Propriétés/Effets

Code ATC
J01GB01
Mécanisme d'action
La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminoglycosides produit à partir de Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse des protéines, ce qui entraîne une modification de la perméabilité de la membrane cellulaire, la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire et enfin la mort de la cellule. Elle possède une action bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures à la concentration inhibitrice.
Pharmacodynamique
Propriétés pharmacodynamiques – Microbiologie
Dans l'étude EAGER, la distribution des concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la tobramycine a été déterminée pour les isolats de P. aeruginosa d'après les biotypes suivants: mucoïdes, secs, variants à petites colonies et ensemble des biotypes. L'évaluation des expectorations dans cette étude a montré qu'au début de l'étude, 91% des patients du groupe traité par TOBI Podhaler avaient des isolats de P. aeruginosa présentant une CMI au moins 20 fois inférieure à la concentration moyenne observée dans les expectorations dans les 30 minutes après l'inhalation. À la fin du troisième cycle thérapeutique de 28 jours, la CMI des isolats de P. aeruginosa était au moins 30 fois inférieure à la concentration moyenne observée dans les expectorations dans les 30 minutes après l'administration chez 86% des patients traités par TOBI Podhaler et au moins 15 fois inférieure à cette concentration chez 89% des patients traités par TOBI Podhaler.
Dans deux études cliniques, le traitement par TOBI Podhaler pendant 25 semaines n'a pas eu d'influence sur la sensibilité de la majorité des isolats de P. aeruginosa examinés. Pour la plupart des échantillons, la CMI de la tobramycine était comprise entre 0,5 µg/ml et 8 µg/ml. L'étude EAGER n'a révélé aucune variation importante de la distribution des CMI pour la somme de tous les biotypes de P. aeruginosa au cours du traitement par TOBI Podhaler. La distribution des CMI est restée presque identique entre le début de l'étude et après 25 semaines de traitement pour les isolats mucoïdes et une faible variation, restée inférieure au seuil de résistance habituel de 8 µg/ml en cas d'exposition systémique, a été notée pour les biotypes secs. La CMI maximale de tous les biotypes est restée relativement constante pour chaque biotype pendant la durée de l'étude, dans les groupes traités par TOBI Podhaler et par TOBI.
La pertinence clinique des modifications de la CMI pour P. aeruginosa n'est pas encore clairement établie pour le traitement de patients atteints de mucoviscidose. Selon des études cliniques, une résistance microbiologique in vitro à l'antibiotique n'exclut pas forcément un bénéfice clinique pour le patient. Dans l'étude EAGER, le sous-groupe de patients avec une CMI à l'inclusion >8 µg/ml présentait une amélioration des valeurs mesurées du VEMS en % de la valeur prédite après 3 cycles de traitement par TOBI Podhaler.
Tests de sensibilité
Les méthodes de test in vitro de la sensibilité aux agents antimicrobiens utilisées pour le traitement parentéral par la tobramycine peuvent être utilisées pour la surveillance des souches de P. aeruginosa isolées chez des patients atteints de mucoviscidose. Les seuils de sensibilité établis pour l'administration parentérale de tobramycine ne s'appliquent pas à la tobramycine inhalée (voir «Propriétés/Effets», «Études cliniques»).
Efficacité clinique
Études cliniques
Le programme de développement clinique de la phase III était composé de deux études englobant 612 patients randomisés pour recevoir le médicament de l'étude et porteurs d'un diagnostic clinique de mucoviscidose qui a été confirmé comme suit: test quantitatif de la sueur par iontophorèse à la pilocarpine ou maladie bien caractérisée avec mutations dans chaque gène CFTR ou différence anormale de potentiel transépithélial nasal caractéristique de la mucoviscidose.
Tous les patients avaient ≥6 ans et présentaient au début de l'étude un VEMS compris entre ≥25% et ≤80% de la valeur normale prédite pour leur âge, sexe et taille d'après les critères de Knudson. De plus, tous les patients avaient une infection à P. aeruginosa, mise en évidence par une culture positive des expectorations ou des prélèvements pharyngés (ou du lavage broncho-alvéolaire) dans les 6 mois précédant le début de l'étude et par une culture des expectorations lors de la visite de sélection. Parmi les 395 patients traités par TOBI Podhaler, il y avait pratiquement autant de femmes que d'hommes, et pratiquement autant de patients de moins de 20 ans que de plus de 20 ans. Les patients présentaient au début de l'étude un VEMS moyen de 54% de la valeur normale prédite.
Les effets suivants sur la santé ont été mis en évidence.
Dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (EVOLVE), TOBI Podhaler a été administré à la dose de 112 mg deux fois par jour (tous les matins et soirs à la même heure) pendant trois cycles composés de 28 jours de traitement et de 28 jours sans traitement (durée totale du traitement de 24 semaines). Les patients étaient tous âgés de moins de 22 ans (âge moyen de 13,3 ans) et n'avaient reçu aucun antibiotique anti-Pseudomonas inhalé dans les 4 mois précédant le début de l'étude; 55,8% étaient de sexe féminin et 84,2% étaient caucasiens. Les patients attribués par randomisation au traitement par placebo ont reçu celui-ci pendant le premier cycle thérapeutique, puis ont été traités par TOBI Podhaler pendant les deux cycles suivants.
TOBI Podhaler a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire par rapport au placebo, ce qui s'est traduit par une augmentation relative du VEMS en pourcentage de la valeur prédite après 28 jours de traitement (voir figure 1). L'amélioration de la fonction pulmonaire obtenue pendant le premier cycle thérapeutique s'est maintenue pendant les cycles suivants de traitement par TOBI Podhaler. Lorsque les patients du groupe placebo sont passés à TOBI Podhaler au début du deuxième cycle thérapeutique, la modification relative du VEMS en pourcentage de la valeur prédite par rapport à la valeur initiale a été aussi élevée que celle observée lors du premier cycle thérapeutique dans le groupe de patients traités par TOBI Podhaler et cette amélioration s'est également maintenue au cours du troisième cycle thérapeutique.
Figure 1: Étude EVOLVE: variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur prédite pendant les cycles 1-3 par rapport à l'inclusion (avec et sans traitement), évaluée selon le groupe de traitement (population ITT totale)

