Composition

Principes actifs
Propranolol sous forme de chlorhydrate de propranolol.
Excipients
Arôme vanille et arôme fraise (contenant 2,6 mg/ml de propylène-glycol), saccharine sodique (contenant 0,17 mg/ml de sodium), hydroxyéthylcellulose (produite à base de coton génétiquement modifié), acide citrique monohydraté, eau purifiée.

Indications/Possibilités d’emploi

Hemangiol est indiqué dans le traitement des hémangiomes infantiles prolifératifs nécessitant un traitement systémique:
Le traitement doit être instauré chez les enfants âgés de 5 semaines à 5 mois.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic, le traitement et la prise en charge des hémangiomes infantiles, dans un environnement clinique contrôlé dans lequel des installations adéquates pour la prise en charge des réactions indésirables, y compris celles nécessitant des mesures d'urgence, sont disponibles.
Posologie
La posologie est exprimée en propranolol base.
La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg/jour, répartie en deux prises séparées de 0,5 mg/kg. Si le patient supporte bien le médicament, la dose peut être augmentée, seulement sous surveillance médicale, de la manière suivante: 1 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 2 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 3 mg/kg/jour en dose d'entretien.
La dose thérapeutique est de 3 mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées de 1,5 mg/kg, le matin et en fin d'après-midi, avec un intervalle d'au moins 9 heures entre deux prises. Le médicament doit être pris pendant ou juste après un repas.
Hemangiol doit être administré pendant ou juste après un repas afin d'éviter le risque d'hypoglycémie. Si l'enfant ne mange pas ou vomit, il est recommandé de ne pas administrer la dose.
Si l'enfant recrache une dose ou ne prend pas tout le médicament, il convient de ne pas lui administrer une autre dose et d'attendre la dose suivante prévue.
Au cours de la phase de titration, chaque augmentation posologique doit être réalisée sous surveillance médicale dans les mêmes conditions que pour l'administration de la dose initiale. Après la phase de titration, la dose sera réajustée par le médecin en fonction de l'évolution du poids de l'enfant (voir le tableau 1).
Tableau 1. Dose en fonction du poids

Une surveillance clinique de l'état de l'enfant et un réajustement de la posologie doivent être effectués au moins une fois par mois.
Durée du traitement
Hemangiol doit être administré pendant une période de 6 mois.
L'arrêt du traitement ne nécessite pas de diminution progressive de la dose.
Chez la minorité de patients qui présentent une rechute des symptômes après l'arrêt du traitement, celui-ci peut être réintroduit dans les mêmes conditions.
Populations particulières
En l'absence de données d'efficacité clinique et de sécurité, Hemangiol ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 5 semaines. En l'absence de données d'efficacité clinique et de sécurité dans les essais cliniques menés avec Hemangiol, l'instauration d'un traitement par Hemangiol chez l'enfants en bas âge et l'enfant âgé de plus de 5 mois n'est pas recommandée.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou de la fonction rénale
En l'absence de données, l'administration du produit n'est pas recommandée chez l'enfant insuffisant hépatique ou rénal.
Mode d'administration
Hemangiol doit être administré directement dans la bouche de l'enfant à l'aide de la seringue pour administration orale graduée en mg de propranolol base fournie avec le flacon de solution buvable.
Le flacon ne doit pas être agité avant utilisation.
Si nécessaire, le médicament peut être dilué dans une petite quantité de lait pour bébé ou de jus de pomme et/ou d'orange adapté à l'âge de l'enfant. Ne pas verser le produit dans un biberon plein.
Le mélange peut être effectué avec une cuillerée à café (environ 5 ml) de lait pour les enfants pesant jusqu'à 5 kg ou avec une cuillerée à soupe (environ 15 ml) de lait ou de jus de fruits pour les enfants pesant plus de 5 kg et administré dans un biberon. Le mélange doit être utilisé dans un délai de 2 heures.
Hemangiol et le repas doivent être donnés par la même personne afin d'éviter le risque d'hypoglycémie. Si plusieurs personnes sont impliquées, une bonne communication est essentielle pour garantir la sécurité de l'enfant.

