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Composition

Principe actif: losartan potassium.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 12,5 mg, 25 mg, 50 mg (sécables) et 100 mg (sécables).

Indications/Possibilités d’emploi

Losartax est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle.

Posologie/Mode d’emploi

Chez la plupart des patients, la dose initiale et la dose d’entretien sont de 50 mg une fois par jour. L’effet anti-hypertenseur maximal est atteint après 3 à 6 semaines. Chez certains patients, le résultat thérapeutique peut être amélioré par une augmentation de la posologie à 1 comprimé pelliculé de Losartax 100 mg une fois par jour ou en combinaison avec de l’hydrochlorothiazide (12,5 ou 25 mg).
Losartax peut être pris avec le repas ou entre ceux-ci.

Instructions spéciales pour la posologie
Chez les patients présentant une hypovolémie (par ex. lors de traitement avec des diurétiques à hautes doses), une dose initiale de 25 mg une fois par jour doit être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).

Gériatrie/Troubles rénaux et hépatiques
Chez les patients âgés et chez ceux souffrant d’affections rénales y compris les dialysés, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire. Une posologie réduite devrait être prévue lors de diminution de la fonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents
Losartax ne devrait pas être utilisé chez les enfants et les adolescents, car la sécurité et l’efficacité chez les enfants et les adolescents n’ont pas été étudiées.
Losartax peut être utilisé seul ou en combinaison avec d’autres anti-hypertenseurs.

Contre-indications

Losartax est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au médicament ou à l’un de ses composants ou encore chez ceux souffrant d’une insuffisance hépatique sévère.
Losartax est en outre contre-indiqué chez les patients présentant un angiooedème héréditaire ou chez ceux ayant développé un oedème de Quincke lors d’un traitement antérieur avec un inhibiteur de l’ECA ou avec un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité: angiooedème – voir sous «Effets indésirables».

Hypotension et troubles de l’équilibre hydro-électrolytique
Chez les patients présentant une hypovolémie (par ex. lors de traitement avec des diurétiques à hautes doses), il faut s’attendre à une chute de tension symptomatique. Dans ce cas, il convient de corriger initialement l’hypovolémie ou de réduire la dose initiale de Losartax (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Des troubles des électrolytes peuvent apparaître chez les patients présentant une insuffisance rénale – avec ou sans diabète – et doivent être pris en compte. Dans le cadre d’une étude clinique réalisée chez des diabétiques de type 2 présentant une protéinurie, l’incidence d’une hyperkaliémie chez les patients traités au losartan était plus élevée que dans le groupe placebo. Mais seuls peu de patients ont interrompu le traitement en raison d’une hyperkaliémie (voir sous «Effets indésirables» et «Résultats de laboratoire»).

Insuffisance hépatique
Des données pharmacocinétiques ont montré une augmentation significative des concentrations plasmatiques du losartan chez les patients cirrhotiques. C’est pourquoi une posologie initiale réduite devrait être envisagée pour les patients dont l’anamnèse révèle des perturbations de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale
Chez quelques rares patients, on a rapporté des modifications de la fonction rénale, y compris des défaillances rénales, consécutives à l’inhibition du système rénine-angiotensine; ces changements peuvent être réversibles après arrêt du médicament.
Lors de sténoses artérielles rénales, il est possible que l’usage du médicament ait pour conséquence une baisse massive de la pression artérielle.
Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine <10 ml/min), présentant une déperdition du volume liquidien, ou traités par de hautes doses de diurétiques, le losartan doit être utilisé avec précaution. La posologie initiale devrait être réduite.
D’autres médicaments exerçant une influence sur le système rénine-angiotensine peuvent entraîner une élévation des valeurs de l’urée plasmatique et de la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose rénale uni- ou bilatérale. Des effets semblables ont été rapportés sous traitement par losartan; ces altérations de la fonction rénale peuvent être réversibles après arrêt du médicament.

Enfants
L’efficacité et la sécurité du traitement n’ont pas été étudiées chez l’enfant.

Utilisation chez le patient âgé
Des études cliniques n’ont pas montré d’effets liés à l’âge en ce qui concerne l’efficacité ou la sécurité du traitement au losartan.

