Mises en garde et précautions

Tolérance
Au cours des études cliniques ayant comparé la tolérance de TOBI Podhaler à celle de TOBI, un nombre plus élevé d'effets indésirables, tels que toux ou douleurs oropharyngées, a été rapporté.
La tolérance de TOBI Podhaler doit être évaluée régulièrement, tous les trois mois, par les patients. En cas d'intolérance continue liée au médicament, le traitement doit, en alternative, être poursuivi par TOBI.
Résistance microbiologique
Au cours des études cliniques menées avec TOBI Podhaler, certains patients ont présenté une augmentation de la CMI pour les isolats de P. aeruginosa testés. Cette augmentation de la CMI a été réversible dans la majorité des cas pendant les périodes sans traitement.
Il existe néanmoins un risque théorique que les patients traités par TOBI Podhaler puissent développer plus de souches de P. aeruginosa éventuellement résistantes à la tobramycine administrée par voie intraveineuse que les patients inhalant TOBI par nébuliseur. Ceci doit être surveillé régulièrement, au moins tous les trois mois. En cas d'augmentation significative de la CMI (au-delà des fluctuations observées chez le patient), il faut envisager un traitement par un autre antibiotique inhalé, à la lumière des effets cliniques obtenus jusqu'ici avec TOBI Podhaler chez le patient.
TOBI Podhaler doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une dysfonction rénale, auditive, vestibulaire ou neuromusculaire, connue ou suspectée, ou d'une hémoptysie active sévère.
Ototoxicité
Une ototoxicité caractérisée par une atteinte de l'audition ou de la fonction vestibulaire a été rapportée avec les aminoglycosides parentéraux. La toxicité vestibulaire peut se traduire par des vertiges, une ataxie ou une instabilité posturale. Des acouphènes pouvant être le principal symptôme de l'ototoxicité, la prudence est donc recommandée en cas de survenue de ce symptôme.
Dans les études cliniques menées avec TOBI Podhaler, des patients ont rapporté une perte de l'audition et des acouphènes (voir «Effets indésirables»). La prudence est recommandée lors de la prescription de TOBI Podhaler à des patients atteints de troubles de la fonction auditive ou vestibulaire, connus ou suspectés.
Chez les patients présentant des signes de troubles auditifs ou un facteur de risque prédisposant, un examen de l'audition doit être envisagé avant d'instaurer le traitement par TOBI Podhaler.
Risque d'ototoxicité lié aux variantes d'ADN mitochondrial
Des cas d'ototoxicité avec les aminoglycosides ont été observés chez des patients présentant certaines variantes dans le gène de l'ARNr 12S codé mitochondrialement (MT-RNR1), notamment la variante m.1555A>G. Certains patients ont présenté une ototoxicité, même lorsque les taux sériques d'aminoglycosides se situaient dans la fourchette recommandée. Les variantes de l'ADN mitochondrial varient en fonction de la population, mais sont estimées à environ 1-2% et la proportion de porteurs de variantes susceptibles de développer une ototoxicité ainsi que la gravité de cette ototoxicité sont inconnues. En cas d'ototoxicité connue due aux aminoglycosides dans les antécédents de la mère ou à une variante connue de l'ADN mitochondrial chez le patient, il convient d'envisager d'autres traitements que les aminoglycosides, à moins que le risque accru de perte auditive permanente ne soit compensé par la gravité de l'infection et le manque de traitements alternatifs sûrs et efficaces.
Si un patient se plaint d'acouphènes ou de perte auditive pendant le traitement par TOBI Podhaler, le médecin doit demander un bilan auditif.
Concernant la surveillance de la concentration sérique de tobramycine voir ci-dessous («Examens de laboratoire»).
Néphrotoxicité
Une néphrotoxicité a été rapportée avec les aminoglycosides administrés par voie parentérale. Aucune néphrotoxicité n'a été observée au cours des études cliniques menées avec TOBI Podhaler. La prudence est recommandée lors de la prescription de TOBI Podhaler à des patients présentant des troubles de la fonction rénale, connus ou suspectés (voir ci-dessous «Examens de laboratoire»).