Contre-indications

·Prématuré n'ayant pas atteint l'âge corrigé de 5 semaines (l'âge corrigé étant calculé en soustrayant le nombre de semaines de prématurité de l'âge réel)
·Poids <2kg
·Enfant allaité par sa mère traitée par des médicaments contre-indiqués avec le propranolol
·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
·Asthme ou antécédent de bronchospasme
·Blocs auriculo-ventriculaires de second ou troisième degré
·Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire)
·Bradycardie au-dessous des limites suivantes:

·Hypotension artérielle au-dessous des limites suivantes:

·Choc cardiogénique
·Insuffisance cardiaque non contrôlée par un traitement
·Angor de Prinzmetal
·Troubles artériels périphériques sévères (syndrome de Raynaud)
·Enfants prédisposés à l'hypoglycémie
·Phéochromocytome

Mises en garde et précautions

Mise sous traitement
Avant la mise sous traitement par propranolol, un dépistage des risques associés à l'utilisation de propranolol doit être réalisé. Une analyse des antécédents médicaux et un examen clinique complet doivent être effectués, incluant la mesure de la fréquence cardiaque ainsi qu'une auscultation cardiaque et pulmonaire.
En cas de suspicion d'anomalie cardiaque, il convient de consulter un spécialiste avant la mise sous traitement afin de rechercher une éventuelle contre-indication sous-jacente.
En cas d'anomalie broncho-pulmonaire aiguë, la mise sous traitement doit être différée.
Hypoglycémie
Le propranolol s'oppose à la réponse des catécholamines endogènes permettant de corriger une hypoglycémie. Il masque les signes adrénergiques annonciateurs d'hypoglycémie, en particulier tachycardie, tremblements, anxiété et faim. Il peut aggraver les hypoglycémies survenant chez l'enfant, en particulier en cas de jeûne (p.ex. absence de prise de nourriture, infections, vomissements), en cas de besoins accrus en glucose (refroidissement, stress, infections) ou en cas de surdosage.
Ces hypoglycémies associées à la prise de propranolol peuvent se présenter exceptionnellement sous forme de crise convulsive et/ou de coma.
En cas d'apparition de signes cliniques d'hypoglycémie, il est nécessaire de faire boire à l'enfant une solution liquide sucrée et d'interrompre temporairement le traitement. Une surveillance appropriée de l'enfant sera mise en place jusqu'à disparition des symptômes.
Le médecin prescripteur doit informer les soignants/parents du risque d'hypoglycémie sévère, qui reste important pendant toute la durée du traitement, et insister sur la nécessité de respecter les recommandations posologiques (voir rubrique Posologie/mode d'emploi).
Les soignants doivent être instruits des signes cliniques permettant d'identifier une hypoglycémie afin
·de traiter immédiatement un épisode hypoglycémique et d'éviter des situations menaçant le pronostic vital,
·de contacter un médecin ou d'aller directement à l'hôpital,
·d'arrêter le traitement.
Chez l'enfant diabétique, la glycémie doit être surveillée plus fréquemment et contrôlée par un endocrinologue.
L'administration concomitante du propranolol avec les corticoïdes peut augmenter le risque d'hypoglycémie.
Affections respiratoires
En cas d'infection des voies respiratoires inférieures associée à une dyspnée avec sibilants, le traitement doit être temporairement interrompu. L'administration de bêta-2 agonistes et de corticoïdes inhalés est possible. La reprise du propranolol peut être envisagée, sous surveillance médicale, après que l'enfant a complètement récupéré; en cas de récidive, le traitement doit être définitivement arrêté.
En cas de bronchospasme isolé, le traitement doit être définitivement arrêté.
Affections cardiovasculaires
Le propranolol, de par son action pharmacologique, peut entraîner ou majorer une bradycardie ou des troubles de la pression artérielle. On diagnostiquera une bradycardie si la fréquence cardiaque diminue de plus de 30 bpm par rapport à la fréquence initiale. La bradycardie est définie comme une fréquence cardiaque inférieure aux limites suivantes:

Après la mise sous traitement et après toute augmentation de dose, une surveillance clinique, incluant la pression artérielle et la fréquence cardiaque, doit être effectuée pendant au moins 4 heures. En cas de bradycardie symptomatique ou de bradycardie inférieure à 80 bpm, il convient de consulter immédiatement un spécialiste.
En cas de bradycardie sévère et/ou symptomatique ou d'hypotension artérielle survenant à n'importe quel moment au cours du traitement, il convient d'interrompre le traitement et de consulter un spécialiste.
Insuffisance cardiaque
La stimulation sympathique peut être un élément vital pour soutenir la fonction circulatoire en cas d'insuffisance cardiaque congestive et son inhibition par bêta-blocage peut aggraver la défaillance. Chez l'enfant insuffisant cardiaque, le traitement doit être pris en charge par un cardiologue.
Syndrome PHACE
Les données de sécurité concernant l'utilisation du propranolol chez les patients atteints de syndrome PHACE sont très limitées.
Le propranolol peut accroître le risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients atteints de syndrome PHACE avec des anomalies cérébrovasculaires sévères en réduisant la pression artérielle et en diminuant le débit sanguin dans les vaisseaux occlus, rétrécis ou sténosés.
Les enfants qui présentent un hémangiome infantile facial étendu doivent faire l'objet d'investigations approfondies pour rechercher une éventuelle artériopathie associée à un syndrome PHACE, par angiographie par résonance magnétique de la tête et du cou et par imagerie cardiaque pour visualiser la crosse aortique, avant d'envisager un traitement par le propranolol.
Il convient de consulter un spécialiste.
Allaitement
Le propranolol passe dans le lait maternel, les mères traitées par le propranolol qui allaitent leur enfant doivent en informer leur médecin.
Insuffisance hépatique ou rénale
Le propranolol est métabolisé au niveau hépatique et éliminé par le rein. En l'absence de données chez l'enfant, le propranolol n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.
Hypersensibilité
Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits de contraste iodés, le traitement par bêtabloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance au traitement par adrénaline aux posologies habituelles. Un risque accru d'anaphylaxie doit être pris en compte lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque de l'utilisation d'Hemangiol.
Hemangiol contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est presque «sans sodium».
La dose maximale journalière d'Hemangiol contient 2,08 mg de propylène-glycol/kg/jour.
L'administration concomitante d'un substrat de l'alcool déshydrogénase, tel que l'éthanol, peut induire des effets indésirables graves chez le nouveau-né.
Anesthésie générale
Les bêtabloquants entraînent une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêtabloquant et c'est à lui/elle de décider dans quel cas et pour combien de temps le traitement doit être interrompu avant l'intervention.
Hyperkaliémie
Des cas d'hyperkaliémie ont été rapportés chez des patients avec des hémangiomes ulcérés étendus. Une surveillance des électrolytes doit être réalisée chez ces patients.
Psoriasis
Chez les patients souffrant de psoriasis, des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêtabloquants; l'indication mérite d'être pesée.

Interactions

En l'absence d'études spécifiques chez l'enfant, les interactions médicamenteuses avec le propranolol sont celles déjà connues chez l'adulte. Avant d'administrer d'autres médicaments, il convient de tenir compte des 2 situations suivantes (non mutuellement exclusives):
·Enfant recevant tout autre médicament, notamment parmi ceux mentionnés ci-dessous.
·Enfant allaité par sa mère prenant tout autre médicament, notamment parmi ceux mentionnés ci-dessous. Dans ce cas, la nécessité d'arrêter l'allaitement doit être discutée.
Une surveillance clinique étroite à la recherche d'une éventuelle intolérance au propranolol est nécessaire.
Effet du propranolol sur les médicaments co-administrés:
L'effet du propranolol sur la concentration plasmatique des médicaments co-administrés est présenté dans le tableau ci-dessous:

Effet des médicaments co-administrés sur le propranolol:
L'effet des médicaments co-administrés sur la concentration plasmatique du propranolol est présenté dans le tableau ci-dessous:

Associations déconseillées
Inhibiteurs calciques bradycardisants (diltiazem, vérapamil, bépridil)
L'administration concomitante avec le propranolol peut entraîner des troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), des troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et un risque majoré de troubles du rythme ventriculaire (torsades de pointes) ainsi qu'une insuffisance cardiaque.
Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, notamment en début de traitement.
Associations nécessitant des précautions d'emploi lors de l'administration
Médicaments cardiovasculaires
Antiarythmiques
·La propafénone a des propriétés inotropes négatives et bêtabloquantes qui peuvent s'ajouter à celles du propranolol.
·Le métabolisme du propranolol est réduit par l'administration concomitante de quinidine, entraînant une augmentation de 2 à 3 fois de la concentration sanguine et des degrés plus importants de blocage bêta-adrénergique.
·Les antiarythmiques de classe I (par exemple disopyramide) et l'amiodarone sont des antiarythmiques dotés de propriétés chronotropes négatives qui peuvent s'ajouter à celles observées avec les bêtabloquants tels que le propranolol. Des troubles de l'automatisme et de la conduction sont prévisibles en raison de la suppression des mécanismes sympathiques compensateurs.
·Le métabolisme de la lidocaïne est inhibé par l'administration concomitante de propranolol, entraînant une augmentation de 25% des concentrations de lidocaïne. Une toxicité de la lidocaïne (événements indésirables neurologiques et cardiaques) a été rapportée après administration concomitante avec le propranolol.
Digitaliques
Les digitaliques ainsi que les bêtabloquants ralentissent la conduction auriculoventriculaire et diminuent la fréquence cardiaque. Leur utilisation concomitante peut majorer le risque de bradycardie. Il convient de demander conseil à un cardiologue.
Dihydropyridines
Il convient d'être prudent chez les patients sous bêtabloquant qui reçoivent une dihydropyridine. Les deux agents peuvent induire une hypotension artérielle et/ou une insuffisance cardiaque chez les patients dont la fonction cardiaque est partiellement contrôlée en raison de leurs effets inotropes additifs. Leur utilisation concomitante peut réduire la réponse sympathique réflexe en cas de vasodilatation distale excessive.
Antihypertenseurs (Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, diurétiques, alpha-bloquants quelle que soit l'indication, antihypertenseurs d'action centrale, réserpine, etc.)
Lorsqu'ils sont associés à des bêtabloquants, les médicaments qui diminuent la pression artérielle peuvent entraîner ou aggraver une hypotension artérielle, notamment orthostatique. L'arrêt simultané des bêtabloquants et des antihypertenseurs d'action centrale peut aggraver le rebond d'hypertension artérielle qui suit l'arrêt brutal de la clonidine et le propranolol doit être arrêté plusieurs jours avant l'arrêt de la clonidine.
Médicaments non cardiovasculaires
Corticoïdes
Les patients avec un hémangiome infantile peuvent présenter un risque accru d'hypoglycémie s'ils ont reçu ou s'ils reçoivent simultanément un traitement par corticoïdes car la suppression surrénalienne pourrait entraîner un défaut de réponse à l'hormone de contre-régulation, le cortisol, et ainsi majorer le risque d'hypoglycémie. Ceci s'applique également aux enfants allaités par leur mère traitée par corticoïdes en cas de posologies élevées ou de traitement prolongé.
Médicaments induisant une hypotension orthostatique