Interactions

Le métabolisme du losartan est soumis à l’influence d’inducteurs et d’inhibiteurs enzymatiques connus.
Dans le cadre d’études cliniques pharmacocinétiques, aucune interaction cliniquement significative n’a été observée avec les substances suivantes: hydrochlorothiazide, digoxine, warfarine, cimétidine, phénobarbital, kétoconazole et érythromycine. Une réduction des taux du métabolite actif a été rapportée pour la rifampicine et le fluconazole. Les conséquences cliniques de cette interaction n’ont pas fait l’objet d’études.
Comme pour d’autres médicaments qui bloquent l’angiotensine II ou ses effets, l’emploi simultané de diurétiques d’épargne potassique (p.ex. la spironolactone, le triamtérène, l’amiloride), de compléments potassiques ou de sels de régime contenant du potassium peuvent provoquer une hausse des taux sériques de potassium.
Comme sous d’autres médicaments qui influencent l’élimination du sodium, l’élimination du lithium peut diminuer. C’est pourquoi les taux sériques de lithium doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsque des sels de lithium sont administrés en même temps que des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II.
Le phénobarbital a, en tant qu’inducteur enzymatique, produit une diminution de 20% de l’AUC du losartan et de son métabolite actif. La cimétidine comme inhibiteur enzymatique, a conduit à une augmentation de 18% de l’AUC du losartan, mais pas de son métabolite actif. Ces effets n’ont pas été considérés comme cliniquement significatifs.
Des interactions potentielles de Losartax avec les anticoagulants oraux acénocoumarol et phenprocoumone n’ont pas été étudiées.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2), peuvent diminuer l’effet des diurétiques et d’autres médicaments hypotenseurs. C’est pourquoi l’effet hypotenseur des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II peut diminuer sous l’effet des AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2.
Chez les patients présentant une fonction rénale diminuée et traités aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2, l’administration simultanée d’antagonistes du récepteur de l’angiotensine II peut provoquer une aggravation supplémentaire de la fonction rénale. Ces effets sont habituellement réversibles.

Grossesse/Allaitement

On ne dispose d’aucune expérience concernant l’usage de Losartax chez la femme enceinte. Des études conduites chez l’animal avec le losartan ont montré des lésions foetales et néonatales et même des décès que l’on a pu attribuer à l’effet du médicament sur le système rénine-angiotensine.
Les médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine peuvent provoquer des altérations du développement foetal et même des décès quand ils sont utilisés au cours des 2et 3trimestres de la grossesse.
Chez l’être humain, la perfusion rénale foetale, qui dépend du développement du système rénine-angiotensine, débute au cours du 2trimestre. Le risque d’un traitement par Losartax durant la grossesse est donc accru durant les 2et 3trimestres.
Lorsqu’une grossesse est constatée, Losartax devrait être arrêté dès que possible, à moins qu’un traitement ne soit absolument nécessaire et qu’aucune solution de remplacement sûre ne soit disponible.

Allaitement
On ignore si le losartan est éliminé dans le lait maternel. On a en revanche retrouvé dans le lait du rat des quantités significatives de losartan et de son métabolite actif. Pour cette raison, il est recommandé soit d’interrompre l’allaitement, soit de suspendre le traitement au losartan.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets secondaires possibles, une prudence particulière est de mise lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont répartis en fonction de classes d’organes et mentionnés dans l’ordre décroissant des fréquences: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1’000) et très rares (<1/10’000, y compris des cas isolés rapportés).
Au cours d’études cliniques contrôlées avec losartan chez des patients atteints d’hypertension essentielle, d’hypertrophie du ventricule gauche et d’hypertension artérielle, des patients atteints de diabète de type 2 avec protéinurie et hypertension artérielle ainsi que des patients atteints d’insuffisance cardiaque, les effets indésirables ci-après ont été observés:

Infections et infestations
Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures.

Troubles psychiatriques
Fréquents: insomnie.

Troubles du système nerveux
Très fréquents: céphalées (14%).
Au cours d’une étude contrôlée, menée en double-aveugle, chez des patients atteints d’hypertension artérielle, des maux de têtes ont été observés chez 14,1% des patients traités au losartan, contre 17,2% des patients dans le groupe sous placebo.
Fréquents: vertiges.
Au cours d’une étude contrôlée chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque (ELITE), des vertiges ont été observés indépendamment de la causalité chez 15,1% des patients traités au losartan et chez 15,4% des patients sous captopril.

Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Fréquents: vertiges.

Troubles cardiaques
Fréquents: palpitations, tachycardie.

Troubles vasculaires
Fréquents: hypotension artérielle.
Occasionnels: problèmes orthostatiques dose-dépendants.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquents: toux, pharyngite, nez bouché, troubles du sinus.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: diarrhée, nausées, douleurs abdominales, dyspepsie.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Occasionnels: éruption cutanée.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Fréquents: douleurs dorsales, crampes musculaires.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Fréquents: asthénie/fatigue, oedèmes/gonflements, douleurs thoraciques.

