Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Le métabolisme du répaglinide est influencé par une série de médicaments. C’est pourquoi de possibles interactions doivent être prises en compte par le médecin .
Le métabolisme et par conséquent la clearance du répaglinide peuvent être modifiés par des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C8. Une prudence particulière est de mise lorsque les deux inhibiteurs du CYP2C8 et du CYP3A4 sont administrés en même temps que le répaglinide.
Sur la base de données in vitro, le répaglinide semble être un substrat pour l’absorption hépatique active (protéine de transport pour les anions organiques OATP1B1). Les médicaments qui inhibent les OATP1B1 sont également susceptibles d’augmenter la concentration plasmatique du répaglinide, comme cela a été démontré pour la ciclosporine
Les substances ci-après peuvent renforcer et/ou prolonger l’effet hypoglycémiant du répaglinide: le gemfibrozil, la clarithromycine, l’itraconazole, le kétoconazole, le triméthoprime, la ciclosporine, le déférasirox, le clopidogrel, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (inhibiteurs de la MAO), les bêta-bloquants non sélectifs, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), les salicylés, les AINS, l’octréotide, l’alcool et les anabolisants (voir sous «Mises en garde et précautions»). Lors de l’association du répaglinide (dose unique de 0,25 mg) et de gemfibrozil (deux fois par jour 600 mg), un inhibiteur du CYP2C8, l’AUC du répaglinide a été multiplié par 8,1 et la Cmax par 2,4 chez des volontaires sains. Lors de l’utilisation simultanée de gemfibrozil, la concentration de répaglinide dans le plasma sept heures après l’administration avait été multipliée par 26,8. La demi-vie passe de 1,3 heures à 3,7 heures. La prise simultanée de gemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications»). L’administration simultanée de triméthoprime (160 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, et de répaglinide (une dose unique de 0,25 mg) a résulté en une augmentation de l’AUC (1,6 fois), de la Cmax (1,4 fois) et de la t½ (1,2 fois) du répaglinide, sans effet statistiquement significatif sur les glycémies lors de doses sous-thérapeutiques de répaglinide. Les posologies supérieures à 0,25 mg de répaglinide et à 320 mg de triméthoprime ne devraient être administrées que sous surveillance étroite de la glycémie ainsi que des paramètres cliniques. La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 ainsi que du CYP2C8, agit aussi bien comme inducteur que comme inhibiteur du métabolisme du répaglinide. Après sept jours de traitement préalable à la rifampicine (600 mg) et l’administration simultanée de répaglinide (une dose unique de 4 mg) au septième jour, l’AUC a diminué de 50% (effet résultant de la combinaison de l’effet inducteur et de l’effet inhibiteur). Lorsque le répaglinide a été administré 24 heures après la dernière dose de rifampicine, une réduction de 80% de l’AUC du répaglinide a été observée (effet de l’induction seule). Lors de l’emploi simultané de rifampicine et de répaglinide, la glycémie devrait être surveillée attentivement jusqu’à deux semaines après l’arrêt de la rifampicine. Il convient de noter que d’autres inducteurs, par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou le millepertuis, peuvent avoir un effet semblable. Inhibiteurs du CYP3A4: L’administration simultanée de 200 mg de kétoconazole a entraîné une augmentation de l’AUC et de la Cmax du répaglinide de 1,2 fois. L’administration simultanée de 100 mg d’itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié l’AUC par 1,4. L’administration simultanée de 250 mg de clarithromycine a provoqué une légère hausse de l’AUC du répaglinide de 1,4 fois ainsi que de la Cmax de 1,7 fois.
Données in vivo
Au cours d’une étude réalisée avec des volontaires sains, l’administration simultanée de répaglinide (une dose unique de 0,25 mg) et de ciclosporine (doses répétées de 100 mg) a multiplié l’AUC du répaglinide par 2,5 et la Cmax par 1,8. Étant donné que les interactions sous des doses supérieures à 0,25 mg n’ont pas été examinées, l’administration simultanée de ciclosporine et de répaglinide doit être évitée. Lorsque l’association semble nécessaire, il convient de surveiller étroitement la glycémie ainsi que les paramètres cliniques (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Dans le cadre d'une étude avec des volontaires sains, l'administration simultanée de déférasirox (30 mg/kg/jour, 4 jours), un inhibiteur de degré moyen du CYP2C8 et du CYP3A4, et de répaglinide (dose unique, 0,5 mg) a entraîné une multiplication par 2,3 (90% IC [2,03-2,63]) de l'exposition systémique du répaglinide (AUC) par rapport au groupe de contrôle, une multiplication par 1.6 (90% IC [1.42-1.84]) de la Cmax et une faible chute, significative, des glycémies. Étant donné que les interactions avec des doses supérieures à 0.5 mg de répaglinide n'ont pas été déterminées, l'administration simultanée de déférasirox et de répaglinide doit être évitée. Lorsque l'administration simultanée semble nécessaire, une surveillance étroite des paramètres cliniques et des glycémies est indiquée.
Dans une étude d’interaction menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de clopidogrel (300 mg le premier jour, puis 75 mg par jour durant deux jours consécutifs), un inhibiteur du CYP2C8, a augmenté l’exposition systémique du répaglinide (ASC0–∞) de 5,1 fois et une administration continue (dose unique de 0,25 mg le jour 1 et 3) a augmenté l’exposition systémique du répaglinide (ASC0-∞) de 3,9 fois. Une diminution faible mais significative des valeurs glycémiques a également été observée
Effet d’autres médicaments sur Repaglinide Rivopharm
Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes d’une hypoglycémie. L’administration de cimétidine, de nifédipine, d’estrogènes ou de simvastatine, tous des substrats du CYP3A4, en même temps que le répaglinide n’a provoqué aucune modification significative de la pharmacocinétique du répaglinide.
Les substances ci-après peuvent diminuer l’effet hypoglycémiant du répaglinide: les contraceptifs oraux, la rifampicine, les barbituriques, la carbamazépine, les thiazides, les corticoïdes, le danazol, les hormones thyroïdiennes, les sympathomimétiques.
Lorsque le répaglinide est administré en même temps que d’autres médicaments qui, comme le répaglinide, sont essentiellement éliminés par voie biliaire, il convient également d’envisager la possibilité d’interactions. Lors de l’administration simultanée d’autres médicaments ainsi que lors de l’arrêt de traitements, il convient de surveiller attentivement d’éventuelles modifications de la glycémie.