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Composition

Principe actif: Acétate d’histréline.
Excipients: Acide stéarique, enveloppe en copolymère acrylique.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Implant à 50 mg d’acétate d’histréline.
L’implant a la forme d’un petit tube mince et flexible. Le noyau d’acétate d’histréline est à l’intérieur d’un réservoir d’hydrogel cylindrique, non biodégradable, mesurant 34,5 mm × 3,15 mm.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement palliatif des formes avancées du cancer de la prostate.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée de Vantas est d’un implant pour une durée de 12 mois. Il libère en moyenne 50 µg d’acétate d’histréline par jour. L’implant est mis en place par voie sous-cutanée dans la face interne du bras. Avant la mise en place, il convient de vérifier les conditions locales.
En raison de l’augmentation transitoire des taux de testostérone en début de traitement, il convient d’envisager l’administration d’un traitement anti-androgénique au cours des 4 premières semaines.
L’implant doit être retiré après une durée de traitement de 12 mois. Lorsque l’implant est retiré, il peut être remplacé par un nouvel implant pour poursuivre le traitement (cf. «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»).

Insuffisance hépatique et rénale
Les résultats d’études relatives aux patients en insuffisance hépatique sont insuffisants pour administrer un traitement par Vantas.
Chez les patients en insuffisance rénale légère ou modérée (CLcr: 15–60 ml/min), aucun ajustement posologique particulier du médicament n’est nécessaire. Il n’existe aucun résultat d’étude relatif au traitement par Vantas des patients atteints d’un cancer de la prostate et présentant une insuffisance rénale sévère.

Pédiatrie
L’utilisation de Vantas est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

Vantas est contre-indiqué chez des patients présentant une hypersensibilité à l’histréline ou à l’un des autres composants de l’implant, à la GnRH, aux agonistes/analogues de la GnRH, à l’acide stéarique ou à l’enveloppe en copolymère acrylique.
Vantas est contre-indiqué chez les femmes.

Mises en garde et précautions

Au cours des premières semaines de traitement, l’histréline entraîne une élévation transitoire des concentrations sériques de testostérone, susceptible d’aggraver les symptômes ou d’en provoquer de nouveaux, incluant douleurs articulaires, douleurs osseuses, neuropathie, hématurie ou obstructions de la vessie ou de l’uretère.
Des cas d’obstruction de l’uretère et de compression de la moelle épinière ayant entraîné des paralysies avec des complications partiellement mortelles ont été rapportés en relation avec des agonistes de la LH-RH. Les patients présentant des métastases du rachis cervical et/ou des obstruction des voies urinaires doivent être étroitement surveillés au cours des premières semaines du traitement. En cas de survenue d’une compression de la moelle épinière ou d’une altération de la fonction rénale, il convient d’instaurer les traitements couramment utilisés pour ces complications.
Des réactions anaphylactiques à la LH-RH synthétique ou à des agonistes/analogues de la LH-RH ont été rapportées.
La mise en place de l’implant est une intervention chirurgicale. Seul l’ applicateur pour la mise en place de l’implant Vantas doit être utilisé pour cette intervention. Pour réduire le risque d’une perte de l’implant ou d’autres complications, il est important de suivre très exactement la procédure recommandée pour la mise en place et le retrait de cet implant (cf. «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»).
Une étude clinique menée chez 171 patients a montré qu’au cours des 12 premiers mois après la mise en place de l’implant, ce dernier est sorti de son site d’insertion chez huit de ces patients.
Dans les cas où l’implant est difficile à localiser par palpation, on peut avoir recours à l’échographie.
Par rapport aux patients non traités, les patients sous anticoagulants (phenprocoumone, acénocoumarol) présentent un risque hémorragique accru lors de la mise en place de Vantas. L’utilisation de Vantas chez des patients sous anticoagulants est laissée à l’appréciation du médecin. Dans la mesure où le risque thrombotique du patient le permet, l’anticoagulation peut être interrompue avant l’intervention.
Le traitement par Vantas doit être surveillé par le dosage régulier des concentrations sériques de testostérone et de l’antigène prostatique spécifique, et ce en particulier lorsque la réaction thérapeutique clinique ou biochimique escomptée n’a pas encore été observée et une modification des symptômes de castration est rapportée par le patient.
Le récipient de ce médicament contient du caoutchouc. Le caoutchouc peut déclencher de graves allergies.

