CompositionPrincipes actifs
Ranolazinum.
Excipients
Ranexa 375: Cellulosum microcristallinum, Acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatum 1:1, Hypromellosum, Magnesii stearas, Natrii hydroxidum (corresp. Natrium 1.15 mg), Macrogolum 400, Cera Carnaubae, Titanii dioxidum, Polysorbatum 80, Indigotinum (E132).
Ranexa 500: Cellulosum microcristallinum, Acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatum 1:1, Hypromellosum, Magnesii stearas, Natrii hydroxidum (corresp. Natrium 1.54 mg), Macrogolum 3350, Cera Carnaubae, Titanii dioxidum, Alcohol polyvinylicus, Talcum, Ferrum oxydatum E172 (flavum et rubrum).
Ranexa 750: Cellulosum microcristallinum, Acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatum 1:1, hypromellosum, magnesii stearas, natrii hydroxidum (corresp. Natrium 2.30 mg), Cera Carnaubae, Titanii dioxidum, Glyceroli triacetas, Bleu brillant FCF (E133), Tartrazinum (E102) (0.04 mg); Lactosum monohydricum (12 mg).
Indications/Possibilités d’emploiTraitement symptomatique des patients atteints d'angine de poitrine (angor) stable mal contrôlés ou intolérants aux antiangoreux de première intention (comme les bêtabloquants et/ou les antagonistes calciques).
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
Chez l'adulte
La posologie initiale recommandée de Ranexa est de 375 mg deux fois par jour. Après 2-4 semaines, procéder à une titration de dose vers la posologie 500 mg deux fois par jour et, en fonction de la réponse du patient, envisager une nouvelle titration pour atteindre la dose maximale recommandée de 750 mg deux fois par jour (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
En cas d'apparition d'effets secondaires liés au traitement (ex. vertiges, nausées ou vomissements), il peut être envisagé de passer progressivement à 500 mg ou 375 mg de Ranexa deux fois par jour. En cas de persistance des symptômes malgré la réduction de la posologie, interrompre le traitement.
Posologie spéciale
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
la prudence est recommandée en cas de titration de dose chez l'insuffisant hépatique léger. Ranexa est contre-indiqué chez l'insuffisant hépatique modéré ou sévère (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La prudence est recommandée en cas de titration de dose chez l'insuffisant rénal léger à modéré (clairance de la créatinine 30–80 ml/min). Ranexa est contre-indiqué chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Une attention particulière est requise en cas de titration de dose chez le patient âgé. Une augmentation de l'exposition à la ranolazine est possible chez le sujet âgé, en raison d'une diminution de la fonction rénale liée à l'âge. L'incidence des effets indésirables était plus élevée chez le sujet âgé (voir rubriques «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Faible poids corporel
L'incidence des effets indésirables était plus élevée chez les patients à faible poids corporel (≤60 kg). Une attention particulière est requise en cas de titration de dose chez les patients à faible poids corporel (voir rubriques «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance cardiaque congestive
Une attention particulière est requise en cas de titration de dose chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère (NYHA III–IV) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Traitement concomitant par inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine (P-gp)
La prudence est recommandée en cas de titration de dose chez les patients traités par inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex. diltiazem, fluconazole, érythromycine) ou par inhibiteurs de la P-gp (ex. vérapamil, cyclosporine) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»).
Population pédiatrique
L'utilisation de Ranexa n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans suite à un manque de données concernant sa sécurité et son efficacité.
Mode d'administration
Les comprimés de Ranexa sont à avaler tels quels, sans être croqués, ni écrasés, ni hachés. À prendre au cours ou en dehors des repas.
Contre-indicationsHypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex. itraconazole, kétoconazole, voriconazole, posaconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, clarithromycine, télithromycine, néfazodone) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Administration concomitante d'antiarythmiques de Classe Ia (ex. quinidine) ou de Classe III (ex. dofétilide, sotalol) autres que l'amiodarone.
Mises en garde et précautionsLa prudence s'impose en cas de prescription de ranolazine ou d'augmentation de sa posologie chez les patients chez qui une augmentation de l'exposition est prévisible:
·Administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
·Administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
·Insuffisance hépatique légère (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
·Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 30-80 ml/min) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
·Sujet âgé (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
·Patients à faible poids corporel (≤60 kg) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
·Patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère (NYHA III–IV) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Chez les patients présentant plusieurs de ces paramètres, une augmentation supplémentaire de l'exposition est prévisible. Des effets indésirables dose-dépendants sont probables. En cas d'utilisation de Ranexa chez des patients présentant plusieurs de ces paramètres, il est impératif d'effectuer une surveillance très fréquente des effets indésirables et la posologie doit être réduite, voire envisager une interruption du traitement si nécessaire.
