Interactions

Effets de la ranolazine sur d'autres médicaments
La ranolazine est un inhibiteur modéré à puissant de la P-gp et un inhibiteur léger du CYP3A4. Elle peut donc augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp ou du CYP3A4. Il est possible de voir augmenter la distribution tissulaire des médicaments transportés par la P-gp.
Un ajustement posologique des substrats sensibles du CYP3A4 (tels que simvastatine) et des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (tels que ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus) peut s'avérer nécessaire étant donné que Ranexa peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments.
Les données disponibles suggèrent que la ranolazine est un inhibiteur léger du CYP2D6. Ranexa 750 mg deux fois par jour augmente les concentrations plasmatiques de métoprolol d'un facteur 1,8. Par conséquent il est possible que l'exposition au métoprolol ou à d'autres des substrats du CYP2D6 (ex. propafénone, flécaïnide ou, dans une moindre mesure, les antidépresseurs tricycliques et neuroleptiques) augmente en cas d'association à Ranexa. Une diminution des doses de ces médicaments peut donc s'avérer nécessaire.
Le potentiel d'inhibition du CYP2B6 n'a pas été évalué. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante à des substrats du CYP2B6 (ex. bupropion, efavirenz, cyclophosphamide).
Digoxine: on a rapporté une augmentation des concentrations plasmatiques en digoxine selon un facteur de 1,5 en moyenne en cas d'association Ranexa-digoxine. Par conséquent, une surveillance des taux de digoxine suite à l'initiation et à l'arrêt du traitement par Ranexa s'impose.
Simvastatine: le métabolisme et la clairance de la simvastatine dépendent fortement du CYP3A4. L'administration de Ranexa 1000 mg deux fois par jour a presque fait doubler la concentration plasmatique de simvastatine, simvastatine-lactone, et de la simvastatine acide. Des rhabdomyolyses ont été associées à des doses élevées de simvastatine. D'après l'expérience après commercialisation, des cas de rhabdomyolyses ont été observés chez des patients traités par Ranexa et simvastatine. Chez les patients traités par Ranexa, quelle que soit la dose, limiter la dose de simvastatine à 20 mg une fois par jour.
Atorvastatine: l'administration de Ranexa 1000 mg deux fois par jour a fait augmenter les valeurs Cmax et AUC d'atorvastatine (80 mg une fois par jour) de 1,4 à 1,3 fois et a modifié les valeurs Cmax et de l'AUC des métabolites d'atorvastatine de moins de 35 %. En cas de prise concomitante de Ranexa, une limitation de la dose d'atorvastatine ainsi qu'une surveillance clinique doivent être prises en considération.
Des limitations de doses d'autres statines doivent être considérées, surtout chez celles qui sont métabolisées via le CYP3A4.
Tacrolimus, ciclosporine, sirolimus, évérolimus: des élévations des concentrations plasmatiques de tacrolimus, un substrat de CYP3A4, ont été observées après administration de ranolazine. Il est recommandé de surveiller les taux sanguins de tacrolimus en cas d'administration concomitante de Ranexa et de tacrolimus et d'adapter la posologie de tacrolimus en conséquence. Cela est également recommandé pour les autres substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (tels que ciclosporine, sirolimus, évérolimus).
Médicaments qui sont transportés avec le transporteur de cations organiques 2 (OCT2): chez les patients souffrant de diabète de type 2, l'exposition plasmatique de metformine (1000 mg deux fois par jour) a augmenté de 1,4 à 1,8 fois lors de la prise simultanée de Ranexa 500 mg ou 1000 mg deux fois par jour. L'exposition à d'autres substrats OCT2, entre autres le pindolol et la varénicline, peut être influencée en proportions identiques.
Il existe un risque théorique d'interaction pharmacodynamique et d'augmentation du risque potentiel d'arythmie ventriculaire en cas d'association de la ranolazine avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Des exemples de tels médicaments incluent certains antihistaminiques (ex. terfénadine, astémizole, mizolastine), certains antiarythmiques (ex. quinidine, disopyramide, procaïnamide), l'érythromycine, ainsi que les antidépresseurs tricycliques (ex. imipramine, doxépine, amitriptyline).
Effets des autres médicaments sur la ranolazine
Inhibiteurs du CYP3A4 ou de la P-gp: la ranolazine est un substrat du cytochrome CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques de la ranolazine. La possibilité d'événements indésirables dose-dépendants (ex. nausées, vertiges) peut également s'accentuer avec l'augmentation des concentrations plasmatiques. L'association kétoconazole 200 mg deux fois par jour - ranolazine a augmenté l'ASC de la ranolazine selon un facteur de 3,0 à 3,9. L'association de la ranolazine à des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex. itraconazole, kétoconazole, voriconazole, posaconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, clarithromycine, télithromycine, néfazodone) est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications «). Notons que le jus de pamplemousse est également un inhibiteur puissant du CYP3A4.
Le diltiazem (180 à 360 mg une fois par jour), inhibiteur modéré du CYP3A4, entraîne une augmentation dose-dépendante des concentrations moyennes à l'état d'équilibre de la ranolazine selon un facteur de 1,5 à 2,4. La prudence est recommandée en cas de titration de Ranexa chez les patients traités par diltiazem ou d'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex. érythromycine, fluconazole). Une réduction de la dose peut être envisagée (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
La ranolazine est un substrat de la P-gp. Les inhibiteurs de la P-gp (ex. cyclosporine, vérapamil) augmentent les taux plasmatiques de la ranolazine. Le vérapamil (120 mg trois fois par jour) augmente les concentrations à l'équilibre de la ranolazine selon un facteur de 2,2. La prudence est recommandée en cas de titration de dose de Ranexa chez les patients traités par des inhibiteurs de la P-gp. Une réduction de la dose peut être envisagée (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
Inducteurs du CYP3A4: la rifampicine (600 mg une fois par jour) diminue les concentrations à l'équilibre de la ranolazine d'environ 95%. Éviter toute initiation de traitement par Ranexa en cas d'administration d'inducteurs du CYP3A4 (ex. rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, millepertuis) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs du CYP2D6: la ranolazine est partiellement métabolisée par le CYP2D6; les inhibiteurs de cette enzyme sont par conséquent susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques en ranolazine. La paroxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, à une dose de 20 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la ranolazine à la posologie de 1'000 mg deux fois par jour selon un facteur de 1,2 en moyenne. Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire. À une dose de 500 mg deux fois par jour, l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP2D6 peut entraîner une augmentation de l'aire sous la courbe de la ranolazine d'environ 62%.