Interactions

Aucune étude sur les interactions n’a été conduite avec Vantas.

Grossesse/Allaitement

Compte tenu de son indication, Vantas n’a été étudié ni chez les femmes enceintes ni chez les mères allaitantes, et son utilisation est contre-indiquée chez les femmes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude relative aux effets sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines n’a été conduite.

Effets indésirables

La sécurité de Vantas a été étudiée chez 171 patients atteints d’un cancer de la prostate qui ont été traités avec ce produit pendant une période allant jusqu’à 36 mois dans le cadre de deux études cliniques. Tout comme d’autres analogues de la LH-RH, l’histréline entraîne une élévation transitoire des concentrations sériques de testostérone. C’est la raison pour laquelle l’aggravation potentielle des symptômes de la maladie au cours des premières semaines de traitement peut être problématique chez les patients présentant des métastases du rachis cervical et/ou des obstruction des voies urinaires ou une hématurie. L’aggravation de ces symptômes peut entraîner des problèmes neurologiques tels qu’une faiblesse musculaire et/ou des paresthésies des extrémités inférieures ou une altération de la miction (cf. «Mises en garde et précautions»).
Les réactions aux sites d’insertion étaient très fréquentes et sont survenues chez 13,8% des patients dans le cadre de l’étude clinique. Ces réactions locales ont été classées comme étant d’intensité légère. La plupart de ces réactions étaient associées à la mise en place initiale ou au retrait et à la mise en place d’un nouvel implant, et sont apparues et ont disparu au cours des deux premières semaines après la mise en place de l’implant. Les réactions ont persisté chez 2,8% des patients, et chez 2,8% autres patients on a observé une réaction au site d’application après les deux premières semaines suivant la mise en place.
Les effets secondaires rapportés dans les études cliniques pendant le traitement par Vantas sont répertoriés par classes d’organes et par fréquence. La fréquence est définie comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1’000, <1/100); rares (≥1/10’000, <1/1’000); très rares (<1/10’000).

Infections
Rares: infections cutanées.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Occasionnels: anémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise de poids, augmentation de la glycémie.
Occasionnels: rétention liquidienne, hypercalcémie, hypercholestérolémie, crises de boulimie, augmentation de l’appétit, perte de poids.

Troubles psychiatriques
Fréquents: dépression, baisse de la libido, insomnie.

Troubles du système nerveux
Fréquents: sensations de vertige, céphalées.
Occasionnels: tremblements, léthargie.

Troubles cardiaques
Occasionnels: palpitations, extrasystoles ventriculaires.

Troubles vasculaires
Très fréquents: bouffées de chaleur.
Fréquents: rougeurs.
Occasionnels: hématomes.

Troubles des organes respiratoires
Fréquents: dyspnée d’effort.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: constipation.
Occasionnels: troubles abdominaux, nausées.

Troubles hépato-biliaires
Fréquents: affections hépatiques.
Occasionnels: élévation des transaminases, augmentation de la LDH.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents: hypertrichose.
Occasionnels: transpiration nocturne, prurit; hyperhidrose.

Troubles musculosquelettiques
Fréquents: arthralgie, douleurs dans les extrémités.
Occasionnels: dorsalgies, crampes musculaires, contractures musculaires, douleurs nucales.

Troubles rénaux et urinaires
Fréquents: pollakiurie, insuffisance rénale, rétention urinaire.
Occasionnels: insuffisance rénale, néphrolithiase, dysurie, hématurie.

Troubles des organes de reproduction et des seins
Fréquents: dysfonction érectile, atrophie testiculaire, gynécomastie.
Occasionnels: dysfonction sexuelle, douleurs thoraciques, douleurs thoraciques à la pression, prurit génital, élévation de la phosphatase prostatique acide, augmentation des taux de testostérone.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Fréquents: lésions au site d’application, érythème au site d’application, asthénie, fatigue, réactions au site d’application, douleurs, douleurs à la pression.
Occasionnels: oedèmes périphériques, douleurs (renforcées), gonflements, douleurs (non spécifiques), malaise, sensation de froid, sensibilité, stent bouché, taches bleues.
Rares: inflammations.

