Mises en garde et précautions

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS RELATIVES AUX RISQUES ET EFFETS INDÉSIRABLES GÉNÉRAUX
Hypersensibilité
Des cas de réactions d'hypersensibilité, incluant une anaphylaxie, ont été rapportés chez des patients traités par le filgrastim, lors du traitement initial ou des traitements suivants. Zarzio doit être arrêté de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer Zarzio chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au filgrastim et pegfilgrastim.
Effets indésirables pulmonaires
Des effets indésirables pulmonaires, notamment une pneumonie interstitielle après administration de G-CSF ont été rapportés. Le risque peut être accru chez les patients ayant une anamnèse récente d'infiltrats pulmonaires ou de pneumonie. L'apparition de troubles pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée associés à des signes radiologiques d'infiltrats pulmonaires ainsi que la détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être les premiers signes d'un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA). Le traitement par Zarzio doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.
Glomérulonéphrite
Des cas de glomérulonéphrite ont été signalés chez des patients ayant reçu le filgrastim et le pegfilgrastim. En règle générale, ces cas ont disparu après une réduction posologique ou l'arrêt du traitement par le filgrastim et le pegfilgrastim. Une surveillance des valeurs urinaires est recommandée.
Syndrome de fuite capillaire
Un syndrome de fuite capillaire, pouvant menacer le pronostic vital si le traitement est retardé, a été signalé après l'administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure la nécessité d'un traitement aux soins intensifs (voir «Effets indésirables»).
Splénomégalie et rupture splénique
Après l'administration de filgrastim à des patients et à des donneurs sains, des cas de splénomégalie qui ont généralement évolué de façon asymptomatique et des cas de ruptures de la rate ont été rapportés. Quelques cas de rupture splénique ont été d'issue fatale. C'est la raison pour laquelle la taille de la rate doit être surveillée étroitement (p.ex. par examen clinique, échographie). Le diagnostic de rupture de la rate devra être évoqué chez les donneurs et/ou chez les patients qui se plaignent de douleurs au niveau de l'hypochondre gauche ou de la région de l'épaule. Il a été constaté qu'une réduction de la dose de filgrastim a permis un ralentissement ou l'arrêt de l'évolution de la splénomégalie chez les patients présentant une neutropénie chronique sévère. Chez 3% des patients, une splénectomie a été nécessaire.
Croissance de cellules malignes
Les facteurs de croissance granulocytaire peuvent promouvoir in vitro la croissance non seulement de cellules myéloïdes, mais aussi de cellules non myéloïdes. Etant donné que des cellules de tumeurs non myéloïdes peuvent également exprimer des récepteurs de G-CSF, l'arrêt du traitement par le G-CSF doit être envisagé chez les patients présentant une réponse insuffisante à la chimiothérapie.
Leucémie myéloïde chronique ou syndrome myélodysplasique
La sécurité et l'efficacité de Zarzio chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique ou une leucémie myéloïde chronique n'ont pas été déterminées. L'emploi de Zarzio n'est pas indiqué dans ces maladies. Il convient de faire preuve d'une prudence toute particulière lorsqu'il s'agit d'établir la distinction diagnostique entre la transformation aiguë d'une leucémie myéloïde chronique et une leucémie myéloblastique aiguë.
Thrombocytopénie
Une thrombocytopénie a été observée chez les patients traités par le filgrastim.
Le nombre des thrombocytes doit être surveillé étroitement, et ce tout particulièrement pendant les premières semaines du traitement par Zarzio. Un arrêt transitoire ou une réduction de la dose de Zarzio doivent être envisagés chez les patients présentant une neutropénie chronique sévère qui développent une thrombocytopénie (nombre de thrombocytes <100x 109/l).
Leucocytose
Une leucocytose de 100x 109/l ou plus a été observée occasionnellement chez des patients recevant filgrastim à des doses supérieures à 0,3 MU (3 µg) par kilogramme et par jour. Aucun effet indésirable directement imputable à ce degré de leucocytose n'a été signalé. Toutefois, en raison des risques que fait courir une hyperleucocytose, des contrôles réguliers de la formule leucocytaire doivent être réalisés à intervalles réguliers. Si le nombre de leucocytes dépasse 50x 109/l après le nadir attendu (taux le plus faible), Zarzio doit être arrêté immédiatement. Par ailleurs, si le nombre de leucocytes dépasse 70x 109/l pendant l'administration de Zarzio au titre de la mobilisation des PBPC, l'arrêt de Zarzio est nécessaire.
Une leucocytose transitoire (numération leucocytaire >50x 109/l) a été observée chez 41% des donneurs sains examinés. On a relevé une numération leucocytaire >75x 109/l chez 2% des donneurs sains.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité.
