Composition

Principes actifs
Micafungine sous forme sodique.
Excipients
Lactose monohydraté, acide citrique (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).
Teneur totale en sodium par flacon 50 mg: max. 1 mg
Teneur totale en sodium par flacon 100 mg: max. 2 mg

Indications/Possibilités d’emploi

Mycamine ne doit être utilisé que lorsque les autres antifongiques systémiques (azolés ou autre échinocandine) n'entrent pas en ligne de compte.
Adultes et adolescents ≥16 ans
Traitement des candidémies
Mycamine a été essentiellement testé sur des patients atteints de candidémie. On ne dispose que de données limitées sur les formes invasives (p.ex. les candidoses disséminées ou hépatospléniques). La micafungine n'a pas été testée chez les patients atteints d'endocardite, de méningite ou d'ostéomyélite à Candida (voir «Propriétés/Effets»).
Traitement des candidoses œsophagiennes des patients chez lesquels le traitement intraveineux est indiqué
Mycamine a été essentiellement testé dans le cadre des œsophagites à Candida albicans. Le nombre de cas dus à d'autres espèces, telles que C. glabrata, C. krusei ou C. tropicalis, est limité. L'efficacité dans les cas réfractaires à la thérapie n'était pas investiguée.
Enfants (y compris nouveau-nés) et adolescents < 16 ans
Traitement des candidoses invasives
Mycamine a été essentiellement testé sur des patients atteints de candidémie. On ne dispose que de données limitées sur les formes invasives (p.ex. candidoses disséminées Candida endocarditis, candidoses hépatospléniques) (voir «Propriétés/Effets»).
On ne dispose que d'une expérience limitée du traitement des enfants de moins de 2 ans par Mycamine.
Dans cette tranche d'âge, le traitement doit toujours être entrepris avec l'aide d'un infectiologue.
Avant de prescrire Mycamine, une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée, en tenant compte en particulier du risque potentiel de tumeur hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Respecter les directives officielles/nationales en matière d'utilisation appropriée des antifongiques.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Mycamine doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des infections fongiques.
Avant le traitement, réaliser une culture fongique et autres tests de laboratoires pertinents, y compris histopathologiques, afin d'isoler et identifier le ou les agent(s) pathogène(s).
Le traitement peut débuter avant de connaître les résultats de ces cultures ou examens de laboratoire. Une fois les résultats connus, adapter en conséquence le traitement antifongique.
La posologie de Mycamine dépend du poids du patient (voir les tableaux ci-dessous):
Adultes et adolescentes dès 16 ans
Tableau 1

Enfants dès 4 mois et adolescents < 16 ans
Tableau 2

Nouveau-nés et jeunes nourrissons < 4 mois
La dose dans cette tranche d'âge est déterminée en fonction de la gravité de la maladie et de l'état de maturité de l'enfant.
Tableau 3

À une dose de 4 mg/kg/jour, l'exposition des enfants < 4 mois correspond approximativement à celle obtenue chez les adultes atteints de candidose invasive à une dose de 100 mg/jour. En particulier, les nouveau-nés prématurés ou de faible poids à la naissance ont généralement besoin de doses plus élevées. Dans les formes invasives de la maladie où l'on soupçonne une atteinte des organes, il faut administrer la dose de 10 mg/kg/jour (voir aussi «Propriétés/Effets»).
Mode d'administration
Après reconstitution et dilution, la solution doit être perfusée par voie intraveineuse pendant une heure environ. Des perfusions plus rapides peuvent augmenter le risque de réactions liées à l'histamine.
Instructions pour la reconstitution, voir «Remarque concernant la manipulation».
Durée du traitement
Candidoses invasives
Les infections à Candida doivent être traitées pendant 14 jours au moins. Le traitement antifongique doit se poursuivre une semaine au moins après deux hémocultures négatives consécutives et après résolution des symptômes cliniques de l'infection.
Candidoses œsophagiennes
Le traitement des candidoses œsophagiennes par Mycamine doit se poursuivre une semaine au moins après résolution des symptômes cliniques de l'infection.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh A ou B) (voir «Pharmacocinétique»).
Concernant l'insuffisance hépatique sévère, les données sont insuffisantes. Le traitement par Mycamine n'est pas recommandé chez ces patients. (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à une autre échinocandine ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

