
Ranexa a permis une diminution significative du nombre de crises d'angor par semaine et de la consommation de nitroglycérine d'action brève par rapport au placebo. On n'a observé aucun phénomène de tolérance à la ranolazine au cours du traitement, ni aucun effet rebond des crises d'angor après un arrêt brutal du traitement. L'amélioration de la durée d'effort chez les femmes était d'environ 33% celle des hommes à une dose de 1'000 mg deux fois par jour. Les hommes et les femmes ont néanmoins montré des réductions similaires dans la fréquence des crises d'angor et dans la consommation de nitroglycérine. Étant donné que les effets indésirables de Ranexa sont dose-dépendants et qu'une efficacité similaire est observée à 750 mg et 1'000 mg deux fois par jour, une dose maximale de 750 mg deux fois par jour est recommandée.
Au cours d'une seconde étude intitulée ERICA, Ranexa a été associé à un traitement par amlodipine 10 mg une fois par jour (la dose maximale autorisée). 565 patients ont été randomisés et ont reçu une dose d'attaque de Ranexa 500 mg deux fois par jour ou de placebo pendant 1 semaine, suivie par 6 semaines de traitement par Ranexa 1'000 mg deux fois par jour ou par placebo avec traitement concomitant par amlodipine 10 mg une fois par jour. De plus, des nitrates d'action prolongée ont été administrés à 45% de la population étudiée. Ranexa a permis une diminution significative du nombre de crises d'angor par semaine (p=0,028) et de la consommation de nitroglycérine d'action brève (p=0,014) par rapport au placebo. Le nombre moyen de crises d'angor et de la consommation de comprimés de nitroglycérine a diminué de un par semaine.
Au cours de l'étude pivot de détermination de dose intitulée MARISA, la ranolazine a été utilisée en monothérapie. 191 patients ont été randomisés et ont reçu soit un traitement par Ranexa 500 mg deux fois par jour, 1'000 mg deux fois par jour ou 1'500 mg deux fois par jour, soit la forme placebo correspondante pendant 1 semaine selon un schéma croisé. Ranexa a montré des résultats significativement supérieurs à ceux du placebo dans l'allongement du temps d'effort, du délai d'apparition de l'angor et du délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm à toutes les doses étudiées avec une relation dose-réponse observée. Une amélioration de la durée de l'effort était statistiquement significative par rapport au placebo pour les trois doses de ranolazine (de 24 secondes avec la dose de 500 mg deux fois par jour jusqu'à 46 secondes avec la dose de 1'500 mg deux fois par jour), prouvant l'existence d'une réponse dose-dépendante. Au cours de cette étude, la durée d'effort était plus longue dans le groupe sous 1'500 mg; néanmoins, on a observé une augmentation disproportionnelle des effets indésirables d'où l'interruption d'études supplémentaires sur la dose de 1'500 mg.
Au cours d'une vaste étude de mortalité (MERLIN-TIMI 36) portant sur 6'560 patients atteints d'un SCA avec angor instable/infarctus du myocarde sans sus-décalage ST (UA/NSTEMI), aucune différence n'a été observée entre Ranexa et le placebo ni dans le risque de mortalité toutes causes confondues (risque relatif ranolazine:placebo 0,99), ni dans la mort subite cardiaque (risque relatif ranolazine:placebo 0,87), ni dans la fréquence des arythmies symptomatiques documentées (3,0% contre 3,1%), lorsque Ranexa était associé à un traitement médical standard (comprenant bêta-bloquants, inhibiteurs du canal calcique, nitrates, anti-plaquettaires, hypolipidémiants et inhibiteurs de l'ECA). Environ la moitié des patients de l'étude MERLIN-TIMI 36 présentaient des antécédents d'angor. Les résultats ont montré que la durée d'effort était plus longue de 31 secondes chez les patients sous ranolazine comparé aux patients sous placebo (p=0,002). Le questionnaire SAQ (Seattle Angina Questionnaire) a montré des effets significatifs sur plusieurs dimensions, y compris la fréquence des angors (p <0,001), par rapport aux patients traités par placebo.
Seule une petite proportion de patients non-Caucasiens a été incluse dans les études cliniques contrôlées; par conséquent, il n'est pas possible de tirer des conclusions sur l'effet et la sécurité du produit chez les personnes non-Caucasiennes.