Le risque d'augmentation de l'exposition entraînant l'apparition d'effets indésirables chez ces différents sous-groupes de patients sera plus fort chez les sujets déficients en activité CYP2D6 (métaboliseurs lents, ML) que chez les sujets montrant une capacité métabolique du CYP2D6 (métaboliseurs rapides) (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les précautions citées plus haut ont été établies par rapport au risque chez un patient ML CYP2D6 et sont nécessaires lorsque le statut métabolique pour le CYP2D6 est inconnu. Ces précautions sont moins impératives chez le métaboliseur rapide CYP2D6. Si le statut métabolique du patient pour le CYP2D6 a été déterminé (ex. par génotypage) ou si l'on sait qu'il est rapide, Ranexa pourra être utilisé avec prudence chez les patients montrant plusieurs des facteurs de risque cités plus haut.
Allongement de l'intervalle QT
La ranolazine inhibe l'IKr et prolonge l'intervalle QT de manière dose-dépendante. Une analyse de population portant à la fois sur des données issues de patients et de volontaires sains a montré que la pente de la relation concentration plasmatique-QTc était d'environ 2,4 ms par 1'000 ng/ml, ce qui correspond environ à une augmentation de 2 à 7 ms avec les concentrations plasmatiques de ranolazine pour des posologies de 500 à 1'000 mg deux fois par jour. La prudence s'impose donc dans le cas de patients ayant des antécédents familiaux ou congénitaux de syndrome du QT long, de patients dont l'allongement de l'intervalle QT est avéré et dans le cas de patients traités par des médicaments ayant une influence sur l'intervalle QTc (voir également la rubrique «Interactions»).
Interactions médicamenteuses
Une perte d'efficacité est prévisible en cas d'association aux inducteurs du CYP3A4. Ranexa ne doit pas être utilisé chez les patients traités par des inducteurs du CYP3A4 (ex. rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, millepertuis) (voir rubrique «Interactions»).
Insuffisance rénale
La fonction rénale diminuant avec l'âge, il est important de vérifier la fonction rénale à intervalles réguliers au cours d'un traitement par la ranolazine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Tartrazine (E102)
Le comprimé à 750 mg contient le colorant tartrazine (E102), lequel peut provoquer des réactions allergiques.
Lactose
Le comprimé à 750 mg contient de lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactose ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé retard, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
InteractionsEffets de la ranolazine sur d'autres médicaments
La ranolazine est un inhibiteur modéré à puissant de la P-gp et un inhibiteur léger du CYP3A4. Elle peut donc augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp ou du CYP3A4. Il est possible de voir augmenter la distribution tissulaire des médicaments transportés par la P-gp.
Un ajustement posologique des substrats sensibles du CYP3A4 (tels que simvastatine) et des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (tels que ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus) peut s'avérer nécessaire étant donné que Ranexa peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments.
Les données disponibles suggèrent que la ranolazine est un inhibiteur léger du CYP2D6. Ranexa 750 mg deux fois par jour augmente les concentrations plasmatiques de métoprolol d'un facteur 1,8. Par conséquent il est possible que l'exposition au métoprolol ou à d'autres des substrats du CYP2D6 (ex. propafénone, flécaïnide ou, dans une moindre mesure, les antidépresseurs tricycliques et neuroleptiques) augmente en cas d'association à Ranexa. Une diminution des doses de ces médicaments peut donc s'avérer nécessaire.
Le potentiel d'inhibition du CYP2B6 n'a pas été évalué. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante à des substrats du CYP2B6 (ex. bupropion, efavirenz, cyclophosphamide).
Digoxine: on a rapporté une augmentation des concentrations plasmatiques en digoxine selon un facteur de 1,5 en moyenne en cas d'association Ranexa-digoxine. Par conséquent, une surveillance des taux de digoxine suite à l'initiation et à l'arrêt du traitement par Ranexa s'impose.
Simvastatine: le métabolisme et la clairance de la simvastatine dépendent fortement du CYP3A4. L'administration de Ranexa 1000 mg deux fois par jour a presque fait doubler la concentration plasmatique de simvastatine, simvastatine-lactone, et de la simvastatine acide. Des rhabdomyolyses ont été associées à des doses élevées de simvastatine. D'après l'expérience après commercialisation, des cas de rhabdomyolyses ont été observés chez des patients traités par Ranexa et simvastatine. Chez les patients traités par Ranexa, quelle que soit la dose, limiter la dose de simvastatine à 20 mg une fois par jour.
Atorvastatine: l'administration de Ranexa 1000 mg deux fois par jour a fait augmenter les valeurs Cmax et AUC d'atorvastatine (80 mg une fois par jour) de 1,4 à 1,3 fois et a modifié les valeurs Cmax et de l'AUC des métabolites d'atorvastatine de moins de 35 %. En cas de prise concomitante de Ranexa, une limitation de la dose d'atorvastatine ainsi qu'une surveillance clinique doivent être prises en considération.
Des limitations de doses d'autres statines doivent être considérées, surtout chez celles qui sont métabolisées via le CYP3A4.
Tacrolimus, ciclosporine, sirolimus, évérolimus: des élévations des concentrations plasmatiques de tacrolimus, un substrat de CYP3A4, ont été observées après administration de ranolazine. Il est recommandé de surveiller les taux sanguins de tacrolimus en cas d'administration concomitante de Ranexa et de tacrolimus et d'adapter la posologie de tacrolimus en conséquence. Cela est également recommandé pour les autres substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (tels que ciclosporine, sirolimus, évérolimus).