On ne dispose que de données limitées sur les traitements de durée excédant 6 semaines. Il est donc recommandé d'évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque en cas de traitement de plus longue durée.
Hépatotoxicité potentielle
Le développement de foyers d'altérations hépatocytaires (foci of altered hepatocytes, FHA) et de tumeurs hépatocellulaires après un traitement d'une durée de trois mois ou plus a été observé chez le rat (voir «Données précliniques»). Le seuil présumé de développement de tumeurs chez le rat se situe approximativement dans la fourchette de l'exposition clinique. La pertinence de cette donnée lors de l'utilisation thérapeutique chez l'homme ne peut être écartée. La fonction hépatique doit faire l'objet d'une surveillance étroite au cours d'un traitement par micafungine. Afin de réduire les risques de régénération adaptative et de formation potentielle ultérieure de tumeur hépatique, l'interruption précoce du traitement est recommandée en présence d'une élévation importante et persistante des transaminases. Le traitement par la micafungine doit être conduit après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, en particulier chez les patients ayant une altération sévère de la fonction hépatique ou des atteintes hépatiques chroniques connues pour représenter un stade précancéreux telles qu'une fibrose hépatique avancée, une cirrhose, une hépatite virale, des hépatopathies néonatales ou des déficits enzymatiques congénitaux, ou en cas de traitement concomitant (notamment s'il s'agit d'un traitement hépatotoxique et/ou génotoxique).
Des cas d'atteintes cliniquement significatives de la fonction hépatique (augmentation des transaminases ou de la bilirubine totale atteignant plus de trois fois la limite supérieure de la normale) ont été observés sous traitement par la micafungine chez des volontaires sains et chez des patients atteints d'infection fongique. Globalement, 8,6% de patients inclus dans les essais cliniques ont présenté des effets indésirables hépatiques. Peu de patients (1,1%, dont 0,4% de cas graves) ont interrompu le traitement en raison d'événements hépatiques. Néanmoins, chez certains patients, des cas plus sévères (parfois mortelles) d'atteinte de la fonction hépatique, d'hépatite ou d'insuffisance hépatique ont été rapportés. Il est recommandé de surveiller étroitement la fonction hépatique, en particulier chez les nourrissons et lorsque des doses > 4 mg/kg sont utilisées.
Réactions d'hypersensibilité
Au cours de l'administration de la micafungine, des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes peuvent survenir, y compris un choc. Des symptômes tels qu'éruption cutanée et frissons ont été rapportés dans les essais cliniques. La majorité d'entre eux étaient d'intensité légère à modérée et n'étaient pas limitant pour le traitement.
Des réactions d'hypersensibilité graves, comme de type anaphylactoïde, ont été rapportées chez 0,2% de patients (6/3028) sous micafungine. En cas de survenue de ce type de réactions, la perfusion de micafungine doit être interrompue et un traitement approprié doit être administré.
Hémolyse
De rares cas d'hémolyse, y compris d'hémolyse intravasculaire aiguë et d'anémie hémolytique, ont été rapportés chez des patients traités par la micafungine. Les patients qui développent des signes d'hémolyse sous micafungine doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe d'aggravation de cette condition. Dans cette situation, le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par la micafungine doit être évalué.
Fonction rénale
La micafungine peut être à l'origine d'une insuffisance rénale et d'anomalies des tests de la fonction rénale. Les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche d'une aggravation de la fonction rénale.
Patients pédiatriques
L'incidence de certains effets indésirables (p.ex. thrombopénie, tachycardie, insuffisance rénale aiguë) a été plus élevée chez les enfants que chez les adultes. En particulier, les enfants de moins d'un an ont présenté une augmentation environ deux fois plus fréquente des ALAT, ASAT et PA que les enfants plus âgés. Dans ce domaine, les différentes pathologies sous-jacentes sont à prendre en compte par rapport aux adultes et aux enfants plus âgés.
Fertilité
Une toxicité testiculaire a été observée chez l'animal (voir «Données précliniques»). La micafungine pourrait potentiellement affecter la fertilité masculine chez l'homme.
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, une intolérance rare, ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