L'incidence du développement d'anticorps fixant le filgrastim est de moins de 1% chez plus de 1000 sujets ayant reçu le filgrastim dans le cadre d'études cliniques réalisées; néanmoins, ces anticorps n'ont pas été associés à une action neutralisante ou à des conséquences cliniques indésirables.
Aortite
Une aortite a été signalée après administration de G-CSF (p.ex. filgrastim) chez des sujets sains et des patients atteints d'un cancer. Les symptômes ressentis comprenaient: fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires (p.ex. protéine C-réactive et nombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l'aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l'arrêt du traitement par G-CSF (voir également «Effets indésirables»).
Hématurie et protéinurie
Une hématurie et une protéinurie ont été observées chez un petit nombre de patients. Il convient donc de procéder régulièrement à des analyses d'urine.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS RELATIVES AUX COMORBIDITÉS
Ostéoporose
Un contrôle de la densité des os est recommandé chez les patients présentant déjà une ostéoporose et traités par Zarzio pendant plus de six mois en continu, car des cas d'ostéoporose ont été observés lors de traitements au long cours.
Précautions particulières chez les patients atteints d'une anémie falciforme
D'après les publications, un nombre élevé de leucocytes est défavorable chez les patients souffrant d'une anémie falciforme. Pour cette raison, le médecin ne doit utiliser Zarzio qu'avec prudence chez ces patients et doit surveiller étroitement les valeurs de laboratoire correspondantes. Il doit prendre en considération le rapport éventuel avec une splénomégalie et des crises vaso-occlusives.
Des crises de drépanocytose, ayant entraîné une issue fatale dans certains cas, ont été rapportées lors de l'utilisation de le filgrastim chez des patients atteints d'anémie falciforme. Le médecin doit être prudent lors de la prescription de Zarzio chez les patients porteurs du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS RELATIVES À LA CHIMIOTHÉRAPIE
Risques associés à la chimiothérapie à hautes doses
Zarzio ne doit pas être utilisé pour augmenter la posologie de chimiothérapies cytotoxiques au-delà du schéma posologique recommandé. Des précautions particulières doivent être prises pour le traitement des patients sous chimiothérapie à hautes doses car d'une part, une amélioration de la réponse de tumeurs à un tel traitement n'a pas été démontrée jusqu'à présent et d'autre part, une chimiothérapie hautement dosée peut conduire à des effets toxiques accrus y compris des effets cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (voir aussi l'information professionnelle des chimiothérapies respectives utilisées).
Chimiothérapie avec myélosuppression retardée
Les données relatives à l'efficacité de le filgrastim en cas de chimiothérapie induisant une myélosuppression retardée – par des nitroso-urées ou la mitomycine C, p.ex. ou impliquant l'administration de doses myélosuppressives d'antimétabolites tels que le 5-FU ou le cytosine-arabinoside sont encore insuffisantes.
Influence de la chimiothérapie sur les érythrocytes et les thrombocytes
Zarzio réduit significativement l'incidence des neutropénies sévères et fébriles.
Il reste néanmoins un risque, chez les patients traités selon un schéma de chimiothérapie myélotoxique, de développer une thrombopénie et une anémie. On recommande par conséquent de contrôler régulièrement le nombre de thrombocytes et l'hématocrite. Une prudence particulière est de rigueur pour l'utilisation avec les agents chimiothérapeutiques (associés ou en monothérapie) connus pour provoquer une thrombopénie sévère.
Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon
Dans le cadre d'études observationnelles après commercialisation, le filgrastim associé à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie a été associé à l'apparition de cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie myéloïde aiguë (LMA) chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon (voir «Effets indésirables»). Les patients traités dans ces conditions doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de SMD/LMA.
Thrombopénie
Les patients qui reçoivent Zarzio après l'administration de doses élevées d'une chimiothérapie myélosuppressive peuvent présenter un risque accru de développer une thrombopénie.
RECOMMANDATIONS EN MATIÈRE DE CONTRÔLE DE LA FORMULE SANGUINE
Le traitement par Zarzio seul n'empêche pas l'apparition d'une thrombopénie et d'une anémie sous médicaments myélosuppresseurs.
Comme, au cours du traitement par Zarzio, de tels médicaments peuvent par principe être administrés à hautes doses ou en grande quantité au patient, le risque de thrombopénie et d'anémie peut également augmenter. Il est recommandé de surveiller régulièrement la formule sanguine. Une anémie et une augmentation passagère des cellules souches myéloïdes sont d'autres manifestations hématologiques nécessitant également une étroite surveillance (voir aussi «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS RELATIVES AUX RISQUES ET EFFETS INDÉSIRABLES GÉNÉRAUX» et «Effets indésirables» «Thrombopénie» et «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS» «relatives à la chimiothérapie»).