Médicaments qui sont transportés avec le transporteur de cations organiques 2 (OCT2): chez les patients souffrant de diabète de type 2, l'exposition plasmatique de metformine (1000 mg deux fois par jour) a augmenté de 1,4 à 1,8 fois lors de la prise simultanée de Ranexa 500 mg ou 1000 mg deux fois par jour. L'exposition à d'autres substrats OCT2, entre autres le pindolol et la varénicline, peut être influencée en proportions identiques.
Il existe un risque théorique d'interaction pharmacodynamique et d'augmentation du risque potentiel d'arythmie ventriculaire en cas d'association de la ranolazine avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Des exemples de tels médicaments incluent certains antihistaminiques (ex. terfénadine, astémizole, mizolastine), certains antiarythmiques (ex. quinidine, disopyramide, procaïnamide), l'érythromycine, ainsi que les antidépresseurs tricycliques (ex. imipramine, doxépine, amitriptyline).
Effets des autres médicaments sur la ranolazine
Inhibiteurs du CYP3A4 ou de la P-gp: la ranolazine est un substrat du cytochrome CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques de la ranolazine. La possibilité d'événements indésirables dose-dépendants (ex. nausées, vertiges) peut également s'accentuer avec l'augmentation des concentrations plasmatiques. L'association kétoconazole 200 mg deux fois par jour - ranolazine a augmenté l'ASC de la ranolazine selon un facteur de 3,0 à 3,9. L'association de la ranolazine à des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex. itraconazole, kétoconazole, voriconazole, posaconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, clarithromycine, télithromycine, néfazodone) est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications «). Notons que le jus de pamplemousse est également un inhibiteur puissant du CYP3A4.
Le diltiazem (180 à 360 mg une fois par jour), inhibiteur modéré du CYP3A4, entraîne une augmentation dose-dépendante des concentrations moyennes à l'état d'équilibre de la ranolazine selon un facteur de 1,5 à 2,4. La prudence est recommandée en cas de titration de Ranexa chez les patients traités par diltiazem ou d'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex. érythromycine, fluconazole). Une réduction de la dose peut être envisagée (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
La ranolazine est un substrat de la P-gp. Les inhibiteurs de la P-gp (ex. cyclosporine, vérapamil) augmentent les taux plasmatiques de la ranolazine. Le vérapamil (120 mg trois fois par jour) augmente les concentrations à l'équilibre de la ranolazine selon un facteur de 2,2. La prudence est recommandée en cas de titration de dose de Ranexa chez les patients traités par des inhibiteurs de la P-gp. Une réduction de la dose peut être envisagée (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
Inducteurs du CYP3A4: la rifampicine (600 mg une fois par jour) diminue les concentrations à l'équilibre de la ranolazine d'environ 95%. Éviter toute initiation de traitement par Ranexa en cas d'administration d'inducteurs du CYP3A4 (ex. rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, millepertuis) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs du CYP2D6: la ranolazine est partiellement métabolisée par le CYP2D6; les inhibiteurs de cette enzyme sont par conséquent susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques en ranolazine. La paroxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, à une dose de 20 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la ranolazine à la posologie de 1'000 mg deux fois par jour selon un facteur de 1,2 en moyenne. Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire. À une dose de 500 mg deux fois par jour, l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP2D6 peut entraîner une augmentation de l'aire sous la courbe de la ranolazine d'environ 62%.
Grossesse, allaitementGrossesse:
Il existe des données limitées sur l'utilisation de la ranolazine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une embryotoxicité (voir « Données précliniques »). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Ranexa ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement:
On ne sait pas si la ranolazine est excrétée dans le lait maternel humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques chez le rat ont montré une excrétion de la ranolazine dans le lait (voir « Données précliniques »). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Ranexa ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
L'effet de la ranolazine sur la fertilité humaine n'est pas connu. Les expérimentations animales n'ont pas montré d'effet indésirable sur la fertilité (voir « Données précliniques »).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLes effets de Ranexa sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Ranexa est susceptible de causer des sensations vertigineuses, une vision floue, diplopie, un état confusionnel, troubles de la coordination et des hallucinations (voir rubrique «Effets indésirables»), ce qui peut avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables chez les patients recevant Ranexa sont généralement d'intensité légère à modérée et apparaissent en règle générale au cours des 2 premières semaines de traitement. Les effets indésirables de Ranexa ont été rapportés au cours du programme de développement clinique de Phase 3, lesquels ont inclus un total de 1'030 patients atteints d'angor chronique et traités par Ranexa.
Les événements indésirables jugés au moins potentiellement liés au traitement sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100; <1/10), peu fréquent (≥1/1'000; <1/100), rare (≥1/10'000; <1/1'000) et très rare (<1/10'000).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent: anorexie, diminution de l'appétit, déshydratation, perte pondérale.
Rare: hyponatrémie.
Affections psychiatriques
Peu fréquent: anxiété, insomnie, confusion, hallucination.
Rare: désorientation.
Affections du système nerveux
Fréquent: sensations vertigineuses, céphalées.
Peu fréquent: léthargie, syncopes, hypoesthésie, somnolence, tremblements, vertiges orthostatiques, paresthésie.
