Composition

Principes actifs
Acide ursodésoxycholique (produit à partir de bile de bœuf).
Excipients
Stéarate de magnésium, polysorbate 80, povidone K 25, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, crospovidone, talc, hypromellose, macrogol 6000.

Indications/Possibilités d’emploi

Dissolution des calculs biliaires de cholestérol.
Les calculs biliaires doivent être radiotransparents, d'un diamètre inférieur ou égal à 15 mm, et la vésicule doit être fonctionnelle malgré la présence de cette (ces) lithiase(s).
Cholangite biliaire primitive (stade I-III).
Dans la cholangite biliaire primitive (CBP), les études cliniques ont montré une régression des enzymes hépatiques et de la bilirubine. En revanche, les données montrant une amélioration du tableau histologique sont rares, et aucune affirmation ne peut être faite concernant le taux de survie.

Posologie/Mode d’emploi

Les doses journalières suivantes sont recommandées dans les différentes indications:
Adultes:
Dissolution des calculs biliaires de cholestérol
Env. 10 mg d'acide ursodésoxycholique par kg de poids corporel, soit
jusqu'à 60 kg: 1 comprimé pelliculé;
61 à 80 kg: 1½ comprimé pelliculé;
81 à 100 kg: 2 comprimés pelliculés;
plus de 100 kg: 2½ comprimés pelliculés.
Les comprimés pelliculés se prennent le soir avant le coucher avec un peu de liquide. Ils ne doivent pas être croqués. La prise doit être régulière. La dissolution des calculs biliaires prend en général 6 à 24 mois. Ne pas poursuivre le traitement au-delà de 12 mois si les calculs n'ont pas diminué de volume.
Effectuer tous les 6 mois un contrôle échographique ou radiologique pour évaluer l'efficacité du traitement. Lors des examens de suivi, vérifier également si une calcification des calculs est survenue entre-temps. Si c'est le cas, interrompre le traitement.
Traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP)
La dose journalière se calcule en fonction du poids corporel (PC). Elle est comprise entre 1½ et 3½ comprimés pelliculés (14 ± 2 mg d'acide ursodésoxycholique par kg de poids corporel).
Pendant les 3 premiers mois de traitement, la dose journalière d'Ursofalk 500 mg Comprimés pelliculés sera répartie en plusieurs prises au cours de la journée. Après l'amélioration des paramètres hépatiques, la dose journalière totale peut être prise en une seule fois, le soir.

L'utilisation d'Ursofalk 500 mg Comprimés pelliculés pour le traitement de la cholangite biliaire primitive n'est pas limitée dans le temps.
Dans de rares cas, les patients atteints de cholangite biliaire primitive peuvent présenter une aggravation des symptômes cliniques au début du traitement, par exemple une intensification du prurit. Dans un tel cas, le traitement sera d'abord poursuivi avec un demi-comprimé pelliculé d'Ursofalk 500 mg ou une capsule d'Ursofalk (de 250 mg d'acide ursodésoxycholique) par jour. La dose quotidienne sera ensuite augmentée progressivement d'un demi-comprimé pelliculé ou d'une capsule d'Ursofalk chaque semaine jusqu'à ce que la dose prévue dans le schéma posologique correspondant soit de nouveau atteinte.
Enfants et adolescents:
L'utilisation et la sécurité d'Ursofalk 500 mg Comprimés pelliculés chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas été étudiées jusqu'ici.
Mode d'administration
À l'exception de la dose du soir avant le coucher, Ursofalk doit être pris avec les repas (sans croquer, avec du liquide). Il faut veiller à ce que la prise soit régulière. Pour les patients d'un poids inférieur à 47 kg, ou pour ceux qui ne peuvent pas avaler les comprimés pelliculés Ursofalk 500 mg, Ursofalk existe aussi sous forme de capsules et de suspension.

Contre-indications

Ursofalk 500 mg Comprimés pelliculés ne doit pas être administré dans les cas suivants:
douleurs biliaires fréquentes;
obstruction des voies biliaires (obstruction du canal cholédoque ou du canal cystique);
inflammation aiguë de la vésicule biliaire et des voies biliaires;
calculs biliaires radio-opaques, calcifiés;
capacité de contraction limitée de la vésicule biliaire;
hypersensibilité à l'un des composants.