Avant de commencer le traitement par TOBI Podhaler, il faut évaluer la fonction rénale. Les taux d'urée et de créatinine doivent être de nouveau mesurés après 6 cycles complets de traitement par TOBI Podhaler/TOBI solution pour inhalation.
Examens de laboratoire – Concentrations sériques
La concentration sérique de tobramycine doit être surveillée chez les patients présentant des troubles de l'audition ou de la fonction rénale, connus ou suspectés. En cas de survenue d'une ototoxicité ou d'une néphrotoxicité au cours d'un traitement par TOBI Podhaler, le traitement par la tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que la concentration sérique soit inférieure à 2 µg/ml.
Une heure après l'administration de TOBI Podhaler, la concentration de tobramycine est d'environ
1-2 µg/ml. Des concentrations sériques supérieures à 12 µg/ml sont associées à une toxicité de la tobramycine et le traitement doit être arrêté si les concentrations dépassent ce seuil.
Pour doser la concentration sérique de tobramycine, le sang doit être prélevé par ponction veineuse et non par piqûre au bout du doigt. Une contamination de la peau du doigt par la tobramycine peut être à l'origine de concentrations sériques faussement élevées de ce médicament. Le lavage des mains avant la prise de sang ne permet pas d'éviter complètement cette contamination.
Bronchospasme
Des bronchospasmes peuvent survenir lors de l'inhalation de médicaments et ont été rapportés avec TOBI Podhaler au cours des études cliniques. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médical approprié.
La première dose de TOBI Podhaler doit être administrée sous surveillance. Le VEMS doit être mesuré avant et après la première inhalation de TOBI Podhaler.
En cas de signes de bronchospasme induit par le traitement, le médecin doit évaluer soigneusement si le bénéfice d'une nouvelle utilisation de TOBI Podhaler est supérieur au risque encouru par le patient. En cas de suspicion de réaction allergique, TOBI Podhaler doit être arrêté.
Toux
Les médicaments inhalés peuvent déclencher une toux, ce qui a également été rapporté pour TOBI Podhaler dans des études cliniques. La toux n'était pas liée à un bronchospasme. Les enfants de moins de 13 ans peuvent être plus susceptibles de présenter une toux lors du traitement par TOBI Podhaler.
En cas de signes de persistance d'une toux induite par le traitement par TOBI Podhaler, le médecin doit envisager le recours à d'autres traitements.
Traitement antibiotique associé
La concentration sérique de tobramycine doit être surveillée chez les patients recevant simultanément un aminoglycoside parentéral (ou d'autres médicaments pouvant influencer l'excrétion rénale). De tels patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée tenant compte du risque de toxicité cumulative (voir ci-dessus «Examens de laboratoire»).
Troubles neuromusculaires
La prudence est recommandée lors de la prescription de TOBI Podhaler à des patients présentant une maladie neuromusculaire connue ou suspectée telle qu'une myasthénie ou une maladie de Parkinson. Les aminoglycosides peuvent aggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet curarisant potentiel sur la fonction neuromusculaire.
Hémoptysie
Les patients présentant une hémoptysie cliniquement significative ayant été exclus des études cliniques, aucune donnée sur l'utilisation de TOBI Podhaler n'est disponible chez de tels patients. Ceux-ci ne doivent recevoir TOBI Podhaler que si le médecin estime que le bénéfice du traitement est supérieur au risque de déclenchement de nouvelles hémorragies.
Diminution de la réponse à la tobramycine
Une augmentation de la concentration minimale inhibitrice des aminoglycosides pour les souches isolées de P. aeruginosa a été retrouvée chez certains patients traités par TOBI Podhaler au cours des études cliniques.
Il existe un risque théorique que les patients traités par TOBI Podhaler développent des souches de
P. aeruginosa résistantes à la tobramycine.
Les méthodes de test in vitro de la sensibilité aux agents antimicrobiens, utilisées pour le traitement parentéral par la tobramycine, conviennent aussi pour la surveillance de la sensibilité des isolats de
P. aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose (voir aussi «Propriétés/Effets»).