La micafungine présente un faible potentiel d'interactions avec les médicaments métabolisés par les enzymes CYP3A.
L'administration concomitante de micafungine et d'amphotéricine B désoxycholate a été associée à une augmentation de 30% de l'exposition à l'amphotéricine B désoxycholate. Comme cela peut susciter un retentissement clinique, cette administration concomitantedoit être uniquement envisagée si les bénéfices dépassent clairement les risques, et en surveillant étroitement la toxicité de l'amphotéricine B désoxycholate. Inversement, l'amphotéricine B n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la micafungine.
Les taux plasmatiques (aire sous la courbe ASC) de l'itraconazole, du sirolimus et de la nifédipine ont légèrement augmenté en présence de la micafungine (respectivement 22%, 21% et 18%). La toxicité du sirolimus, de la nifédipine ou de l'itraconazole doit être surveillée chez les patients recevant conjointement l'un de ces médicaments avec Mycamine. Réduire si nécessaire la posologie du sirolimus, de la nifédipine ou de l'itraconazole.
Des études d'interaction médicamenteuse chez des volontaires sains ont examiné le potentiel d'interaction de la micafungine avec le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, la rifampicine, la ciclosporine, le mycophénolate mofétil, le tacrolimus, le sirolimus et la prednisolone: aucun signe de modification de la pharmacocinétique de la micafungine n'a été observé.