Les barres verticales représentent l'intervalle de confiance à 95%.
Phases sans traitement: semaines 5 à 9, semaines 13 à 17 et semaines 21 à 25.
L'axe des x n'est pas linéaire entre les semaines 1 et 5.
Dans une deuxième étude multicentrique ouverte (EAGER), les patients ont reçu soit TOBI Podhaler (112 mg) soit TOBI (300 mg deux fois par jour, tous les matins et soirs à la même heure) pendant trois cycles composés de 28 jours avec traitement et de 28 jours sans traitement (durée totale du traitement de 24 semaines). Les patients étaient majoritairement âgés de ≥20 ans (y compris 4 patients de plus de 60 ans) et n'avaient inhalé aucun antibiotique anti-Pseudomonas dans les 28 jours précédant l'administration du médicament à l'étude; 90% des patients étaient caucasiens et 55% de sexe masculin.
Le traitement par TOBI Podhaler ainsi que le traitement par TOBI ont entraîné une augmentation relative du VEMS en pourcentage de la valeur prédite par rapport à la valeur à l'inclusion, jusqu'au jour 28 du troisième cycle thérapeutique et ce, respectivement de 5,8% et de 4,7% (voir figure 2). L'amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur prédite a été numériquement supérieure dans le groupe traité par TOBI Podhaler et a été statistiquement non inférieure à celle obtenue avec TOBI. L'amélioration de la fonction pulmonaire a certes été plus faible dans cette étude, mais ceci s'explique par le fait que cette population de patients avait précédemment été traitée par de la tobramycine inhalée.
Figure 2: Étude EAGER: variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur prédite par rapport à la valeur initiale dans les cycles 1-3 (population ITT)