Investigations
La littérature fait état d’une diminution de la densité osseuse chez les hommes ayant subi une orchidectomie et qui ont été traités par un analogue-agoniste de la LH-RH. On peut s’attendre à ce qu’une castration médicamenteuse de plus longue durée ait une influence sur la densité osseuse chez les hommes.

Surdosage

Non pertinent.

Propriétés/Effets

Code ATC: H01CA03
L’histréline, un analogue synthétique (nonapeptide) de la LHRH naturelle, est un agoniste de la LHRH. L’histréline entraîne l’inhibition de la sécrétion hypophysaire de LH et de la synthèse de la testostérone dans les testicules. L’effet est réversible après l’arrêt du traitement. En début de traitement, l’acétate d’histréline entraîne une élévation transitoire des concentrations sériques de testostérone.
En l’espace d’un mois après la mise en place de l’implant, les concentrations sériques de testostérone diminuent pour atteindre celles attendues chez les castrats et elles restent à ce niveau tant que le traitement par acétate d’histréline se poursuit.
L’implant est mis en place par voie sous-cutanée pour une durée de 12 mois.

Pharmacocinétique

Le réservoir d’hydrogel de l’implant détermine le taux de diffusion dans l’environnement contenant de l’eau. L’hydrogel n’est pas dissout. Sa composition ressemble à celle de tissus vivants, contribuant ainsi à sa biocompatibilité par réduction des irritations mécaniques sur les cellules et les tissus environnants. In vivo, il dispose également d’une faible tension superficielle, réduisant ainsi la tendance des protéines à être absorbées et à s’accumuler à la surface. C’est un élément important pour la prévention des thromboses et d’autres processus de rejet biologiques.

Absorption
Après une valeur médiane de 12 heures, la Cde l’histréline est de 1,10 ± 0,375 ng/ml (moyenne ± SD). Au cours de la phase de traitement de 52 semaines, les concentrations sériques sont restées dans cette zone. À la fin des 52 semaines, la concentration sérique moyenne était de 0,13 ± 0,065 ng/ml. Les valeurs étaient comparables après la mise en place du deuxième implant. Pendant la période de traitement de 52 semaines, la libération d’histréline était de 56,7 ± 7,71 µg/jour. Chez 42 patients atteints d’un cancer de la prostate, les concentrations sériques d’histréline étaient proportionnelles à la dose pour les implants de 50, 100 ou 200 mg d’acétate d’histréline.
Après le retrait de l’implant, les concentrations d’hormone lutéinisante (LH) se normalisent après une à six semaines et les concentrations de testostérone se normalisent dans les deux semaines qui suivent l’augmentation de la concentration de LH.

Distribution
Le volume de distribution apparent de l’histréline était de 58,4 ± 7,86 l chez les adultes en bonne santé. La liaison aux protéines est de 70,5%.

Métabolisme
Un métabolite de l’histréline, résultant par ex. d’une dé-alkylation d’extrémités carboxyliques, a pu être identifié. Des fragments peptidiques résultant d’une hydrolyse étaient probablement aussi des métabolites.

Élimination
La clairance apparente de l’histréline est de 174 ± 56,5 ml/min (moyenne ± SD). La demi-vie d’élimination est de 3,92 ± 1,01 h (moyenne ± SD) chez les volontaires en bonne santé.

Certains groupes de patients
Lors d’une comparaison des concentrations sériques moyennes d’histréline chez 42 patients atteints d’un cancer de la prostate et présentant une insuffisance rénale légère (CLcr: 15–60 ml/min)ou modérée à celles de 92 patients sans insuffisance rénale ou hépatique, les concentrations des patients en insuffisance rénale étaient plus élevées d’environ 50% (0,392 ng/ml versus 0,264 ng/ml). Chez les patients présentant une insuffisance rénale plus importante, les concentrations mesurées étaient plus élevées. On ne dispose d’aucune donnée concernant les patients en très forte insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique
L’influence d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’histréline n’a, à ce jour, pas été examinée de manière approfondie.