Rare: amnésie, état de conscience altéré, perte de conscience, troubles de la coordination, trouble de la marche, parosmie.
Fréquence indéterminée: myoclonie.
Affections oculaires
Peu fréquent: vision trouble, troubles de la vue, diplopie.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent: vertiges, acouphènes.
Rare: altération de l'audition.
Affections vasculaires
Peu fréquent: bouffées de chaleur, hypotension.
Rare: refroidissement des extrémités, hypotension orthostatique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent: dyspnée, toux, épistaxis.
Rare: sensation de boule pharyngée.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: constipation, vomissements, nausées.
Peu fréquent: douleurs abdominales, sécheresse buccale, dyspepsie, météorisme, maux d'estomac.
Rare: pancréatite, duodénite érosive, hypoesthésie buccale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: prurit, hyperhidrose.
Rare: angio-œdème, dermatite allergique, urticaire, sueurs froides, érythème.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent: douleurs dans les extrémités, crampes musculaires, œdème articulaire, faiblesse musculaire.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: dysurie, hématurie, chromaturie, augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de l'urée sanguine.
Rare: insuffisance rénale aiguë, rétention urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rare: troubles de l'érection.
Affections du système sanguin et lymphatique
Peu fréquent: augmentation de la numération plaquettaire ou du nombre de globules blancs.
Affections cardiaques
Peu fréquent: allongement de l'intervalle QT corrigé.
Affections hépatobiliaires
Rare: élévation des enzymes hépatiques.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: asthénie.
Peu fréquent: fatigue, œdème périphérique.
L'étude MERLIN-TIMI 36 a généralement montré un profil des effets indésirables similaire. Dans cette étude à long terme, des cas d'insuffisance rénale aigue ont également été rapportés avec une incidence inférieure à 1% chez les patients traités par placebo et ceux traités par ranolazine. Les évaluations menées sur des patients présentant un risque potentiellement élevé d'apparition d'effets indésirables en cas de traitement par des antiangoreux (ex. patients diabétiques, insuffisants cardiaques de classe I et II ou atteints de BPCO) ont confirmé que ces pathologies n'étaient pas associées à une augmentation cliniquement significative de la fréquence des effets indésirables.
Dans une étude de phase III, événementielle, en double aveugle, contrôlée versus placebo (RIVER-PCI), 2604 patients âgés de plus de 18 ans avec angor chronique et revascularisation incomplète après une intervention coronarienne percutanée (ICP) ont été traités pendant environ 70 semaines par jusqu'à 1000 mg de ranolazine deux fois par jour (dosage non approuvé dans l'information professionnelle en vigueur) ou par placebo.
Aucune différence significative concernant le critère principal composite d'évaluation (délai avant la première survenue de revascularisation due à l'ischémie ou d'hospitalisation due à l'ischémie sans revascularisation) n'a été observée entre les groupes ranolazine (26,2%) et placebo (28,3%), risque relatif 0,95, IC à 95%: 0,82-1,10, p=0,48. Dans la population totale, il n'y a pas eu de différence significative entre les deux groupes concernant les taux de mortalité toutes causes (ranolazine 3,2% vs placebo 2,8%; p=0,49), les décès d'origine cardiovasculaire (ranolazine 1,6% vs placebo 1,5%; p=0,82) ou les événements indésirables cardiovasculaires majeurs (Major Adverse Cardiovascular Events = MACE) (ranolazine 10,7% vs placebo 11,1%; p=0,99) et le taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (ranolazine 2,9% vs placebo 1,9%; p=0,09); cependant, une augmentation statistiquement significative de MACE a été observée chez les patients de 75 ans et plus traités par ranolazine par rapport à ceux sous placebo (respectivement 17,0% vs 11,3%, p=0,032); néanmoins, l'incidence de la mortalité toutes causes chez ces patients du groupe ranolazine était numériquement, mais pas statistiquement supérieure à celle du groupe placebo (respectivement 9,2 % vs 5,1 %, p=0,074).
Chez les patients à partir de 65 ans, une hausse numérique, mais non statistiquement significative de l'incidence de MACE et de la mortalité toutes causes a été observée (pour les MACE: ranolazine 13,0% vs placebo 12,1%; p=0,43; pour la mortalité toutes causes: ranolazine 5,1% vs placebo 3,8%; p=0,26).
Une augmentation de la survenue d'événements indésirables a été observée dans l'étude RIVER-PCI. Dans cette étude, le taux d'insuffisance cardiaque rapporté était plus élevé dans le groupe ranolazine que dans le groupe placebo (respectivement 2,2% vs 1,0%, p=0,019). Les accidents ischémiques transitoires ont également été plus fréquents chez les patients traités par 1000 mg de ranolazine deux fois par jour que chez les patients sous placebo (respectivement 1,0% vs 0,2%, p=0,02); à l'inverse, il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes concernant l'incidence d'AVC (ranolazine 1,7% vs placebo 1,5%, p=0,75).