Mises en garde et précautions

Ursofalk 500 mg Comprimés pelliculés doit être utilisé sous surveillance médicale.
Au cours des 3 premiers mois de traitement, le médecin traitant doit contrôler toutes les 4 semaines les valeurs hépatiques: ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) et γ-GT. Ensuite, le contrôle doit être effectué tous les 3 mois.
Ces mesures de surveillance visent à assurer la détection précoce d'une éventuelle altération de la fonction hépatique, surtout chez les patients atteints d'une cholangite biliaire primitive à un stade avancé. Par ailleurs, elles permettent de déterminer à temps si un patient atteint de cholangite biliaire primitive répond au traitement. Utilisation pour la dissolution des calculs biliaires de cholestérol:
afin de pouvoir évaluer le cours du traitement et dépister à temps une éventuelle calcification des calculs, il convient de procéder au bout de 6 à 10 mois de traitement (selon la grosseur des calculs) à un examen de la vésicule biliaire (cholécystographie orale) avec cliché d'ensemble et cliché des obstructions (échographie de suivi), en position debout et couchée.
Les femmes en âge de procréer ne doivent prendre Ursofalk 500 mg Comprimés pelliculés que si elles utilisent simultanément des mesures contraceptives. L'utilisation de méthodes contraceptives non hormonales ou de contraceptifs oraux contenant de faibles doses d'œstrogènes est recommandée.
Les patientes prenant Ursofalk 500 mg Comprimés pelliculés pour la dissolution de calculs biliaires doivent utiliser des méthodes contraceptives non hormonales efficaces, car les contraceptifs hormonaux peuvent favoriser la formation de calculs biliaires.
Utilisation pour le traitement de patients atteints de CBP au stade avancé: une décompensation de la cirrhose hépatique a été observée dans de très rares cas.
Chez les patients atteints de CBP, les symptômes cliniques (par ex. prurit) peuvent s'aggraver au début du traitement dans de rares cas. Dans ce cas, la dose doit être réduite à ½ comprimé pelliculé d'Ursofalk 500 mg ou 1 capsule d'Ursofalk 250 mg par jour. Il convient ensuite d'augmenter à nouveau progressivement la dose, tel que décrit à la rubrique Posologie/Mode d'emploi.
La dose doit être réduite en cas de diarrhée. Le traitement doit être interrompu en cas de diarrhée persistante.
En cas de cholestase intrahépatique autre que celle accompagnant la cholangite biliaire primitive, l'administration d'Ursofalk doit actuellement uniquement se faire dans le cadre d'une étude clinique contrôlée. Un traitement par l'acide ursodésoxycholique peut mener à une décompensation hépatique chez les personnes atteintes d'une CBP à un stade avancé.
Chez les patients suivant un régime zéro calorie ou présentant une malabsorption des acides biliaires, Ursofalk doit être utilisé avec prudence après évaluation du rapport bénéfice/risque.