Données précliniques

En se basant sur les études conventionnelles relatives à la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d’administration répétée, la toxicité pour la reproduction, la génotoxicité et au potentiel cancérogène, les données précliniques ne mettent en évidence aucun danger particulier pour l’homme. Des études relatives à l’utilisation locale ont montré que Vantas avait un faible effet irritant et qu’il était encapsulé avec le temps. On a observé une minéralisation chez le rat, le lapin et le chien, mais pas chez le singe.

Remarques particulières

Non pertinent.

Influence sur les méthodes diagnostiques
Le traitement par histréline entraîne une suppression du système hypophyso-gonadique, ce qui est susceptible d’influencer les résultats des tests diagnostiques des fonctions hypophyso-gonadotropes et des fonctions gonadiques, effectués pendant ou après un traitement par histréline.

Stabilité
Les médicaments ne doivent pas être utilisés au-delà de la date de péremption indiquée par «EXP» sur l’emballage.

Remarques concernant le stockage
À conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière.

Applicateur pour la mise en place de l’implant
L’applicateur pour la mise en place de l’implant est conditionné de manière stérile dans son emballage.
Conserver à température ambiante (15–25 °C) et ne pas exposer à la lumière directe du soleil.

Remarques concernant la manipulation
Afin de réduire le risque de plaie infectée, il est important de respecter les règles d’asepsie. La mise en place et le retrait de l’implant nécessite le port de gants stériles.

Identification du site de mise en place de l’implant
Le patient doit s’allonger sur le dos et placer son bras non dominant (le bras gauche pour les droitiers) en rotation externe pour que le médecin puisse facilement accéder à la face interne du bras. Soutenir le bras avec des aides au positionnement, pour que le patient puisse plus facilement maintenir le bras dans cette position. Le site le plus approprié pour la mise en place de l’implant se trouve environ à mi-chemin entre l’épaule et le coude, dans le sillon situé entre le biceps et le triceps.

Préparation de l’applicateur pour la mise en place de l’implant
L’applicateur pour la mise en place de l’implant doit être préparé devant le site de mise en place de l’implant et avant la mise en place de l’implant. Il faut retirer l’applicateur pour la mise en place de l’implant de son emballage stérile. L’applicateur est livré avec une canule complètement déployée. Ceci doit être contrôlé en vérifiant la position du bouton vert pour le retrait. Le bouton doit se trouver tout devant, en direction de la canule et à distance de la poignée.
Retirer l’opercule métallique du flacon en verre et saisir l’implant à une extrémité à l’aide d’une pince «mosquito». Il ne faut pas saisir l’implant par le milieu pour ne pas l’endommager ou le déformer.
Introduire l’implant dans l’applicateur pour la mise en place de l’implant. Ainsi, l’implant se trouve dans la canule de manière à ce que seule la pointe biseautée soit visible.

Mise en place de l’implant
Nettoyer le site d’insertion avec de la povidone iodée et placer un champ percé sur le site.

Anesthésie
S’assurer que le patient n’est pas allergique à la lidocaïne/adrénaline. Injecter quelques millimètres de l’anesthésique en commençant par le site d’insertion prévu et infiltrer en éventail. L’anesthésie doit au moins couvrir la longueur de l’implant (32 mm).

Incision
Avec un scalpel, inciser la peau à plat sur une longueur de 2 à 3 mm, perpendiculaire au trajet du biceps.

Mise en place
Saisir l’applicateur pour la mise en place de l’implant par la poignée.
Introduire la pointe biseautée de l’applicateur vers le haut dans l’incision et procéder à l’insertion sous-cutanée de l’applicateur le long de la zone anesthésiée jusqu’à la ligne de marquage figurant sur la canule. Pour garantir une mise en place sous-cutanée, l’applicateur pour la mise en place de l’implant doit toujours visiblement soulever la peau pendant l’insertion. Il faut alors veiller à ce que l’applicateur pour la mise en place de l’implant ne pénètre pas dans le tissu musculaire.
Fixer l’applicateur tout en positionnant le pouce sur le bouton destiné au retrait. Appuyer sur le bouton afin de débloquer le mécanisme de verrouillage et le retirer jusqu’à la butée tout en maintenant le positionnement de l’applicateur. La canule est ainsi retirée hors de l’incision et l’implant reste dans le derme. Retirer l’applicateur pour la mise en place de l’implant du site de l’incision. La position de l’implant libéré peut être vérifiée par palpation.
Remarque: pour éviter d’endommager l’implant, il ne faut pas essayer de le pousser plus en avant après le retrait de la canule. Si l’opération doit être répétée, il faut d’abord retirer l’applicateur pour la mise en place de l’implant, retirer l’implant par la pointe, repositionner entièrement vers l’avant le bouton destiné au retrait et procéder ensuite au nouveau chargement de l’implant. L’opération peut alors être répétée.