Sujet âgé, insuffisance rénale et faible poids corporel:
En général, les effets indésirables ont été observés plus fréquemment chez les patients âgés et chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, le type d'événements parmi ces sous-groupes était similaire à ceux observés dans la population générale. Parmi celles les plus fréquemment rapportées, les réactions suivantes ont été observées plus fréquemment avec Ranexa (fréquences corrigées par les valeurs sous placebo) chez le sujet âgé (≥75 ans) que chez les patients plus jeunes (<75 ans): constipation (8% vs 5%), nausées (6% vs 3%), hypotension (5% vs 1%) et vomissements (4% vs 1%).
Chez les insuffisants rénaux légers ou modérés (clairance de la créatinine ≥30-80 ml/min) par rapport aux patients dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine >80 ml/min), les événements les plus fréquemment rapportés et leurs fréquences corrigées par les valeurs sous placebo étaient les suivantes: constipation (8% vs 4%), vertiges (7% vs 5%) et nausées (4% vs 2%).
En général, le type et la fréquence des effets indésirables rapportés chez les patients à faible poids corporel (<60 kg) étaient similaires à ceux observés chez les patients à poids corporel plus élevé (>60 kg); cependant, les fréquences corrigées par les valeurs de placebo des effets indésirables fréquents suivants étaient supérieures chez les patients à faible poids corporel que chez les patients à poids corporel plus élevé: nausées (14% vs 2%), vomissements (6% vs 1%) et hypotension (4% vs 2%).
Données biologiques:
De faibles augmentations cliniquement non-significatives et réversibles de la créatinine sérique ont été observées chez les sujets sains et les patients traités par Ranexa. Aucune toxicité rénale n'était liée à ces résultats. Une étude sur la fonction rénale portant sur des volontaires sains a montré une réduction de la clairance de la créatinine sans changement de la filtration glomérulaire en faveur d'une inhibition de la sécrétion tubulaire rénale de la créatinine.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageUne étude de tolérance des doses élevées per os chez des patients atteints d'angor a montré que l'incidence des vertiges, nausées et vomissements augmentait selon un schéma dose-dépendant. Outre ces effets indésirables, la diplopie, la léthargie et la syncope ont été observées au cours d'une étude de surdosage par voie intraveineuse menée chez des volontaires sains. En cas de surdosage, une surveillance étroite du patient, ainsi qu'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques adaptées sont recommandés.
La liaison de la ranolazine aux protéines plasmatiques est d'environ 62%. Par conséquent, une clairance complète par hémodialyse est improbable.
D'après l'expérience après commercialisation, des cas de surdosages intentionnels de Ranexa utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments avec une évolution fatale ont été rapportés.
Propriétés/EffetsCode ATC
C01EB18
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de la ranolazine est pour sa grande part inconnu. Il est possible que la ranolazine ait des effets antiangoreux par inhibition du courant sodique tardif dans les cellules cardiaques, ce qui a pour conséquence une réduction de l'accumulation du sodium intracellulaire et donc une diminution de la surcharge calcique intracellulaire. On pense que la ranolazine, par son action sur la diminution du courant sodique tardif, réduit ces déséquilibres ioniques intracellulaires au cours de l'ischémie. On pense que cette réduction de la surcharge calcique cellulaire améliore la relaxation myocardique et donc diminue la rigidité diastolique du ventricule gauche. Des preuves cliniques de l'inhibition du courant sodique tardif par la ranolazine ont été obtenues au cours d'une étude en ouvert sur 5 patients atteints d'un syndrome du QT long (LQT3 avec mutation génique ΔKPQ SCN5A) ayant montré une réduction significative de l'intervalle QTc et une amélioration de la relaxation diastolique.
Ces effets ne dépendent des changements ni du rythme cardiaque, ni de la pression sanguine, ni de la vasodilatation.
Pharmacodynamique
Effets hémodynamiques
Des études contrôlées portant sur des patients traités soit par ranolazine seule, soit par ranolazine associée à d'autres antiangoreux ont montré une baisse minime du rythme cardiaque moyen (<2 battements par minute) et de la pression sanguine systolique moyenne (<3 mmHg).
Effets électrocardiographiques
On a observé des augmentations liées à la dose et aux concentrations plasmatiques de l'intervalle QTc (environ 6 ms à 1'000 mg deux fois par jour), des réductions de l'amplitude de l'onde T et, dans certain cas, des crochetages de l'onde T chez des patients traités par Ranexa. On pense que ces effets de la ranolazine sur l'électrocardiogramme de surface sont dus à l'inhibition du courant potassique à rectification rapide, allongeant le potentiel d'action ventriculaire et à l'inhibition du courant sodique tardif, réduisant le potentiel d'action ventriculaire. Une analyse en population portant sur des données issues de 1'308 patients et volontaires sains a montré une augmentation moyenne du QTc par rapport aux valeurs initiales de 2,4 ms par 1'000 ng/ml de concentration plasmatique de ranolazine. Cette valeur concorde avec les données issues d'études cliniques pivots qui ont montré qu'après des doses comprises entre 500 et 750 mg deux fois par jour, le QTcF (formule de Fridericia) différait en moyenne des valeurs initiales de 1,9 et 4,9 ms, respectivement. La pente est plus forte chez les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative.