Grossesse, allaitement

Grossesse
On ne dispose pas de données cliniques concernant l'utilisation de la micafungine chez la
femme enceinte. Chez l'animal, la micafungine traverse la barrière placentaire et une toxicité sur la reproduction a été observée (voir «Données précliniques»). On ne sait pas si ce risque potentiel est présent chez l'homme.
La micafungine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.
Allaitement
Dans les études chez l'animal, la micafungine a été détectée dans le lait maternel. On ne sait pas si la micafungine est également excrétée dans le lait humain. Il est recommandé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par la micafungine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet de la micafungine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a pas fait l'objet d'études. Cependant, des réactions indésirables telles que vertige ou somnolence peuvent survenir et affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Le profil de tolérance de Mycamine est fondé sur les données issues de 3028 patients adultes traités par la micafungine dans le cadre d'essais cliniques: 2002 patients atteints d'infections à Candida (y compris, candidémie, candidose invasive et candidose œsophagienne), 375 patients atteints d'aspergillose invasive (infections résistantes principalement) et 651 patients en prévention d'infections fongiques systémiques.
Les patients traités par la micafungine dans le cadre des essais cliniques représentent une population de patients dans un état critique nécessitant la prise de nombreux médicaments, incluant chimiothérapie anticancéreuse, immunosuppresseurs systémiques puissants et antibiotiques à large spectre. Ces patients présentaient de nombreuses pathologies sous-jacentes complexes, telles que hémopathies malignes et infections à VIH, ou avaient bénéficié d'une greffe et/ou étaient traités en soins intensifs.
Au total, des effets indésirables sont survenus chez 32,2% des patients. Les plus fréquemment rapportés ont été des nausées (2,8%), une augmentation des phosphatases alcalines sanguines (2,7%), des phlébites (2,5%, principalement chez les patients infectés par le VIH, porteurs de cathéters périphériques), des vomissements (2,5%) et l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (2,3%).
Concernant les effets indésirables graves, se reporter également à la rubrique «Mises en garde et précautions».
Les effets indésirables sont regroupés ci-dessous par classe de système d'organes d'après la terminologie MedDRA (fréquent: ≥1/100, <1/10; occasionnel: ≥1/1000, <1/100; rare: ≥1/10'000, <1/1000; inconnu sur la base principalement des rapports spontanés de la surveillance du marché, fréquence précise: non évaluable à partir des données disponibles.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: leucopénie, anémie, neutropénie.
Occasionnels: éosinophilie, thrombopénie, pancytopénie.
Rares: hémolyse, anémie hémolytique.
Inconnus: coagulation intravasculaire disséminée.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilités (y compris réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypokaliémie, hypomagnésémie.
Occasionnels: anorexie, hypocalcémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypoalbuminémie, hyperkaliémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: anxiété, confusion.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (18%).
Occasionnels: insomnie, vertige, tremblements, dysgueusie, somnolence.
Affections cardiaques
Occasionnels: palpitations, tachycardie, bradycardie.
Affections vasculaires
Occasionnels: bouffées congestives, hypertension, hypotension.
Inconnus: choc.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (26%), nausées (24%), vomissements (23%), douleur abdominale (10%).
Occasionnels: dyspepsie, constipation.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation des transaminases, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la bilirubine.
Occasionnels: augmentation des gamma-GT, augmentation de la LDH, ictère, cholestase, hépatomégalie, hépatite, insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée, prurit.
Occasionnels: érythème, urticaire.
Inconnus: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: augmentation de la créatinine, augmentation de l'urée, aggravation de l'insuffisance rénale.
Inconnus: troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fièvre, frissons, phlébite.
Occasionnels: douleurs au site d'injection, inflammation au site de perfusion, thrombose au site d'injection, hyperhidrose, œdèmes périphériques.
Patients pédiatriques
La sécurité d'emploi de la micafungine a été évaluée chez 479 patients âgés de 3 jours à 16 ans, dont 244 nouveau-nés et jeunes enfants de moins de 4 mois. Dans l'ensemble, 92% de tous les patients pédiatriques et 71% des nourrissons de moins de 4 mois ont subi des effets indésirables. L'incidence de certains effets indésirables était plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: thrombocytopénie (20%).
Fréquents: réduction de l'hématocrite, coagulopathie.
Affections du système immunitaire
Fréquents: réactions liées à la perfusion.
Troubles métaboliques et de la nutrition
Fréquents: hypernatrémie.
Affections du système nerveux
Occasionnel: crises convulsives.
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardie.
Occasionnels: tachycardie supraventriculaire.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: epistaxis, toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: gonflement de l'estomac, douleurs abdominales, vomissements.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: hyperbilirubinémie, élévation des ALAT, élévation des ASAT, élévation de la phosphatase alcaline, de la gamma-GT, hépatomégalie, cholestase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée, prurit, urticaire.
Occasionnels: dermatite, exanthème papulaire.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: augmentation de l'urée, insuffisance rénale aiguë.
Affections générales et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fièvre (15%).
Fréquents: œdème, réactions thrombotiques et thrombophlébitales au site de perfusion.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience des surdosages de la micafungine est inexistante. Dans le cadre des essais cliniques, des patients adultes ont été traités pendant plusieurs jours d'affilée par des doses allant jusqu'à 8 mg/kg/jour (dose totale maximale de 896 mg). Dans des études cliniques (publiées), des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/jour ont été administrées à des patients pédiatriques (nouveau-nés et nourrissons). Le profil de sécurité était équivalent à celui des doses recommandées.