Fermeture de l’incision
Fermer l’incision avec une ou deux sutures (optionnel) de manière à ce que les noeuds se trouvent dans l’incision. Appliquer une fine couche de pommade antibiotique directement sur l’incision. Refermer l’incision avec deux steri-strips chirurgicaux. Recouvrir le site de l’incision d’une compresse et la fixer avec une bande.

Retrait de l’ancien implant et mise en place d’un nouvel implant
Après une période de traitement de 12 mois, l’implant Vantas doit être retiré.

Localisation de l’implant
L’implant peut être localisé par palpation dans la zone dans laquelle se trouve l’incision faite l’année passée. Normalement, l’implant est facilement palpable. Appuyer sur l’extrémité distale de l’implant pour localiser la pointe proximale par rapport aux anciennes incisions.
Au cas où l’implant serait difficile à localiser, on peut recourir à l’échographie. Si l’implant ne peut pas être localisé lors de l’examen échographique, d’autres techniques d’imagerie (scanner ou IRM) peuvent être utilisées pour la localisation.

Préparation du site dans lequel l’implant sera inséré
Le positionnement du patient et la préparation du site de mise en place de l’implant ne sont pas différents de ceux de la procédure suivie lors de la première mise en place de l’implant. Nettoyer la zone sur et autour de l’implant avec de la povidone iodée. Recouvrir la zone d’un champ percé.

Anesthésie
S’assurer tout d’abord que le patient n’est pas allergique à la lidocaïne/adrénaline. Appuyer ensuite sur la pointe de l’implant qui est la plus éloignée du site d’incision initial. Injecter une petite quantité de l’anesthésique à la pointe qui se trouve plus près du site d’incision, puis faire passer la canule sur toute la longueur de l’implant, mais sous l’implant, tout en continuant à injecter une petite quantité d’anesthésique dans la peau. L’anesthésique soulève l’implant à l’intérieur du derme. Concernant la mise en place du nouvel implant, vous avez la possibilité d’introduire l’implant dans la même «poche» que l’ancien implant ou de l’insérer dans la direction opposée en utilisant le même site d’incision. Si vous choisissez d’insérer l’implant dans la direction opposée, vous devez également injecter un anesthésique local dans ce nouvel emplacement avant le retrait de l’implant.

Incision/Retrait de l’implant
Avec un scalpel, faire une incision d’une longueur de 2 à 3 mm et d’une profondeur d’environ 1 à 2 mm dans la zone de la pointe. Généralement, la pointe de l’implant est alors repérable par une mince pseudo-capsule fibreuse. Si l’implant n’est pas visible, appuyer sur la pointe distale de l’implant et le masser en direction de l’incision. Disséquer soigneusement la pseudo-capsule fibreuse pour libérer la pointe en polymère. Saisir la pointe avec une pince «mosquito» et retirer l’implant.
Pour la mise en place du nouvel implant, la procédure est la même que celle décrite précédemment. Le nouvel implant peut être inséré par le même site d’incision. Il peut également être mis en place dans l’autre bras.

Instructions à l’intention des patients – soins post-intervention
Prévenir le patient que le bras avec l’implant ne doit pas être mouillé pendant les prochaines 24 h. Le bandage compressif peut être retiré après 24 h. Les steri-strips tombent d’eux-mêmes après quelques jours et ne doivent pas être retirés avant. Pendant 7 jours, le patient ne doit pas soulever d’objets lourds et ne pas faire d’efforts avec le bras concerné, et ce afin que le site d’incision puisse entièrement cicatriser.

Numéro d’autorisation

60578 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Orion Pharma AG, 6300 Zoug.

Mise à jour de l’information

Juillet 2010.