Au cours d'une vaste étude de mortalité (MERLIN-TIMI 36) portant sur 6'560 patients atteints d'un SCA avec angor instable/infarctus du myocarde sans sus-décalage ST (UA/NSTEMI), aucune différence n'a été observée entre Ranexa et le placebo ni dans le risque de mortalité toutes causes confondues (risque relatif ranolazine: placebo 0,99), ni dans la mort subite cardiaque (risque relatif ranolazine: placebo 0,87), ni dans la fréquence des arythmies symptomatiques documentées (3,0% contre 3,1%).
Aucun effet proarythmique n'a été observé au cours de l'étude MERLIN-TIMI 36 chez les 3'162 patients traités par Ranexa (résultats fondés sur un enregistrement holter de 7 jours). On a observé une fréquence significativement plus faible des arythmies chez les patients traités par Ranexa (80%) par rapport à ceux sous placebo (87%), y compris de la tachycardie ventriculaire ≥8 battements (5% contre 8%).
Efficacité clinique
Les études cliniques ont montré l'efficacité et la sécurité de Ranexa dans le traitement des patients atteints d'angor chronique lorsque le produit était utilisé en monothérapie ou lorsque le bénéfice des autres antiangoreux était sous-optimal.
Au cours de l'étude pivot CARISA, Ranexa a été associé à un traitement soit par aténolol 50 mg une fois par jour, soit par amlodipine 5 mg une fois par jour, soit par diltiazem 180 mg une fois par jour. 823 patients (23% de femmes) ont été randomisés et ont reçu soit 12 semaines de traitement par Ranexa 750 mg deux fois par jour ou 1'000 mg deux fois par jour, soit le placebo. Ranexa a montré une plus grande efficacité que le placebo dans l'allongement du temps d'effort au creux plasmatique jusqu'à 12 semaines aux deux doses étudiées lorsqu'il était utilisé en tant que traitement d'appoint. Cependant, on n'a observé aucune différence de durée de l'effort entre les deux doses (24 secondes par rapport au placebo; p ≤0,03).
Ranexa a permis une diminution significative du nombre de crises d'angor par semaine et de la consommation de nitroglycérine d'action brève par rapport au placebo. On n'a observé aucun phénomène de tolérance à la ranolazine au cours du traitement, ni aucun effet rebond des crises d'angor après un arrêt brutal du traitement. L'amélioration de la durée d'effort chez les femmes était d'environ 33% celle des hommes à une dose de 1'000 mg deux fois par jour. Les hommes et les femmes ont néanmoins montré des réductions similaires dans la fréquence des crises d'angor et dans la consommation de nitroglycérine. Étant donné que les effets indésirables de Ranexa sont dose-dépendants et qu'une efficacité similaire est observée à 750 mg et 1'000 mg deux fois par jour, une dose maximale de 750 mg deux fois par jour est recommandée.
Au cours d'une seconde étude intitulée ERICA, Ranexa a été associé à un traitement par amlodipine 10 mg une fois par jour (la dose maximale autorisée). 565 patients ont été randomisés et ont reçu une dose d'attaque de Ranexa 500 mg deux fois par jour ou de placebo pendant 1 semaine, suivie par 6 semaines de traitement par Ranexa 1'000 mg deux fois par jour ou par placebo avec traitement concomitant par amlodipine 10 mg une fois par jour. De plus, des nitrates d'action prolongée ont été administrés à 45% de la population étudiée. Ranexa a permis une diminution significative du nombre de crises d'angor par semaine (p=0,028) et de la consommation de nitroglycérine d'action brève (p=0,014) par rapport au placebo. Le nombre moyen de crises d'angor et de la consommation de comprimés de nitroglycérine a diminué de un par semaine.
Au cours de l'étude pivot de détermination de dose intitulée MARISA, la ranolazine a été utilisée en monothérapie. 191 patients ont été randomisés et ont reçu soit un traitement par Ranexa 500 mg deux fois par jour, 1'000 mg deux fois par jour ou 1'500 mg deux fois par jour, soit la forme placebo correspondante pendant 1 semaine selon un schéma croisé. Ranexa a montré des résultats significativement supérieurs à ceux du placebo dans l'allongement du temps d'effort, du délai d'apparition de l'angor et du délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm à toutes les doses étudiées avec une relation dose-réponse observée. Une amélioration de la durée de l'effort était statistiquement significative par rapport au placebo pour les trois doses de ranolazine (de 24 secondes avec la dose de 500 mg deux fois par jour jusqu'à 46 secondes avec la dose de 1'500 mg deux fois par jour), prouvant l'existence d'une réponse dose-dépendante. Au cours de cette étude, la durée d'effort était plus longue dans le groupe sous 1'500 mg; néanmoins, on a observé une augmentation disproportionnelle des effets indésirables d'où l'interruption d'études supplémentaires sur la dose de 1'500 mg.