Traitement
En cas de surdosage, prendre des mesures générales et administrer un traitement symptomatique.
La micafungine se trouve très largement liée aux protéines et n'est pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC
J02AX05
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La micafungine inhibe de façon non compétitive la synthèse du β-(1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique qui n'est pas présent dans les cellules mammifères.
La micafungine exerce une activité fongicide sur la plupart des espèces de Candida.
Mécanismes de résistance
Comme pour tous les agents antimicrobiens, des cas de baisse de sensibilité et de résistance ont été rapportés et des résistances croisées avec d'autres échinocandines ne peuvent être exclues. Une diminution de la sensibilité aux échinocandines a été associée à des mutations du gène Fks1 codant pour la sous-unité majeure de la glucane synthase.
La prévalence des résistances de certaines espèces peut varier selon le lieu et le temps. Il est donc nécessaire de se renseigner sur l'état des résistances au plan local, surtout en cas de traitement d'infections sévères.
Seuils de sensibilité
Il n'existe pas encore de méthode standardisée permettant de tester la sensibilité vis-à-vis des échinocandines. Des tests de sensibilité ont été effectués en s'appuyant sur la méthode M27-A2 (pour espèces Candida) du Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).
Il n'existe pas encore de seuils établis en matière de CMI des échinocandines pour les espèces de Candida. En conséquence, les CMI de la micafungine ne devraient pas être utilisés à des fins de pronostic clinique, puisque la corrélation entre CMI et résultats cliniques du traitement n'est pas établie, et la pertinence clinique des CMI dans ce contexte n'est donc pas connue.
Efficacité clinique
Candidémie et candidose invasive
Dans une étude internationale de non-infériorité randomisée et en double aveugle, 392 patients atteints de candidémie et/ou de candidose invasive non préalablement traitée par antifongiques ont reçu soit de la micafungine (100 mg/jour ou 2 mg/kg/jour) soit de l'amphotéricine B liposomale (3 mg/kg) sur une durée de traitement médiane de 15 jours (4-42 jours). Cette étude a prouvé la non-infériorité de la micafungine face à l'amphotéricine B liposomale.
Sous micafungine, le taux total de réponse (c.-à-d. réponses complètes et partielles) a été de 89,6% (181/202) versus 89,5% (170/190) sous amphotéricine B liposomale. Chez les 24 patients qui avaient présenté une neutropénie en début de traitement, le taux de réponse sous micafungine a été de 75% (vs 80% sous amphotéricine B liposomale).
Les taux de réponse à la micafungine des infections par Candida albicans (n=102) et par espèces non albicans (n=151) ont été dans l'ensemble comparables (89,2% vs 88,1%). Pour C. glabrata (n=23), le taux de réponse a été de 82,6%, soit légèrement inférieur à celui des autres espèces.
Candidose œsophagienne
Dans une étude randomisée en double aveugle, 518 patients atteints de candidose œsophagienne non préalablement traitée par antifongique ont reçu soit de la micafungine (150 mg/jour) soit du fluconazole (200 mg/jour) sur une durée de traitement médiane de 14 jours. Au terme du traitement, un score endoscopique de 0 (guérison endoscopique) a été observé chez 87,7% de patients (228/260) du groupe micafungine vs 88,0% (227/258) du groupe fluconazole (IC à 95% de la différence [-5,9%, 5,3%]). Cette étude a prouvé la non-infériorité de la micafungine face au fluconazole.
Efficacité dans la candidose invasive dans la population pédiatrique
L'efficacité de la micafungine chez les nouveau-nés et les jeunes enfants de moins de 4 mois a été étudiée dans le cadre de deux études cliniques.
Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, n=30 patients atteints de candidose invasive et/ou de candidémie ont reçu soit de la micafungine à raison de 10 mg/kg par jour, soit de l'amphotéricine B désoxycholate (ABD) classique à raison de 1,0 mg/kg par jour pendant 1 à 42 jours (durée moyenne de 18,6 jours) et 6 à 42 jours (durée moyenne de 15,5 jours), respectivement. Le critère d'évaluation principal, la survie sans champignons une semaine après la fin du traitement, a été atteint chez 60% des patients recevant de la micafungine et 70% des patients recevant le traitement de comparaison. La mortalité était de 15% contre 10%. Pour les autres critères d'évaluation secondaires (tels que la réponse clinique et mycologique), les résultats concernant la micafungine étaient similaires à ceux de l'ABD.
L'efficacité de la micafungine dans ce groupe d'âge a également été évaluée en utilisant les données regroupées de deux autres études, une étude pharmacocinétique non contrôlée et une étude pharmacocinétique non contrôlée de sécurité et d'efficacité. Dans ces études, un total de 39 nouveau-nés et nourrissons âgés de moins de 4 mois ont reçu au moins 8 mg/kg/jour de micafungine pendant une période de traitement de 7 à 26 jours. Sur les 26 patients entièrement évaluables, 19 (73%) ont présenté une réponse mycologique à la fin du traitement. La mortalité totale sur une période de 30 jours à partir du début du traitement était de 8%.
Cependant, toutes les études mentionnées ci-dessus n'ont pas montré une puissance suffisante pour l'analyse statistique et ne peuvent donc être considérées que comme exploratoires.
Les preuves d'efficacité du traitement de la candidose invasive affectant le SNC (méningo-encéphalite à Candida) sont insuffisantes. En particulier, la dose requise pour le traitement de cette forme de manifestation n'est pas connue, car seules des données cliniques extrêmement limitées sont disponibles. L'activité de la micafungine a été démontrée dans le tissu cérébral d'un modèle animal et, dans des cas individuels, la micafungine a été détectée dans le LCR de patients pédiatriques chez qui on soupçonnait une méningoencéphalite à candida. Les données cliniques limitées suggèrent qu'une dose de 10 mg/kg/jour est nécessaire chez les patients âgés de moins de 4 mois pour le traitement de la candidose avec méningo-encéphalite, mais les données sont insuffisantes pour des recommandations de dosage spécifiques. Dans les études publiées, des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/jour ont été étudiées sans que des signaux de sécurité supplémentaires soient observés.