En ce qui concerne la suppression de l'infection à Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), une diminution de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations a été retrouvée avec TOBI Podhaler dans les deux études (voir les deux figures suivantes). Le traitement par TOBI Podhaler pendant 28 jours a entraîné une réduction statistiquement significative de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations (log10 UFC) par rapport au placebo (différence moyenne calculée à l'aide de la méthode des moindres carrés = 2,70, IC à 95%: -3,60, -1,79, p <0,001), la plus grande différence ayant été observée au 28e jour du traitement. Après le passage des patients du placebo à TOBI Podhaler, les résultats ont été généralement semblables dans les deux groupes thérapeutiques, la densité de
P. aeruginosa ayant eu tendance à augmenter après 28 jours sans traitement, tendance qui s'est inversée après une nouvelle période de 28 jours de traitement.
Figure 3: Comparaison des groupes thérapeutiques: variation de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations (log10 UFC) par rapport à la valeur à l'inclusion – Étude EVOLVE (population ITT)

Les barres verticales représentent l'intervalle de confiance à 95%. La densité totale est utilisée, définie par la somme des biotypes (mucoïdes, secs et variants à petites colonies).
Dans l'étude EAGER, la diminution moyenne du log10 UFC par rapport à la valeur initiale a été plus élevée dans le groupe traité par TOBI Podhaler que dans le groupe traité par TOBI, notamment pendant le troisième cycle thérapeutique (modification moyenne de -1,61 log10 UFC dans le groupe traité par TOBI Podhaler versus -0,77 log10 UFC dans le groupe traité par TOBI) (voir figure 4). Comme dans l'étude précédente, la densité de P. aeruginosa a en partie de nouveau augmenté à la fin de la phase de 28 jours sans traitement dans les deux groupes thérapeutiques, mais cette tendance s'est inversée pendant la phase de traitement de chaque cycle.
Figure 4: Comparaison des traitements: variation de la densité dans les expectorations (log10 UFC) de P. aeruginosa – Étude EAGER (population ITT)

Dans les deux études cliniques, des variations négatives de la CMI maximale de la tobramycine par rapport à la valeur à l'inclusion ont été observées jusqu'à la fin de la période de traitement pour chaque biotype de P. aeruginosa. De manière générale, un pourcentage plus élevé de patients traités par TOBI Podhaler a présenté une augmentation de la CMI de la tobramycine qu'une diminution. Néanmoins, la CMI de la tobramycine a diminué d'un facteur ≥2 après 25 semaines par rapport au placebo chez proportionnellement environ deux fois moins de patients traités par TOBI Podhaler (40,5% des patients sous placebo et 20,0% des patients traités par TOBI Podhaler).
Le pourcentage de patients ayant reçu des antibiotiques anti-Pseudomonas dans le cycle 1 a été plus élevé dans le groupe placebo (20,4%) que dans le groupe traité par TOBI Podhaler (13,0%). En outre, ces antibiotiques ont été utilisés plus longtemps (18,2 jours) dans le groupe placebo que dans le groupe traité par TOBI Podhaler (13,3 jours). Dans le cycle 1, aucun patient du groupe traité par TOBI Podhaler mais 6 patients (12,2%) du groupe placebo ont été hospitalisés pour une maladie respiratoire, avec une durée d'hospitalisation moyenne de 12,3 jours. Dans l'étude EAGER, plus de la moitié des patients du groupe traité par TOBI Podhaler et du groupe traité par TOBI (64,9% vs 54,5%) ont nécessité de nouveaux antibiotiques anti-Pseudomonas au cours des trois cycles thérapeutiques et la durée d'utilisation a été semblable (30,9 vs 33,4 jours) dans les deux groupes. Une proportion semblable de patients traités par TOBI Podhaler et par TOBI a été hospitalisée pour des symptômes respiratoires (24,4% vs 22,0%) et la durée des hospitalisations (15,6 vs 15,3 jours) a été également semblable.
Médication associée
Dans les deux études cliniques, plus de 90% des patients ont reçu un traitement associé pour des indications en rapport avec la mucoviscidose. Comme les caractéristiques de la maladie le laissaient prévoir à l'inclusion dans l'étude et vu la population de patients atteints de mucoviscidose recrutée dans cette étude, les médicaments associés les plus utilisés ont été des préparations enzymatiques, des mucolytiques (en particulier la dornase alfa) et des agonistes β2-adrénergiques sélectifs. De plus, la majorité des patients avaient reçu par le passé des antibiotiques anti-Pseudomonas et des macrolides. Les principes actifs les plus souvent utilisés (tous modes d'administration confondus) étaient la tobramycine (seulement étude EAGER), l'azithromycine, la ciprofloxacine et la ceftazidime.