Au cours d'une vaste étude de mortalité (MERLIN-TIMI 36) portant sur 6'560 patients atteints d'un SCA avec angor instable/infarctus du myocarde sans sus-décalage ST (UA/NSTEMI), aucune différence n'a été observée entre Ranexa et le placebo ni dans le risque de mortalité toutes causes confondues (risque relatif ranolazine:placebo 0,99), ni dans la mort subite cardiaque (risque relatif ranolazine:placebo 0,87), ni dans la fréquence des arythmies symptomatiques documentées (3,0% contre 3,1%), lorsque Ranexa était associé à un traitement médical standard (comprenant bêta-bloquants, inhibiteurs du canal calcique, nitrates, anti-plaquettaires, hypolipidémiants et inhibiteurs de l'ECA). Environ la moitié des patients de l'étude MERLIN-TIMI 36 présentaient des antécédents d'angor. Les résultats ont montré que la durée d'effort était plus longue de 31 secondes chez les patients sous ranolazine comparé aux patients sous placebo (p=0,002). Le questionnaire SAQ (Seattle Angina Questionnaire) a montré des effets significatifs sur plusieurs dimensions, y compris la fréquence des angors (p <0,001), par rapport aux patients traités par placebo.
Seule une petite proportion de patients non-Caucasiens a été incluse dans les études cliniques contrôlées; par conséquent, il n'est pas possible de tirer des conclusions sur l'effet et la sécurité du produit chez les personnes non-Caucasiennes.
PharmacocinétiqueAprès administration orale de Ranexa le pic de concentration plasmatique (Cmax) est typiquement observé entre 2 et 6 heures. L'état d'équilibre est généralement atteint dans les 3 jours avec une prise deux fois par jour.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne de la ranolazine après administration orale de comprimés de ranolazine à libération immédiate était comprise entre 35% et 50% avec une forte variabilité inter-individuelle. L'exposition à Ranexa augmente plus que proportionnellement à la dose. On observe une augmentation de facteur 2,5 à 3 de l'ASC à l'état d'équilibre avec une augmentation de la dose de 500 mg à 1'000 mg deux fois par jour. Au cours d'une étude pharmacocinétique portant sur des volontaires sains, la Cmax à l'équilibre était, en moyenne, d'environ 1'770 (écart-type 1'040) ng/ml et l'ASC0-12 à l'équilibre était, en moyenne de 13'700 (écart-type 8'290) ng x h/ml suite à une dose de 500 mg deux fois par jour. La prise d'aliments n'a eu d'influence ni sur la vitesse, ni sur l'ampleur de l'absorption de la ranolazine.
Distribution
La liaison de la ranolazine aux protéines plasmatiques est d'environ 62%, principalement à l'alpha-1 glycoprotéine acide et faiblement à l'albumine. Le volume de distribution à l'équilibre (Vss) moyen est d'environ 180 l.
Métabolisme
La ranolazine subit un métabolisme rapide et important. Chez le jeune adulte, 13% de la radioactivité de la ranolazine est retrouvée dans le plasma suite à une dose per os unique de 500 mg de [14C]ranolazine. Un grand nombre de métabolites ont été identifiés dans le plasma humain (47 métabolites), dans l'urine (>100 métabolites) et dans les selles (25 métabolites). Quatorze voies principales ont été identifiées, parmi lesquelles la O-déméthylation et la N-désalkylation principalement. Les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que la ranolazine est principalement métabolisée par le CYP3A4, mais également par le CYP2D6. À 500 mg deux fois par jour, les sujets déficients en activité CYP2D6 (métaboliseurs lents, ML) montraient une ASC plus élevée que chez les sujets ayant une capacité métabolique du CYP2D6 (métaboliseurs rapides). La différence correspondant à la dose de 1'000 mg deux fois par jour était de 25%.
Élimination
L'élimination de la ranolazine se fait principalement par métabolisme. Moins de 5% de la dose est éliminée sous forme inchangée dans les urines et dans les selles. Suite à une administration per os d'une dose unique de 500 mg de [14C]ranolazine à des sujets sains, 73% de la radioactivité a été récupérée dans les urines et 25% dans les selles.
La clairance de la ranolazine est dose-dépendante diminuant quand la dose augmente. La demi-vie d'élimination est d'environ 2–3 heures après administration intraveineuse. En raison d'une cinétique d'élimination non linéaire, la demi-vie terminale à l'équilibre après administration per os de ranolazine est d'environ 7 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
L'influence de divers paramètres sur la pharmacocinétique de la ranolazine a été évaluée au cours d'une évaluation pharmacocinétique en population portant sur 928 patients angineux et sujets sains.
Effets dus au sexe:
Le sexe des sujets n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques.
Poids corporel:
Par rapport aux sujets pesant 70 kg, on a estimé que l'exposition était d'environ 1,4 fois plus forte chez les sujets pesant 40 kg.
Insuffisance cardiaque congestive:
On a estimé que l'insuffisance cardiaque congestive (NYHA III et IV) entraînait des concentrations plasmatiques environ 1,3 plus élevées.
Insuffisance hépatique:
La pharmacocinétique de la ranolazine a été évaluée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n'existe pas de données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
L'aire sous la courbe de la ranolazine restait inchangée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère mais augmentait selon un facteur de 1,8 chez les patients atteints d'insuffisance modérée. L'allongement de l'intervalle QT était plus prononcé chez ces patients.