Infections susceptibles d'entraîner une myélosuppression
L'origine d'une neutropénie peut être une infection opportuniste, par exemple due au complexe Mycobacterium avium qui infiltre la moelle osseuse, ou une atteinte maligne comme un lymphome. Chez les patients souffrant d'une infection infiltrant la moelle osseuse ou d'un cancer, un traitement adapté de la pathologie de base doit être envisagé en plus du traitement de la neutropénie par Zarzio. Le mécanisme d'action de le filgrastim sur la neutropénie en rapport avec les tableaux cliniques mentionnés n'est pas suffisamment connu.
GROUPES DE PATIENTS PARTICULIERS / INDICATIONS SPECIFIQUES
Précautions particulières chez les patients qui se soumettent à une mobilisation des PBPC
Estimation des rendements en cellules souches progénitrices
Il convient d'attacher une attention particulière à la méthode de quantification utilisée pour déterminer le taux de cellules progénitrices collectées chez les patients traités par Zarzio. Les résultats de la quantification des cellules CD34+ par cytométrie de flux varient suivant la précision de la méthode utilisée. Les recommandations de taux basées sur des études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec prudence.
L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de CD34+ réinjectés et la rapidité de la récupération plaquettaire après chimiothérapie à haute dose.
La recommandation d'un rendement minimum de cellules CD34+ ≥2,0x 106 par kilogramme de poids corporel est basée sur les valeurs empiriques publiées qui ont entraîné une récupération hématologique correcte. Il semble que des rendements en CD34+ supérieurs à cette norme soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente.
Mobilisation
Il n'y a pas d'étude comparative prospective randomisée des deux méthodes recommandées de mobilisation des cellules souches périphériques (filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34+ entre les patients et entre les dosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est donc difficile de recommander la méthode idéale. Le choix de la méthode de mobilisation appropriée doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.
Traitement préalable par des agents cytotoxiques et une mobilisation des PBPC
Les patients ayant reçu au préalable un traitement myélosuppresseur très intensif, puis traités par Zarzio pour une mobilisation des cellules souches périphériques peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante des cellules souches pour obtenir le rendement minimal recommandé (cellules CD34+ ≥2,0x 106 par kilogramme de poids corporel).
Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches sanguines et peuvent diminuer leur mobilisation. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant de longues périodes avant l'initiation de la mobilisation des cellules souches envisagée. En revanche, l'administration de ces produits associée à celle de filgrastim s'est montrée favorable pour la mobilisation de cellules souches. Si une greffe de cellules souches périphériques est envisagée, la mobilisation de ces cellules doit être réalisée dans une phase précoce du traitement du patient. Une attention particulière doit être apportée chez ces patients au nombre de cellules souches mobilisées avant l'administration de chimiothérapie à haute dose. Si des rendements insuffisants sont constatés, selon les critères définis ci-dessus, d'autres schémas de traitement ne nécessitant pas l'utilisation de cellules souches sanguines doivent être envisagés.
Précautions particulières chez les donneurs sains qui se soumettent à une mobilisation des PBPC
La mobilisation des cellules souches sanguines périphériques est sans bénéfice clinique direct pour le donneur sain et doit être envisagée uniquement dans le cadre d'une allogreffe de cellules souches.
La mobilisation des PBPC ne doit être envisagée que chez des donneurs qui répondent aux critères de sélection pour un don de cellules souches, à savoir des paramètres de laboratoire normaux, avec une attention particulière pour les valeurs hématologiques.
S'il est nécessaire de pratiquer plus d'une leucaphérèse, une attention particulière doit être accordée avant l'aphérèse aux donneurs dont le nombre de plaquettes est <100x 109/l.
En général, aucune aphérèse ne doit être effectuée si la numération plaquettaire est <75x 109/l.
Des thrombopénies transitoires (nombre de plaquettes <100x 109/l) ont été observées après administration de filgrastim et leucaphérèse chez 35% des donneurs sains examinés. Des cas isolés avec des valeurs <50x 109/l ont également été rapportés.
La leucaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou présentant des troubles connus de l'hémostase.
L'administration de Zarzio doit être arrêtée ou la dose diminuée si le nombre de leucocytes dépasse 70x 109/l.
Les donneurs ayant reçu du facteur de croissance granulocytaire pour la mobilisation des cellules souches sanguines périphériques doivent être suivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques soient redevenus normaux.
Chez les donneurs sains, les données sur l'administration à long terme sont limitées.
Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des effets indésirables pulmonaires (hémoptysie, infiltrats pulmonaires) ont été rapportés chez les donneurs sains.
Un suivi de sécurité à long terme des donneurs est en cours.
Au cours d'une période de surveillance allant jusqu'à 4 ans, aucune anomalie de l'hématopoïèse n'a été rapportée chez les donneurs sains. Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu.
Il est recommandé que chaque don de cellules souches fasse l'objet d'un rapport et d'un enregistrement systématiques par les centres d'aphérèses afin d'assurer le suivi de la sécurité à long terme.
Précautions particulières chez les receveurs de cellules souches sanguines périphériques allogéniques obtenues après mobilisation par filgrastim
Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et des cas de décès ont été rapportés chez des patients ayant reçu du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir «Propriétés/Effets»).
Précautions particulières chez des patients avec neutropénies congénitale, cyclique ou idiopathique sévères
La tolérance et l'efficacité de le filgrastim n'ont pas été établies chez le nouveau-né et les patients souffrant de neutropénie auto-immune.
Zarzio ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de neutropénie congénitale sévère qui développent une leucémie ou présentent des signes d'évolution vers une leucémie.
Transformation en leucémie ou préleucémie
Une attention particulière doit être accordée au diagnostic différentiel d'une neutropénie chronique sévère afin de la distinguer d'autres troubles hématologiques tels que l'anémie aplastique, les syndromes myélodysplasiques et la leucémie myéloïde.
Une numération-formule sanguine complète avec numérations leucocytaire et plaquettaire ainsi qu'une évaluation de la morphologie et du caryotype de la moelle osseuse doivent être effectuées avant le traitement.
Chez des patients présentant une neutropénie congénitale et traités à long terme par filgrastim (12,1% pendant 5 ans), des cas de syndrome myélodysplasique ou de leucémie ont été enregistrés. Ces observations ont été faites uniquement chez des patients atteints de neutropénie congénitale. Les syndromes myélodysplasiques et la leucémie sont des complications naturelles de la maladie, dont la relation avec le traitement par filgrastim est incertaine. Chez un sous-groupe composé d'environ 12% des patients qui ne présentaient aucune anomalie cytogénétique lors de l'évaluation initiale, des contrôles de routine répétés ont mis en évidence des modifications anormales, notamment une monosomie 7. On ne sait pas encore très bien si la poursuite du traitement chez des patients présentant un trouble de la cytogénèse favorise la survenue d'anomalies cytogénétiques, de myélodysplasies ou d'une transformation leucémique. Il est recommandé d'effectuer, tous les 12 mois environ, des examens morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse.
Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH
Numération formule sanguine
Le nombre absolu des neutrophiles (ANC) doit être étroitement surveillé – particulièrement au cours des premières semaines de traitement par Zarzio. Selon les circonstances, certains patients réagissent très rapidement aux premières administrations de Zarzio par une élévation considérable du nombre des neutrophiles. Il est recommandé de mesurer quotidiennement l'ANC au cours des premiers jours où Zarzio est administré. Pendant les deux premières semaines, il est recommandé de mesurer l'ANC au moins deux fois par semaine, puis, pendant le traitement d'entretien, une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines. Durant l'administration intermittente de 300 µg/jour de filgrastim, l'ANC des patients peut considérablement varier dans le temps. Pour déterminer la valeur minimale de l'ANC d'un patient, on recommande de prélever les échantillons sanguins prévus pour cette mesure immédiatement avant l'administration de Zarzio.
Populations particulières de patients
L'expérience chez les patients souffrant de troubles sévères des fonctions hépatique et/ou rénale est limitée (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
Les effets de filgrastim chez les patients présentant une baisse significative du nombre des cellules progénitrices myéloïdes n'ont pas encore été étudiés. Etant donné que filgrastim agit principalement sur la maturation des précurseurs de polynucléaires neutrophiles, et accroît ainsi le nombre des neutrophiles dans le sang, son effet peut être réduit chez les patients ayant un faible nombre de précurseurs (comme chez les patients ayant suivi une radiothérapie ou chimiothérapie intensives préalables).
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS RELATIVES AUX PROCÉDURES DIAGNOSTIQUES
Imagerie osseuse
Une augmentation de l'activité hématopoїétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par des facteurs de croissance a été associée à des résultats de scintigraphie osseuse transitoirement anormaux. Ce phénomène doit être pris en compte lors de l'interprétation des résultats de l'imagerie osseuse.
Mises en garde relatives aux autres composants
Allergie au latex
Le capuchon de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) susceptible de provoquer des réactions allergiques.
Sorbitol
Zarzio contient du sorbitol. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dosage (48MU/0,5ml), c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».