Ces médicaments peuvent induire une hypotension artérielle posturale (dérivés nitrés, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, agonistes dopaminergiques, lévodopa, amifostine, baclofène …) qui pourra être aggravée si co-administrés au propranolol. Il convient de demander l'avis d'un cardiologue.
Chlorpromazine
Une administration concomitante du propranolol avec la chlorpromazine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des deux substances. Ceci peut se manifester avec un effet anti-psychique plus fort de la chlorpromazine et un effet anti-hypertenseur plus fort du propranolol.
Sympathicomimétiques
Une administration concomitante de sympathicomimétiques, par exemple d'adrénaline, peut antagoniser l'effet des bêtabloquants. L'administration parentérale de médicaments contenant de l'adrénaline peut entraîner chez les patients sous bêtabloquants dans des cas rares une vasoconstriction, une hypertension et une bradycardie.
Ergotamine
Il convient d'être prudent en cas de co-administration de propranolol avec de l'ergotamine, de la dihydro-ergotamine et autres substances apparentés. Une combinaison pareille a provoqué dans des cas isolés des réactions vasospastiques.
Hypoglycémiants
Tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie: palpitations et tachycardie.
Il convient d'être prudent en cas d'utilisation concomitante de propranolol avec un traitement hypoglycémiant chez les patients diabétiques car cela pourrait prolonger la réponse hypoglycémique à l'insuline. Dans ce cas, prévenir le personnel soignant et renforcer, surtout en début de traitement, la surveillance glycémique.
Hypolipémiants
L'administration concomitante de cholestyramine ou de colestipol avec le propranolol peut entraîner une diminution allant jusqu'à 50% des concentrations de propranolol.
Anesthésiques halogénés
Ils peuvent diminuer la contractilité myocardique et la réponse vasculaire compensatoire en cas d'administration avec le propranolol. Les bêta-stimulants peuvent être utilisés pour contrer le bêta-blocage.
Substrats ou inhibiteurs du CYP2D6
L'administration concomitante de substrats ou inhibiteurs du CYP2D6, comme amiodarone, cimétidine, fluoxétine, paroxétine, quinidine et ritonavir peut augmenter la toxicité et la concentration sanguine du propranolol. Aucune interaction n'a été observée avec la ranitidine ou le lansoprazole.
Substrats ou inhibiteurs du CYP1A2
L'administration concomitante de substrats ou inhibiteurs du CYP1A2, comme amiodarone, imipramine, cimétidine, ciprofloxacine, fluvoxamine, isoniazide, théophylline, zileuton, zolmitriptan et rizatriptan peut augmenter la toxicité et la concentration sanguine du propranolol.
Rizatriptan
L'administration concomitante de rizatriptan et propranolol peut provoquer une augmentation d'environ 70-80% de l'AUC et de la Cmax du rizatriptan. L'exposition accrue au rizatriptan est probablement provoquée par l'inhibition du métabolisme de premier passage hépatique (monoamine oxydase-A) du rizatriptan. Un ajustement de la dose de rizatriptan sera nécessaire dans le cas d'une prescription concomitante des deux médicaments.
Substrats ou inhibiteurs du CYP2C19
L'administration concomitante de substrats ou inhibiteurs du CYP2C19, comme fluconazole, cimétidine, fluoxétine, fluvoxamine, téniposide et tolbutamide peut augmenter la toxicité et la concentration sanguine du propranolol. Aucune interaction n'a été observée avec l'oméprazole.
Inducteurs du métabolisme médicamenteux
Après l'administration concomitante d'inducteurs comme la rifampicine, l'éthanol, la phénytoïne et le phénobarbital, les taux sanguins de propranolol peuvent être diminués.