Pharmacocinétique

Absorption
La micafungine est administrée par voie intraveineuse.
La pharmacocinétique est linéaire aux doses comprises entre 12,5 mg et 200 mg et entre 3 mg/kg et 8 mg/kg.
Aucune accumulation systémique n'a été mise en évidence après administration répétée. L'état d'équilibre est généralement atteint dans les 4 à 5 jours.
Distribution
La micafungine est rapidement distribuée dans les tissus.
À l'état d'équilibre, le volume de distribution (VD) est de 18-19 litres environ.
La fraction de micafungine liée aux protéines plasmatiques (essentiellement à l'albumine) dépasse 99%.
Métabolisme
La micafungine inchangée est le principal composant circulant dans la circulation systémique. La micafungine présente plusieurs métabolites. Le métabolite M-5 (hydroxylation de la chaîne latérale) constitue 6,5% de la dose administrée. Les métabolites M-1 (forme catéchol) et M-2 (dérivé méthoxy de M-1) ne sont présents que sous forme de traces dans le plasma. Les métabolites sont pharmacologiquement inactifs.
Même si la micafungine est un substrat du CYP3A in vitro, l'hydroxylation par le CYP3A ne constitue pas, in vivo, une voie métabolique majeure de la micafungine.
Élimination
Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de micafungine diminue de manière bi-exponentielle.
La demi-vie terminale moyenne est de 10-17 heures environ et reste constante jusqu'à la dose de 8 mg/kg. La clairance totale s'est avérée également indépendante de la dose et s'est située entre 0,15 et 0,3 ml/min/kg chez les sujets sains et les patients adultes.
Après administration d'une dose intraveineuse unique de 14C-micafungine (25 mg) à des volontaires sains, 11,6% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 71,0% dans les selles en l'espace de 28 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients pédiatriques
La clairance de la micafungine est influencée par l'âge. Dans les études, ses valeurs moyennes chez les plus jeunes enfants (2-11 ans) ont été 30% plus élevées que celles observées chez les adolescents (12-17 ans), d'où une concentration plasmatique plus basse chez les plus jeunes enfants. Les valeurs mesurées chez les adolescents se sont avérées comparables à celles mesurées chez les adultes. En moyenne, la clairance corrigée du poids chez les enfants de moins de 4 mois était environ 2,6 fois plus élevée que chez les adolescents (12 à 16 ans) et 2,3 fois plus élevée que chez les adultes.
Patients âgés
Lorsque 50 mg de micafungine ont été administrés en perfusion unique d'une heure, la pharmacocinétique chez les patients âgés (66 - 78 ans) a été similaire à celle des patients plus jeunes (20 - 24 ans).
Troubles hépatiques
Dans une étude réalisée sur des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child Pugh 7-9) (n=8), la pharmacocinétique de la micafungine n'a pas été significativement différente de celle des sujets sains (n=8).
Dans une étude réalisée sur des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh 10-12) (n=8), les concentrations plasmatiques de micafungine ont été plus faibles chez ces derniers que chez les sujets sains (n=8), et les concentrations plasmatiques de son métabolite hydroxyde (M-5) ont été plus élevées. Ces données sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Troubles rénaux
Une atteinte rénale sévère (filtration glomérulaire [FG] < 30 ml/min/1.73 m2) n'a pas affecté de façon significative la pharmacocinétique de la micafungine.
Sexe, appartenance ethnique
Ni le sexe ni l'appartenance ethnique (caucasienne, noire, orientale) n'ont influencé de façon significative les paramètres pharmacocinétiques de la micafungine. Dans ces conditions, aucune adaptation posologique de la micafungine n'est requise.

