Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de TOBI Podhaler a été évaluée chez 395 patients atteints de mucoviscidose ayant reçu au moins 1 dose de TOBI Podhaler, dont 273 patients traités pendant trois cycles (6 mois). Chaque cycle a compris 28 jours de traitement (112 mg deux fois par jour) et 28 jours sans traitement.
La population incluse dans l'analyse principale de sécurité a été randomisée selon un rapport planifié de 3:2 et était composée de 308 patients traités par TOBI Podhaler et de 209 patients traités par TOBI (300 mg/5 ml de solution de tobramycine pour nébulisation) dans l'étude EAGER, une étude ouverte ayant comparé TOBI Podhaler et TOBI pendant 3 cycles thérapeutiques. La durée moyenne d'exposition au médicament a été de 28-29 jours dans chaque cycle, aussi bien dans le groupe TOBI Podhaler que dans le groupe TOBI. Une population de sécurité supplémentaire comprenait 87 patients traités par TOBI Podhaler et 49 patients sous placebo dans l'étude EVOLVE [5,20]; celle-ci a été réalisée en double aveugle pendant le premier cycle thérapeutique, puis tous les patients ont été traités par TOBI Podhaler pendant 2 autres cycles.
Les effets indésirables observés le plus fréquemment dans l'étude EAGER ont concerné la classe de systèmes d'organes «Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux». Les effets indésirables les plus fréquents (par terme préféré) ont été une toux et des troubles pulmonaires aussi bien dans le groupe traité par TOBI Podhaler que dans celui traité par TOBI.
Pendant le cycle contrôlé contre placebo de l'étude EVOLVE, l'incidence des effets indésirables rapportés dans le groupe traité par TOBI Podhaler a été globalement plus faible que celle dans le groupe sous placebo, à l'exception des douleurs pharyngo-laryngées, de la dysphonie et de la dysgueusie.
Aucun patient n'a fait état d'effets secondaires liés à des troubles auditifs dans l'étude EVOLVE. Une perte d'audition significative (définie comme une perte de 10-15 dB pour au moins deux fréquences consécutives ou 20 dB ou plus pour une seule fréquence) a été constatée chez deux patients lors de tests auditifs planifiés.
Dans l'étude EAGER, des troubles auditifs tels que des acouphènes ont été rapportés par environ 2% des patients. Dans un sous-groupe de patients de l'étude EAGER, une série de tests audiométriques a montré une perte d'audition par rapport à la valeur à l'inclusion lors d'au moins une visite de l'étude chez 25,6% des patients sous TOBI Podhaler et chez 15,6% des patients sous TOBI (l'examen de l'audition à l'inclusion présentait une valeur normale chez 80% des patients de ce sous-groupe). La majorité de ces modifications a cependant été passagère et s'est normalisée jusqu'à la fin de l'étude. Chez quatre patients du groupe traité par TOBI Podhaler, une perte d'audition importante a été observée, celle-ci a été passagère chez trois patients et persistante dans un cas. Une perte d'audition significative est survenue chez moins de 3% des patients de chacun des deux groupes thérapeutiques. Une ototoxicité (déterminée selon le critère: perte d'audition unilatérale de 10 dB sur 3 fréquences consécutives ou de 15 dB sur 2 fréquences consécutives ou de 20 dB sur une fréquence quelconque) a été retrouvée chez 3 patients traités par TOBI Podhaler et chez 2 patients traités par TOBI, ce qui correspond au rapport de randomisation.
La toux est un symptôme fréquent de la mucoviscidose et a été rapportée chez 42% des patients au début (à l'inclusion) de l'étude EAGER. La toux a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté au cours des deux études cliniques. Il faut remarquer que la fréquence des bronchospasmes était semblable dans les groupes traités par TOBI Podhaler, par TOBI et par le placebo. Dans l'étude EVOLVE, la toux a été plus fréquente chez les patients ayant reçu le placebo (26,5%) que chez ceux traités par TOBI Podhaler (13%), tandis que dans l'étude EAGER, un pourcentage plus élevé de patients traités par TOBI Podhaler (48%) que de patients traités par TOBI (31%) a signalé une toux. [5] 12 patients (4%) traités par TOBI Podhaler ont arrêté l'étude EAGER en raison d'épisodes de toux; chez cinq de ces patients et chez deux patients (1%) du groupe traité par TOBI, la toux était un événement indésirable isolé. Sous TOBI Podhaler, la toux a été plus fréquente au cours de la phase de traitement de chacun des trois cycles thérapeutiques.
Tableau récapitulatif des effets indésirables rapportés au cours des études cliniques
Les effets indésirables rapportés au cours de l'étude EAGER (voir tableau 1) sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par ordre de fréquence décroissante et d'après la base de données. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissante. Par ailleurs, la catégorie de fréquence est également indiquée pour chaque effet indésirable selon la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100, <1/10); «occasionnels» (≥1/1000, <1/100); «rares» (≥1/10'000, <1/1000); «très rares» (<1/10'000) y compris cas isolés.
Tableau 1: Effets indésirables survenus chez ≥2% des patients traités par TOBI Podhaler dans l'étude EAGER (comparaison de TOBI Podhaler et TOBI, étude ouverte), population de sécurité de tous les patients randomisés)

Événements dans tous les cycles thérapeutiques avec ou sans traitement.
Les effets indésirables observés lors du cycle 1 contrôlé contre placebo de l'étude EVOLVE réalisée chez 46 patients traités par TOBI Podhaler et 49 patients traités par le placebo sont: douleur pharyngo-laryngée (10,9% TOBI Podhaler et 0% placebo, très fréquents) et dysphonie (4,3% TOBI Podhaler et 0% placebo, fréquents) dans la classe de système d'organes (SOC) troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux et dysgueusie (6,5% TOBI Podhaler et 2,0% placebo, fréquents) dans la SOC troubles gastro-intestinaux.
Effets indésirables issus de signalements spontanés et de cas de la littérature (fréquence inconnue)
Les effets indésirables suivants sont tirés des expériences avec TOBI Podhaler après la mise sur le marché à partir de cas signalés spontanément et dans la littérature. Puisque ces effets concernent une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'en évaluer la fréquence de manière fiable. Celle-ci est donc classée comme inconnue.
Malaise, salive décolorée.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.