Pharmacocinétique

Absorption
L'exposition systémique à la tobramycine après l'inhalation de TOBI Podhaler devrait provenir de la résorption pulmonaire de la fraction de la dose parvenue dans les poumons, car la tobramycine n'est pas notablement absorbée après une prise orale.
Concentration sérique: l'exposition systémique à la tobramycine a été évaluée avec TOBI Podhaler après l'inhalation d'une dose unique de 112 mg (4 capsules de 28 mg) et avec TOBI après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg dans une étude de phase I. La comparaison a montré des résultats semblables. La durée moyenne pour atteindre la concentration sérique maximale (Tmax) a été de 1 heure avec TOBI Podhaler ainsi qu'avec TOBI. La Cmax a été de 1,02 ± 0,53 μg/ml (moyenne ± déviation standard) chez les patients ayant reçu une dose unique de 112 mg de TOBI Podhaler et de 1,04 ± 0,58 µg/ml chez ceux ayant reçu 300 mg de TOBI [3,28]. L'exposition systémique (AUC0,∞) a également été semblable pour la dose de 112 mg de TOBI Podhaler et pour la dose de 300 mg de TOBI (5,3 ± 2,6 vs 5,1 ± 2 µg h/ml).
Dans une autre étude, des patients ont été traités pendant 3 cycles thérapeutiques avec le schéma posologique recommandé. À la fin du premier cycle thérapeutique de 4 semaines, la concentration sérique de tobramycine a été de 1,39 ± 0,8 µg/ml (moyenne ± déviation standard) 0-2 heures après l'inhalation de TOBI Podhaler (112 mg deux fois par jour) et de 1,18 ± 0,72 µg/ml après celle de TOBI (300 mg 2 fois par jour); à la fin du cycle, la concentration sérique minimale de tobramycine a été de 0,47 ± 0,73 µg/ml avant l'inhalation suivante de TOBI Podhaler et de 0,21 ± 0,15 µg/ml avant celle de TOBI.
Concentration dans les expectorations: dans l'étude déjà mentionnée de Geller, la concentration a également été mesurée dans les expectorations (Geller et al, 2007). Après l'inhalation d'une dose unique de 112 mg de TOBI Podhaler (4 capsules de 28 mg), la Cmax de la tobramycine dans les expectorations a été de 1048 ± 1080 µg/g (moyenne ± déviation standard). Par contre, la Cmax dans les expectorations après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg de TOBI (contrôle actif) a été de 737,3 ± 1028,4 µg/g [3,28]. La variabilité des paramètres pharmacocinétiques a été plus grande dans les expectorations que dans le sérum.
Distribution
Une analyse pharmacocinétique de population pour TOBI Podhaler chez des patients atteints de mucoviscidose a montré que le volume de distribution apparent estimé de la tobramycine dans le compartiment central était de 84,1 litres pour un patient type atteint de mucoviscidose. Une modification du volume a certes été mise en évidence en fonction du BMI (body mass index) et de la fonction pulmonaire (évaluée par le VEMS en % de la valeur prédite), mais des simulations basées sur un modèle ont montré que les variations du BMI ou de la fonction pulmonaire n'avaient pas d'influence importante sur les concentrations maximales (Cmax) et minimales (Ctrough).
La liaison de la tobramycine aux protéines sériques est négligeable.
Métabolisme
La tobramycine n'est pratiquement pas métabolisée et est essentiellement éliminée dans les urines sous forme inchangée.
Élimination
La tobramycine est principalement éliminée de la circulation systémique par filtration glomérulaire de la molécule inchangée.
La demi-vie sérique terminale apparente de la tobramycine après l'inhalation d'une dose unique de 112 mg de TOBI Podhaler a été d'environ 3 heures chez les patients atteints de mucoviscidose et a été cohérente avec la demi-vie de la tobramycine après l'inhalation de TOBI.
Une analyse pharmacocinétique de population pour TOBI Podhaler chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 66 ans a montré que la clairance sérique apparente estimée de la tobramycine est de 14 l/h. Cette analyse n'a montré aucune différence pharmacocinétique liée au sexe ou à l'âge.