Investigations
Fréquents: hyperkaliémie et protéinurie (voir sous «Mises en garde et précautions», «Hypotension et troubles de l’équilibre hydro-électrolytique»), augmentation du taux d’ALAT.
Les effets indésirables ci-après ont été annoncés après l’introduction sur le marché (rapports spontanés, pour lesquels il n’est pas possible de donner des indications précises concernant la fréquence):

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Anémie, thrombocytopénie (rare).

Troubles du système immunitaire
De rares cas de réactions anaphylactiques, d’angiooedèmes y compris de gonflements du larynx et de la glotte (à l’origine d’obstructions des voies respiratoires) et/ou des gonflements du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients sous traitement au losartan; quelques-uns de ces patients avaient présenté dans le passé un angiooedème sous d’autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l’ECA.

Troubles du système nerveux
Migraine, dysgueusie.

Troubles vasculaires
Dans de rares cas, vascularite y compris un purpura Henoch-Schoenlein.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Toux.

Troubles gastro-intestinaux
Diarrhée, vomissement.

Troubles hépato-biliaires
Dans de rares cas, hépatite.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Urticaire, prurit, érythrodermie.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Myalgie, arthralgie.

Investigations
Troubles de la fonction hépatique.

Surdosage

Concernant l’administration per os, on a observé une létalité significative chez la souris pour des doses de 1’000 mg/kg (3’000 mg/m²) et de 2’000 mg/kg (11’800 mg/m²) chez le rat, doses respectivement 500 ou 1’000 fois supérieures à celles recommandées chez l’homme (rapportées à un patient de 50 kg).
Chez l’homme, on ne dispose que de données limitées concernant le surdosage. Les signes les plus probables d’un surdosage seraient probablement une chute tensionnelle et une tachycardie. Une bradycardie pourrait survenir par stimulation parasympathique (vagale). Lors d’une baisse tensionnelle symptomatique, un traitement de soutien de la circulation devrait permettre de corriger la situation.
L’hémodialyse ne permet pas d’éliminer le losartan ou son métabolite actif.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09CA01
Le losartan est un antagoniste oral des récepteurs de l’angiotensine II (type AT). L’angiotensine II se lie au récepteur ATque l’on retrouve dans de nombreux tissus humains (par ex. la musculature lisse des vaisseaux, les surrénales, les reins et le coeur) où elle produit divers effets biologiques importants comprenant la vasoconstriction et la libération d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Des expérimentations biologiques et pharmacologiques ont montré sa liaison sélective au récepteur AT. Le losartan et son métabolite actif sous forme d’acide carboxylique (E-3’174) bloquent aussi bien in vivo que in vitro tous les effets physiologiques significatifs de l’angiotensine II, indépendamment de leur origine ou de leur mode de synthèse.
Lors de l’administration du losartan, l’inhibition du couplage négatif rétrograde de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine conduit à une augmentation de l’activité de la rénine dans le plasma. L’augmentation de l’activité de la rénine plasmatique entraîne une augmentation de l’angiotensine II dans le plasma. En dépit de cette augmentation, l’effet hypotenseur et la diminution de la concentration d’aldostérone dans le plasma sont conservés, ce qui témoigne d’un blocage effectif des récepteurs de l’angiotensine II.
Le losartan se lie sélectivement aux récepteurs AT; il ne se lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardio-vasculaires. L’enzyme de conversion de l’angiotensine (kininase II) qui dégrade la bradykinine n’est pas inhibée par le losartan. Par conséquent, les effets qui ne reposent pas sur le blocage des récepteurs ATtels l’augmentation des effets dus à la bradykinine ou la formation des oedèmes (losartan 1,7%, placebo 1,9%) ne doivent pas être attribués au losartan.