Interactions

Ursofalk ne doit pas être administré en même temps que la colestyramine, le colestipol ou les antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium et/ou d'alumine, car ces produits se lient à l'acide ursodésoxycholique dans l'intestin, empêchant ainsi sa résorption et son efficacité. Si la prise d'une préparation contenant ces principes actifs devait s'avérer nécessaire, observer un intervalle d'au moins 2 heures avant ou après la prise de ce médicament.
Effet d'Ursofalk 500 mg Comprimés pelliculés sur d'autres médicaments
Ursofalk 500 mg Comprimés pelliculés peut avoir des effets sur la résorption de la ciclosporine dans l'intestin. Chez les patients traités par la ciclosporine, le médecin doit donc contrôler la concentration sanguine de ciclosporine et adapter la dose de ciclosporine si nécessaire.
Dans certains cas isolés, Ursofalk 500 mg Comprimés pelliculés peut réduire la résorption de la ciprofloxacine.
Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains, la prise concomitante d'acide ursodésoxycholique (AUDC) (500 mg/jour) et de rosuvastatine (20 mg/jour) a entraîné une légère augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine. La pertinence clinique de cette interaction est inconnue, y compris en ce qui concerne d'autres statines.
Il a été montré que, chez des volontaires sains, l'AUDC réduit le pic de concentration plasmatique (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) de la nitrendipine, un antagoniste du calcium. En cas d'utilisation concomitante de nitrendipine et d'AUDC, une surveillance étroite est recommandée. Une augmentation de la dose de nitrendipine peut s'avérer nécessaire.
Une diminution de l'effet thérapeutique de la dapsone a également été rapportée.
Sur la base de ces observations et des recherches in vitro, on peut présumer que l'acide ursodésoxycholique est un inducteur enzymatique du cytochrome P450 3A, responsable de la dégradation de certains médicaments. La prudence est donc de mise en cas d'administration de médicaments métabolisés par cette enzyme; un ajustement de la posologie peut s'avérer nécessaire.
Dans une étude d'interaction clinique correctement conçue, aucune induction par l'AUDC n'a cependant été observée avec le budésonide, un substrat connu du cytochrome P450 3A.
Effet d'autres médicaments sur Ursofalk 500 mg Comprimés pelliculés
Les œstrogènes et les substances hypocholestérolémiantes telles que le clofibrate augmentent la sécrétion hépatique de cholestérol et peuvent ainsi favoriser la formation de calculs biliaires, ce qui pourrait neutraliser la dissolution des calculs biliaires par l'AUDC.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les expérimentations animales ont montré une toxicité sur la reproduction pendant la phase précoce de la gestation. Ursofalk 500 mg Comprimés pelliculés ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent être traitées uniquement si elles utilisent en même temps des méthodes contraceptives fiables (voir «Mises en garde et précautions»).
Une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement.
Allaitement
Sur la base des quelques cas documentés de femmes ayant allaité, le taux d'AUDC mesuré dans le lait maternel est très faible. Des effets indésirables chez les nourrissons allaités sont donc improbables. Par mesure de précaution, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Ursofalk 500 mg Comprimés pelliculés.
Fertilité
Les expérimentations animales n'ont pas révélé d'influence de l'AUDC sur la fertilité. On ne dispose d'aucune donnée concernant l'influence du traitement par l'AUDC sur la fertilité chez l'être humain.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ursofalk 500 mg Comprimés pelliculés n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Lors de l'évaluation des effets indésirables, les indications de fréquence utilisées sont les suivantes:
Très fréquents (≥1/10).
Fréquents (≥1/100 à <1/10).
Occasionnels (≥1/1'000 à <1/100).
Rares (≥1/10'000 à <1/1'000).
Très rares/fréquence inconnue (<1/10'000).
Cas isolés.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: selles pâteuses ou diarrhée.
Très rares: douleurs intenses dans la partie supérieure droite de l'abdomen (surtout dans le traitement de la cholangite biliaire primitive).
Affections hépatobiliaires
Très rares: calcification des calculs biliaires. Décompensation de la cirrhose hépatique ayant régressé après l'arrêt du traitement (surtout dans le traitement de la cholangite biliaire primitive à un stade avancé).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: urticaire.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament.
Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Des diarrhées peuvent se manifester en cas de surdosage. En général, il ne faut pas craindre d'autres symptômes de surdosage, car la résorption de l'acide ursodésoxycholique diminue avec l'augmentation de la dose et l'élimination fécale augmente donc parallèlement.
L'utilisation prolongée de fortes doses d'AUDC (28 à 30 mg/kg/jour) a été associée à une fréquence accrue d'effets indésirables sévères chez les patients atteints de cholangite sclérosante primitive (utilisation hors AMM).
Traitement
Aucune mesure spécifique n'est nécessaire; les conséquences de la diarrhée doivent être traitées de manière symptomatique en rétablissant l'équilibre hydroélectrolytique.