Données précliniques

Toxicité chronique
Des effets toxiques de la micafungine après administration intraveineuse répétée chez le rat et/ou le chien se sont manifestés au niveau du foie, des voies urinaires, des érythrocytes et des organes de l'appareil reproducteur masculin. Les niveaux d'exposition pour lesquels ces effets ne se sont pas produits (NOAEL) ont été du même ordre que les niveaux d'expositions en clinique ou inférieurs à ceux-ci. Par conséquent, la survenue de ces effets indésirables peut être attendu lors de l'utilisation clinique de la micafungine chez l'homme.
Mutagénicité et carcinogénicité
La micafungine n'a pas présenté d'effets mutagènes ou clastogènes dans une série de tests standards in vitro et in vivo, notamment dans une étude in vitro de synthèse non programmée de l'ADN (test UDS) sur des hépatocytes de rats.
Dans des études avec administration répétée de micafungine (≥13 semaines) chez le rat, des hépatocytes prénéoplasiques (FAH) se sont développés de manière dose-dépendante, ce qui était plus fréquent chez les femelles. Les FAH observés ne semblaient pas être réversibles avant 13 semaines après l'arrêt de la micafungine.
Des études de cancérogénicité standard n'ont pas été réalisées avec la micafungine. Toutefois, le développement de FAH a été étudié dans deux études menées sur des rats femelles recevant de la micafungine (20 ou 32 mg/kg/jour) pendant une période de traitement de 3 et 6 mois respectivement, avec une période de suivi de 20 et 18 mois après l'arrêt de la micafungine. Aux deux doses, les FAH étaient significativement plus fréquents après 6 mois de traitement (par rapport au groupe témoin). Les deux études ont également montré une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatocellulaires à 20 (32 mg/kg/jour) et 18 (les deux doses) mois après la fin du traitement. On estime que le seuil de développement des tumeurs est inférieur à 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique au seuil supposé de développement des tumeurs chez les rats (c'est-à-dire la dose à laquelle aucune tumeur du foie et de FAH n'a été détecté) se situait dans la plage de l'exposition clinique.
La pertinence de ces résultats pour l'utilisation thérapeutique de la micafungine chez l'homme n'est pas connue.
Toxicité sur la reproduction
Dans des études de toxicité de reproduction et de développement sur l'animal, une réduction du poids à la naissance a été observée. Un avortement s'est produit chez un lapin recevant des doses de 32/mg/kg/jour. Les rats mâles traités par voie intraveineuse pendant 9 semaines ont présenté une vacuolisation des cellules épithéliales du canal épididymaire, une augmentation de poids épididymaire et une diminution du nombre de spermatozoïdes (de 15%). Cependant ces modifications ne se sont pas produits dans les études de 13 et 26 semaines. Chez le chien adulte, une atrophie des tubes séminifères avec vacuolisation de l'épithélium séminifère et diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes ont été constatées après un traitement prolongé sur 39 semaines, mais pas après 13 semaines de traitement. Chez les chiens jeunes, les lésions testiculaires ou épididymaires ne se sont pas manifestées de manière dose-dépendante au terme d'un traitement de 39 semaines. Cependant, aux décours d'une période sans traitement de 13 semaines, une augmentation dose-dépendante de ces lésions a été relevée. Aucune altération de la fertilité masculine ou féminine n'a été observée dans les études évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat.
Jeunes animaux
Aucune différence significative n'a été constatée entre les animaux nouveau-nés/juvéniles et les animaux adultes en ce qui concerne les niveaux d'exposition à la micafungine. La sensibilité toxicologique à la micafungine s'est avérée similaire chez les rats nouveau-nés/juvéniles et adultes après une période de traitement de 4 semaines par micafungine. Dans une étude de comparaison à doses répétées de 13 semaines chez des rats juvéniles et adultes, il n'y a pas eu de différence significative dans le nombre de FAH et aucune tumeur causée par le traitement à la micafungine n'a été observée dans aucun groupe de traitement.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé ou perfusé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Solution concentrée reconstituée dans le flacon