Efficacité clinique
Dans les études cliniques, l’administration d’une dose journalière unique de losartan chez des patients présentant une hypertension essentielle légère ou modérée a provoqué un abaissement statistiquement significatif de la pression artérielle systolique et diastolique. Dans les études cliniques, cet effet hypotenseur a pu être maintenu durant une période se prolongeant jusqu’à un an. Les mesures de la pression artérielle au terme de l’intervalle posologique (24 heures après la prise) ont montré, comparativement à l’effet maximum (après 5–6 heures), un contrôle stable de la pression au cours des 24 heures. L’effet anti-hypertenseur correspondait au rythme journalier naturel. L’abaissement de la pression au terme de l’intervalle posologique se maintenait encore à des valeurs correspondant à 70–80% des valeurs obtenues après 5–6 heures. Une interruption du traitement par le losartan n’a pas entraîné de montée brutale de la tension. En dépit d’une baisse notable de la pression artérielle, le losartan n’a pas eu un effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
Chez les patients non diabétiques présentant une hypertension avec protéinurie, le losartan diminue la protéinurie et l’élimination fractionnée d’albumines et IgG. Le losartan maintient la filtration glomérulaire et réduit la fraction filtrée. Le losartan entraîne une légère diminution des valeurs de l’acide urique, aussi lors de traitements prolongés.
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque gauche, des doses de 25 à 50 mg de losartan ont amené des réactions hémodynamiques et neuro-hormonales positives telles que l’élévation de l’index cardiaque et l’abaissement de la pression pulmonaire capillaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle moyenne, de la fréquence cardiaque et des taux plasmatiques d’aldostérone, respectivement de noradrénaline. Chez ces patients insuffisants cardiaques, la chute tensionnelle était dose-dépendante.
L’efficacité du losartan est équivalente pour les hypertendus des deux sexes et de tous âges. Bien que le losartan provoque une baisse de la pression artérielle chez toutes les races, les personnes hypertendues noires présentent une réaction moyenne plus faible à la monothérapie au losartan que les hypertendus blancs, comme c’est d’ailleurs le cas pour d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine.

Pharmacocinétique

Après prise orale, le losartan est bien absorbé et subit un effet de premier passage au cours duquel se forment un métabolite actif sous forme d’acide carboxylique et d’autres métabolites inactifs. La biodisponibilité des comprimés de losartan se situe aux environs de 33%. Les pics de concentration moyens du losartan sont atteints après 1 heure, ceux du métabolite actif après 3 à 4 heures. Lors de l’absorption simultanée d’un repas normal, on n’a constaté aucune variation cliniquement significative du profil des concentrations plasmatiques.

Distribution
Le losartan comme son métabolite actif sont liés aux protéines plasmatiques dans une proportion de 99% au moins, principalement de l’albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Des études chez le rat ont montré que le losartan ne pénètre pratiquement pas dans le liquide céphalo-rachidien.

Métabolisme
Environ 14% d’une dose de losartan administrée per os est transformée en métabolite actif. Des études in-vitro montrent que les cytochromes P450 2C9 et 3A4 transforment le losartan en ses métabolites. Parmi 1% des patients, cette transformation a été moins importante du fait d’une altération génétique affectant une enzyme particulière (moins de 1% de la dose en comparaison de 14% de la dose pour des patients normaux). Après administration orale de losartan marqué au carbone 14, la radioactivité circulante dans le plasma est due principalement au losartan et à son métabolite actif.
Outre le métabolite actif, des métabolites inactifs sont également formés parmi lesquels deux principaux par hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un autre métabolite, un glucuronide N-2 tétrazole.

Elimination
La clearance plasmatique du losartan est de 600 ml/min, celle du métabolite actif de 50 ml/min. La clearance rénale du losartan est de 74 ml/min, respectivement de 26 ml/min pour le métabolite actif. Lors d’administration orale, 4% environ de la dose reste inchangé, environ 6% de la dose est éliminé dans l’urine sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif suit une courbe linéaire jusqu’à des valeurs de posologie de 200 mg.
Après prise orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de manière polyexponentielle avec une durée de demi-vie d’environ 2, respectivement 6–9 heures. Avec une posologie journalière unique de 100 mg, on n’a pas observé de phénomène significatif d’accumulation du losartan ni de son métabolite actif dans le plasma.
L’élimination du losartan et de ses métabolites est assurée par les voies biliaire et rénale. Après prise orale de losartan marqué au C, on retrouve chez l’homme 35% de la radioactivité dans l’urine et 58% dans les selles.

Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients présentant une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif après prise per os se sont révélées 5, respectivement 1,7 fois plus élevées que celles mesurées chez des hommes jeunes et sains.
L’hémodialyse ne permet pas d’éliminer le losartan ou son métabolite actif.

Données précliniques

Chez l’animal, on n’a pas pu démontrer d’effet carcinogène ou mutagène.

Remarques particulières

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Conserver Losartax à température ambiante (15–25 °C) et à l’abri de la lumière dans l’emballage d’origine.

Numéro d’autorisation

61204 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Drossapharm SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Octobre 2009.