Propriétés/Effets

Code ATC
A05AA02 et A05B
Mécanisme d'action
L'acide ursodésoxycholique (AUDC) est un acide biliaire hydrophile naturel qui est présent physiologiquement en faible quantité dans la bile humaine.
Après administration orale, l'AUDC inhibe l'absorption du cholestérol dans l'intestin et diminue la sécrétion de cholestérol dans la bile, provoquant ainsi une diminution de la saturation de la bile en cholestérol. La dissolution graduelle des calculs biliaires de cholestérol repose vraisemblablement sur une dispersion du cholestérol et sur la formation de cristaux liquides.
Pharmacodynamique
Selon les connaissances actuelles, l'action de l'AUDC dans les affections hépatiques et cholestatiques serait attribuable à un échange relatif entre les acides biliaires toxiques, lipophiles et à l'effet détersif, et l'acide ursodéoxycholique non toxique, hydrophile et cytoprotecteur, ainsi qu'à l'amélioration de la capacité sécrétoire des cellules hépatiques et à différents processus immunorégulateurs.
Efficacité clinique
Ursofalk réduit le taux de cholestérol dans la bile. Sa prise régulière provoque donc une dissolution des calculs biliaires de cholestérol.

Pharmacocinétique

Absorption
La résorption de l'AUDC administré par voie orale est rapide. Elle se fait par transport passif dans le jéjunum et dans l'iléum supérieur, et par transport actif dans l'iléum terminal. Le taux d'absorption est de 60 à 80 %.
Distribution
Après sa résorption, l'acide biliaire est pratiquement totalement conjugué aux acides aminés glycine et taurine, puis éliminé dans la bile. La clairance de premier passage dans le foie peut atteindre jusqu'à 60 %.
Métabolisme
Une dégradation bactérienne partielle en acide 7-kétolithocholique et en acide lithocholique a lieu dans l'intestin. L'acide lithocholique est hépatotoxique et provoque des lésions du parenchyme hépatique dans de nombreuses espèces animales. Chez l'être humain, seule une quantité très faible est résorbée. Cette dernière est détoxifiée dans le foie par conjugaison à un sulfate avant d'être éliminée par voie biliaire, puis fécale.
Élimination
La demi-vie biologique de l'AUDC se situe entre 3,5 et 5,8 jours.

Données précliniques

Toxicité aiguë
Les études évaluant la toxicité aiguë chez l'animal n'ont démontré aucun effet toxique.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Les études sur la toxicité subchronique menées chez le singe ont mis en évidence des effets hépatotoxiques dans les groupes recevant des doses élevées. Ces effets comprenaient des modifications fonctionnelles (entre autres modifications des enzymes hépatiques) et morphologiques telles qu'une prolifération des canaux biliaires, des foyers d'inflammation portale et des nécroses hépatocellulaires. Ces effets toxiques sont probablement attribuables à l'acide lithocholique (un métabolite de l'acide ursodésoxycholique) que le singe ne détoxifie pas, contrairement à l'être humain. L'expérience clinique confirme que les effets hépatotoxiques décrits ne concernent manifestement pas l'être humain.
Mutagénicité
Les tests de génotoxicité in vitro et in vivo ne révèlent aucun signe pertinent parlant pour un effet mutagène de l'AUDC.
Carcinogénicité
Les études à long terme chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène de l'AUDC.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études menées chez le rat, des malformations de la queue sont apparues après l'administration d'une dose de 2'000 mg/kg de poids corporel. Chez le lapin, aucun effet tératogène n'a été observé jusqu'à une dose de 300 mg d'AUDC/kg de poids corporel. Cependant, des effets embryotoxiques ont été constatés (à partir de 100 mg/kg de poids corporel). L'AUDC n'a pas influencé la fertilité chez le rat et n'a pas affecté le développement périnatal et postnatal de la progéniture.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune connue à ce jour.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C). Conserver dans l'emballage d'origine.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

60812 (Swissmedic).

Présentation

Ursofalk Comprimés pelliculés 500 mg 50 (sécables). (B)
Ursofalk Comprimés pelliculés 500 mg 100 (sécables). (B)

Titulaire de l’autorisation

Dr. Falk Pharma AG, 8152 Opfikon.

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.