Grossesse, allaitement

Non pertinent.
Mères qui allaitent: voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non pertinent.

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance
Dans les essais cliniques conduits dans les hémangiomes infantiles prolifératifs, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les enfants traités par Hemangiol ont été des troubles du sommeil, des infections respiratoires majorées telles que bronchite et bronchiolite associées à une toux et une fièvre, des diarrhées et des vomissements.
La sécurité d'Hemangiol chez les patients âgés de >1 an n'a pas été étudiée.
Globalement, les effets indésirables rapportés au cours du programme d'autorisation temporaire d'utilisation et dans la littérature ont été des hypoglycémies (et les événements associés tels que des crises convulsives hypoglycémiques) et des infections respiratoires majorées associées à une détresse respiratoire.
Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés, quelles que soient la dose et la durée du traitement, dans deux études cliniques conduites chez 424 patients traités par Hemangiol à la dose de 1 mg/kg/jour ou de 3 mg/kg/jour sur une durée maximale de traitement de 6 mois.
La fréquence des effets indésirables est définie en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare (<1/10'000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Compte tenu de la taille de la base de données des essais cliniques, les catégories Rare et Très rare ne sont pas représentées.
Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Description de certains effets indésirables
Concernant les infections des voies respiratoires inférieures telles que la bronchite ou la bronchiolite, une aggravation des symptômes (y compris de bronchospasme) a été observée chez des patients traités par Hemangiol en raison de l'effet bronchoconstricteur du propranolol. Ces effets ont dans de rares cas conduit à l'arrêt définitif du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Les troubles du sommeil recouvrent l'insomnie, un sommeil de mauvaise qualité et l'hypersomnie. Les autres affections du système nerveux central ont principalement été observées en début de traitement.
Des diarrhées ont été fréquemment rapportées sans être systématiquement associées à une maladie gastro-intestinale infectieuse. La survenue de diarrhées semble dose-dépendante entre 1 et 3 mg/kg/jour. Aucun cas n'a été d'intensité sévère ni n'a conduit à l'arrêt du traitement.
Les événements cardiovasculaires rapportés au cours des études cliniques ont été asymptomatiques. Lors des 4 heures de surveillance cardiovasculaire réalisée pendant les jours de titration, une diminution de la fréquence cardiaque (d'environ 7 bpm) et de la pression artérielle systolique (<3 mm Hg) a été observée après l'administration du médicament. Un cas de bloc cardiaque auriculoventriculaire du second degré chez un patient avec des troubles de la conduction sous-jacents a entraîné l'arrêt définitif du traitement. Des cas isolés de bradycardie symptomatique et d'hypotension artérielle ont été rapportés dans la littérature.
Les baisses de la glycémie observées au cours des études cliniques ont été asymptomatiques. Toutefois, plusieurs cas d'hypoglycémie associée à une crise convulsive hypoglycémique ont été rapportés au cours du programme d'autorisation temporaire d'utilisation et dans la littérature, notamment en cas de jeûne lors d'une maladie concomitante (voir «Mises en garde et précautions»).
Le traitement concomitant par corticoïdes systémiques peut majorer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Une hyperkaliémie a été rapportée dans la littérature chez quelques patients avec un hémangiome ulcéré étendu (voir «Mises en garde et précautions»).
Fertilité
Bien que certains effets réversibles sur la fertilité des mâles et des femelles aient été rapportés dans la littérature chez des rats adultes recevant de fortes doses de propranolol, l'étude réalisée chez de jeunes animaux n'a pas montré d'effet sur la fertilité.
Déclaration des effets indésirables suspectés
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La toxicité des bêtabloquants est une extension de leurs effets thérapeutiques:
·Les symptômes cardiaques de sévérité légère à modérée sont une diminution de la fréquence cardiaque et une hypotension artérielle. Des blocs auriculoventriculaires, des retards de conduction intraventriculaire et une insuffisance cardiaque congestive peuvent se produire en cas de toxicité plus sévère.
·Un bronchospasme peut se développer, en particulier chez les patients asthmatiques.
·Une hypoglycémie peut se développer et les manifestations d'hypoglycémie (tremblement, tachycardie) peuvent être masquées par d'autres effets cliniques de toxicité des bêtabloquants.
Le propranolol est fortement liposoluble et il peut traverser la barrière hémato-encéphalique et provoquer des crises convulsives.
Soutien et traitement:
Le patient doit être placé sous monitorage cardiaque et sous surveillance des signes vitaux, de l'état mental et de la glycémie. Des liquides en intraveineux en cas d'hypotension artérielle et de l'atropine en cas de bradycardie doivent être administrés. L'administration de glucagon puis de catécholamines doit être envisagée si le patient ne répond pas de manière appropriée aux liquides en intraveineux. L'isoprotérénol et l'aminophylline peuvent être utilisés en cas de bronchospasme.