Lorsque le produit est reconstitué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion ou avec une solution de glucose à 50 mg/ml (5%) pour perfusion, sa stabilité physico-chimique se maintient jusqu'à 48 heures à 25°C.
Solution diluée pour perfusion
Lorsque le produit est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion ou avec une solution de glucose à 50 mg/ml (5%) pour perfusion, sa stabilité physico-chimique se maintient jusqu'à 96 heures à 25°C et à l'abri de la lumière.
Mycamine ne contient aucun conservateur. D'un point de vue microbiologique, les solutions reconstituées et diluées doivent être utilisées immédiatement. En règle générale, la solution ne doit pas être conservée plus de 24 heures à la température de 2 - 8°C, à moins que la reconstitution et la dilution n'aient été réalisées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Mycamine ne doit pas être mélangé ou perfusé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés ci-dessous. Mycamine doit être reconstitué et dilué comme suit dans des conditions aseptiques et à température ambiante:
Reconstitution
1.Retirer le capuchon en plastique du flacon et désinfecter le bouchon à l'alcool.
2.Dans des conditions aseptiques, prélever 5 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion ou de solution de glucose à 50 mg/ml (5%) pour perfusion (d'un flacon/d'une poche de 100 ml), puis les injecter lentement le long de la paroi interne du flacon. Bien que de la mousse se forme, on s'efforcera, dans la mesure du possible, d'en limiter la formation. Reconstituer un nombre suffisant de flacons de Mycamine pour obtenir la dose requise en mg (voir tableau ci-dessous).
3.Faire tourner délicatement le flacon, NE PAS AGITER. La poudre va se dissoudre complètement. Utiliser la solution concentrée immédiatement. Le flacon est destiné à un usage unique. Jeter tout de suite tout restant inutilisé de la solution concentrée.
Dilution et préparation de la solution de perfusion prête à l'emploi
Le concentré de mycamine reconstitué doit être dilué davantage avant la perfusion. La solution de perfusion diluée doit être utilisée immédiatement.
Adultes, adolescentes et enfants à partir de 4 mois
Prélever de chaque flacon la totalité de la solution concentrée et la réinjecter dans le flacon/la poche de perfusion duquel/de laquelle la solution de reconstitution a été prélevée. Utiliser la solution diluée pour perfusion immédiatement.
Retourner délicatement le flacon/la poche de perfusion pour disperser la solution diluée, mais NE PAS agiter afin d'éviter toute formation de mousse. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble ou si elle contient un précipité.
Pour protéger de la lumière le flacon/la poche contenant la solution diluée, le/la conserver dans un sac opaque refermable.
Tableau 4

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée par perfusion intraveineuse d'une durée d'une heure environ.
Nouveau-nés et jeunes nourrissons < 4 mois
Dans cette tranche d'âge, un plus petit volume de perfusion peut être utilisé. La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 0,5 mg/ml et 4 mg/ml, c'est-à-dire que le volume requis de la solution utilisée pour la dilution (solution de NaCl à 0,9% ou solution de glucose à 5%) doit être calculé individuellement, sur la base des recommandations de dosage du tableau 4. Sinon, la procédure est la même que pour les adultes (voir ci-dessus).
Les concentrations supérieures à 1,5 mg/ml doivent être administrées via un cathéter veineux central pour réduire le risque de réactions à la perfusion.
Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée par perfusion intraveineuse d'une durée d'une heure environ.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

60724 (Swissmedic)

Présentation

MYCAMINE 50 mg
1 flacon contenant 50 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion. [A]
MYCAMINE 100 mg
1 flacon contenant 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion. [A]

Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen

Mise à jour de l’information

Octobre 2021