Insuffisance rénale:
Au cours d'une étude évaluant l'influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de la ranolazine, l'ASC de la ranolazine était en moyenne de 1,7 à 2 fois plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère que chez les sujets dont la fonction rénale était normale. On a observé une grande variabilité inter-individuelle de l'ASC chez les sujets insuffisants rénaux. Plus la fonction rénale diminuait, plus l'ASC des métabolites augmentait. L'ASC d'un métabolite pharmacologiquement actif de la ranolazine était 5 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Au cours d'une analyse pharmacocinétique de population, on a estimé que l'exposition à la ranolazine augmentait selon un facteur de 1,2 chez les sujets atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 40 ml/min). On a estimé que l'exposition à la ranolazine augmentait selon un facteur de 1,3 à 1,8 chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10-30 ml/min).
L'influence de la dialyse sur la pharmacocinétique de la ranolazine n'a pas été évaluée.
Sujet âgé:
L'âge seul n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques. Néanmoins, il est possible de voir une augmentation de l'exposition à la ranolazine chez le sujet âgé, en raison d'une diminution de la fonction rénale liée à l'âge.
Pédiatrie:
Les paramètres pharmacocinétiques de la ranolazine n'ont pas été étudiés dans la population pédiatrique (<18 ans).
Données précliniquesToxicité en cas d'administration répétée
Les effets indésirables suivants ont été observés chez l'animal à des expositions semblables à celles de l'homme mais non rapportés au cours des essais cliniques: la ranolazine a été associée à des convulsions et à une augmentation de la mortalité chez le rat et chez le chien à des concentrations plasmatiques environ 3 fois plus fortes que celles obtenues avec la dose clinique maximale proposée.
Les études de toxicité chronique menées chez le rat ont indiqué que le traitement était associé à des changements de la fonction surrénalienne à des expositions légèrement plus élevées que celles observées en clinique. Cet effet est associé à une augmentation des concentrations plasmatiques en cholestérol. Aucun changement similaire n'a été identifié chez l'être humain. Aucun effet sur l'axe corticosurrénal n'a été noté chez l'être humain.
Mutagénicité
Dans le test d'Ames et le test d'aberration chromosomique, la ranolazine n'a montré aucun potentiel mutagène ni clastogène. La ranolazine était également négative dans les tests micronoyau chez les souris et les rats ainsi que le test des comètes sur le foie de rat. Dans ce dernier test, l'exposition systémique était jusqu'à 5 fois plus élevée que la dose maximale recommandée chez l'homme.
Carcinogénicité
Les études de carcinogénicité à long terme des doses de ranolazine jusqu'à 50 mg/kg/jour (150 mg/m²/jour) chez la souris et 150 mg/kg/jour (900 mg/m²/jour) chez le rat n'ont montré aucune augmentation significative de l'apparition des tumeurs, tout type confondu. Ces doses correspondent respectivement à 0,1 et 0,8 fois la dose humaine maximale recommandée de 2 grammes sur une base en mg/m² et correspondent aux doses maximales tolérées chez ces espèces.
La ranolazine à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs dans les études de cancérogénicité à long terme chez les souris (104 semaines) et les rats (91 semaines), respectivement. L'exposition systémique observée à ces doses était environ 1,9 fois plus élevée chez les souris et 7,2 fois plus élevée chez les rats que chez l'homme à la dose maximale recommandée.
Toxicité de reproduction
L'administration orale de ranolazine à des rats et des rates avec des expositions (AUC) 3,6 fois ou 6,6 fois plus élevées qu'attendu chez l'homme n'a pas eu d'effet sur la fertilité.
Des études de toxicité embryo-fœtale ont été réalisées chez le rat et le lapin. Aucun effet n'a été constaté sur le fœtus de lapin lorsque les mères étaient exposées à des taux plasmatiques (AUC) de ranolazine correspondant à ceux attendus chez l'humain. Chez le rat, aucun effet n'a été constaté sur les fœtus lorsque les mères étaient exposées à des taux plasmatiques (AUC) de ranolazine deux fois plus élevés qu'attendu chez l'humain, tandis qu'un poids fœtal inférieur et une ossification plus faible ont été observés lorsque l'exposition de la mère était 7,5 fois supérieure à celle chez l'humain. Aucune mortalité postnatale n'a été observée chez les jeunes animaux lorsque l'exposition de la mère allaitante était 1,3 fois supérieure aux humains attendus [sic; recte: qu'attendu chez l'être humain], tandis qu'une mortalité postnatale a été découverte à une exposition 3 fois supérieure, parallèlement aux preuves d'excrétion de la ranolazine dans le lait des rates. Aucun effet négatif sur les rats nouveau-nés n'a été observé à des expositions comparables à celles chez l'humain.
Toxicité chez les animaux juvéniles
Aucune étude de toxicité chez les animaux juvéniles n'a été réalisée.
Remarques particulièresStabilité
La préparation ne doit pas être utilisée au-delà de la date figurant sur l'emballage après «EXP» (= péremption)
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C) et hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation60533 (Swissmedic).
PrésentationEmballages à 60 et 100 comprimés retard
Liste B
Titulaire de l’autorisationA. Menarini GmbH, Zurich
Mise à jour de l’informationNovembre 2022
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