Propriétés/Effets

Code ATC
C07AA05
Mécanisme d'action
Les mécanismes d'action potentiels du propranolol dans l'hémangiome infantile prolifératif décrits dans la littérature pourraient inclure divers mécanismes imbriqués les uns aux autres:
·un effet hémodynamique local (vasoconstriction, conséquence classique du blocage des récepteurs bêta-adrénergiques, donc diminution de la perfusion de l'hémangiome);
·un effet anti-angiogénique (diminution de la prolifération des cellules endothéliales vasculaires, réduction de la néo-vascularisation et de la formation des tubules vasculaires, réduction de la sécrétion de la métalloprotéinase de la matrice 9);
·un effet inducteur d'apoptose sur les cellules endothéliales capillaires;
·une réduction des voies de signalisation de VEGF et bFGF donc de l'angiogenèse/prolifération.
Pharmacodynamique
Le propranolol est un bêtabloquant caractérisé par trois propriétés pharmacologiques:
·absence d'activité bêtabloquante bêta-1 cardiosélective,
·effet antiarythmique,
·absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomimétique intrinsèque).
Efficacité clinique
L'efficacité du propranolol chez l'enfant (âgé de 5 semaines à 5 mois lors de l'instauration du traitement) avec un hémangiome infantile prolifératif nécessitant un traitement systémique a été démontrée dans une étude pivotale adaptative de phase II/III, multicentrique, randomisée, contrôlée, en doses multiples, destinée à comparer quatre protocoles de traitement de propranolol (1 ou 3 mg/kg/jour pendant 3 ou 6 mois) versus placebo (double aveugle).
Le traitement a été administré à 456 sujets (401 propranolol à la dose de 1 ou 3 mg/kg/jour pendant 3 ou 6 mois; 55 placebo), avec une phase de titration de 3 semaines. Les patients (71,3% de sexe féminin; 37% âgés de 35 à 90 jours et 63% âgés de 91 à 150 jours) présentaient un hémangiome cible au niveau de la tête pour 70% d'entre eux et les hémangiomes étaient en majorité des hémangiomes localisés (89%).
Le succès du traitement était défini comme la résolution complète ou quasi complète de l'hémangiome cible, qui a été déterminée par des évaluations indépendantes centralisées en aveugle des photographies à la semaine 24, en l'absence d'arrêt prématuré du traitement.
Le protocole de traitement 3 mg/kg/jour pendant 6 mois (sélectionné à la fin de la partie de phase II de l'étude) a permis d'obtenir un taux de succès de 60,4% versus 3,6% dans le groupe placebo (p <0,0001). L'analyse en sous-groupes définis en fonction de l'âge (35-90 jours/91-150 jours), du sexe et de la localisation de l'hémangiome (tête/corps) n'a pas identifié de différences dans la réponse au propranolol. Une amélioration de l'hémangiome a été observée après 5 semaines de traitement par le propranolol chez 88% des patients. 11,4% des patients ont dû être retraités après l'arrêt du traitement.
Pour des raisons éthiques liées à l'utilisation du placebo, la démonstration de l'efficacité n'a pas été établie chez les patients présentant un hémangiome à haut risque. Des preuves de l'efficacité du propranolol chez les patients avec un hémangiome à haut risque sont disponibles aussi bien dans la littérature que dans le cadre d'un programme spécifique d'autorisation temporaire d'utilisation d'Hemangiol.
Sur la base d'une étude rétrospective, une minorité de patients (12%) a nécessité la reprise d'un traitement systémique. Lors de la reprise du traitement, une réponse satisfaisante a été observée chez une grande majorité de patients.

Pharmacocinétique

Absorption:
Le propranolol est presque complètement absorbé après administration orale. Il subit toutefois un effet de premier passage hépatique important et, en moyenne, seulement 25% environ du propranolol atteint la circulation systémique. La concentration plasmatique maximale est obtenue en 1 à 4 heures environ après administration par voie orale. L'administration d'aliments riches en protéines augmente la biodisponibilité du propranolol d'environ 50%, sans modification du temps d'obtention de la concentration maximale.
Le propranolol est un substrat pour le transporteur d'efflux intestinal P-glycoprotéine (P-gp). Des études suggèrent toutefois que la P-gp n'est pas dose-limitante pour l'absorption intestinale du propranolol dans l'intervalle des doses thérapeutiques habituelles.
Distribution
Environ 90% du propranolol circulant sont liés aux protéines plasmatiques (albumine et glycoprotéine alpha-1 acide). Le volume de distribution du propranolol est d'environ 4 l/kg. Le propranolol traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire et il se retrouve dans le lait maternel.
Métabolisme:
Le propranolol est métabolisé par trois voies principales: hydroxylation aromatique (principalement 4-hydroxylation), N-désalkylation suivie d'une oxydation des chaînes latérales et glucuroconjugaison directe. Les contributions en pourcentage de ces voies au métabolisme total sont respectivement de 42%, 41% et 17%, mais avec une variabilité considérable entre individus. Les quatre métabolites finaux majeurs sont le propranolol glucuronidé, l'acide naphtyloxylactique, l'acide glucuronique et les sulfoconjugués du 4-hydroxypropranolol. Les études in vitro ont indiqué que le CYP2D6 (hydroxylation aromatique), le CYP1A2 (oxydation des chaînes) et, dans une moindre mesure, le CYP2C19 sont impliqués dans le métabolisme du propranolol. Le 4-hydroxypropanolol est un inhibiteur faible de CYP2D6.
Élimination
Chez les sujets sains, aucune différence concernant la clairance orale ou la demi-vie d'élimination n'a été observée entre les métaboliseurs rapides et les métaboliseurs lents du CYP2D6.
La demi-vie d'élimination plasmatique du propranolol est comprise entre 3 et 6 heures. Moins de 1% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique d'Hemangiol a été étudiée chez 19 enfants âgés de 35 à 150 jours. La concentration plasmatique maximale à l'équilibre a généralement été mesurée 2 heures après administration avec 3 mg/kg/jour en 2 prises.
La valeur moyenne correspondante était d'environ 79 ng/ml, quel que soit l'âge de l'enfant.
La clairance rénale apparente moyenne a été de 2,71 l/h/kg chez les enfants âgés de 65 à 120 jours et de 3,27 l/h/kg chez les enfants âgés de 181 à 240 jours. Une fois corrigés en fonction du poids corporel, les principaux paramètres pharmacocinétiques du propranolol (tels que la clairance plasmatique) déterminés chez les enfants ont été similaires à ceux rapportés dans la littérature pour les adultes.
Le métabolite 4-hydroxy-propranolol a été quantifié, l'exposition plasmatique à ce métabolite a été de moins de 7% en comparaison avec l'exposition à la molécule mère.

Données précliniques

Les principaux effets rapportés après administration répétée de propranolol chez des rats adultes et des rats jeunes ont été une diminution transitoire du poids corporel.
Sur la base de l'ensemble des données in vitro et in vivo disponibles, on peut conclure que le propranolol est dépourvu de potentiel génotoxique.
Les études d'administration avec l'alimentation, dans lesquelles des souris et des rats ont été exposés à du chlorhydrate de propranolol jusqu'à 18 mois à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, n'ont mis en évidence aucun effet carcinogène lié au médicament.
Chez des rats femelles adultes, l'administration dans l'utérus ou l'injection du propranolol a empêché l'implantation à une dose ≥4 mg par animal.
Chez les rats mâles adultes, l'administration répétée de propranolol à forte dose (≥7,5 mg/kg) a induit des lésions histopathologiques des testicules, des épididymes et des vésicules séminales, une diminution de la motilité des spermatozoïdes, de la concentration des spermatozoïdes et des taux plasmatiques de testostérone ainsi qu'une augmentation significative des anomalies des spermatozoïdes. Les effets ont généralement été réversibles après l'arrêt du traitement. Des résultats similaires ont été obtenus après l'administration intra-testiculaire de propranolol ainsi que dans des modèles in vitro.
Les effets potentiels du propranolol sur le développement des rats jeunes ont été évalués après administration orale quotidienne de doses de 0, 10, 20 ou 40 mg/kg/jour à partir du jour post-natal 4 (JPN4) jusqu'à JPN21.
Une mortalité ainsi qu'une diminution réversible de la prise du poids ont été observées à la dose de 40 mg/kg/jour, conduisant à une NOAEL de 20 mg/kg/jour pour la toxicité juvénile.
En termes de croissance, de développement corporel et neurologique et fonction reproductrice, il n'y a eu aucun effet lié au propranolol jusqu'à la dose maximale.
Cela correspondant à des marges de sécurité de 1,2 chez les femelles et de 2,9 chez les mâles, sur la base des expositions moyennes au propranolol à JPN21.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture: 2 mois
Le flacon ne doit pas être agité avant utilisation
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver Hemangiol dans le récipient fermé dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants à température ambiante (15-25°C) pour le protéger de la lumière. Le médicament ne doit pas être congelé.
Une seringue pour administration orale graduée en mg de propranolol base est fournie avec le flacon.

Numéro d’autorisation

61214 (Swissmedic).

Présentation

Flacon de 120 ml [B]

Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Pharma AG

Mise à jour de l’information

Septembre 2020.