Effets indésirables

Les effets indésirables principaux d'Irinotecan Fresenius sont la diarrhée et l'hématotoxicité.
La diarrhée tardive, qui survient plus de 24 h après l'administration d'Irinotecan Fresenius, constitue la toxicité limitant la posologie d'Irinotecan Fresenius. En moyenne, dans les études cliniques, la première selle liquide est apparue le 5e jour lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour lors de l'administration «hebdomadaire» après la perfusion d'Irinotecan Fresenius.
La neutropénie constitue un effet toxique qui limite la posologie. La neutropénie était réversible et non cumulative. Le délai moyen d'apparition du nadir était de 8 jours, que ce soit en monothérapie ou en association.
Les effets indésirables suivants, potentiellement ou probablement liés à l'administration d'irinotécan, ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² toutes les 3 semaines en monothérapie. Un profil de tolérance identique a été observé chez 193 patients traités en monothérapie, suivant le schéma hebdomadaire, à la posologie de 125 mg/m² et en association avec le 5-FU/l'AF (199 patients: 180 mg/m² toutes les 2 semaines ou 80 mg/m² toutes les semaines).
Les catégories de fréquence sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Un cas de leucémie promyélocytaire aiguë a été rapporté en tant que leucémie secondaire. Le patient, qui avait été traité préalablement par d'autres cytostatiques et radiothérapie, a été traité par irinotécan et ensuite par un traitement contenant des substances à base de platine.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Une neutropénie a été observée en monothérapie chez 78.7% des patients; chez 22.6% d'entre eux, elle s'est avérée de grade 4 (nombre de neutrophiles <500/mm3). Pour 18% des cycles évaluables, le nombre de neutrophiles était <1'000/mm³ et pour 7.6% des cycles, le nombre de neutrophiles était <500/mm³. La récupération était généralement totale au 22e jour.
En association, une neutropénie a été observée chez 79.5% des patients et elle s'est avérée sévère dans 8.7% des cas.
Une neutropénie fébrile a été rapportée fréquemment. Des épisodes infectieux ont été observés fréquemment et ils ont été associés en général à une neutropénie sévère avec deux cas de décès.
Une anémie a été observée en monothérapie chez environ 58.7% des patients (hémoglobine <8 g/dl dans 8% des cas et <6.5 g/dl dans 0.9% des cas).
En association, une anémie a été rapportée chez 96.5% des patients (hémoglobine <8 g/dl dans 3% des cas).
En monothérapie, une thrombopénie (<100'000/mm3) a été fréquemment rapportée (chez 7.4% des patients traités et dans 1.8% des cycles thérapeutiques, ainsi que chez 0.9% des patients et dans 0.2% des cycles thérapeutiques avec un nombre de thrombocytes <50'000/mm3). Chez presque tous les patients, la récupération a été complète au 22e jour. En association, une thrombopénie (<100'000/mm3) a été observée chez 30.3% des patients et dans 20.4% des cycles. Aucune thrombopénie sévère (<50'000/mm3) n'a été observée.
La récupération totale était en général atteinte dans les 7 à 8 jours.
Un cas de thrombopénie périphérique avec anticorps anti-thrombocytes a été rapporté après la commercialisation d'irinotécan.
Infections et infestations
Des infections bactériennes, fongiques et virales ont été rapportées. La fréquence globale des infections est «très fréquentes».
Les infections fongiques opportunistes englobent l'aspergillose bronchopulmonaire, la pneumonie à Pneumocystis jiroveci et la candidose. Les infections virales opportunistes englobent la réactivation de l'hépatite B, le zona, la grippe, la pneumonie à cytomégalovirus et la colite. Certains de ces cas ont été d'issue fatale.
Affections du système immunitaire
Occasionnellement, des réactions allergiques légères ainsi que de rares réactions anaphylactoïdes ont été observées.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rares: hypokaliémies, principalement en relation avec des diarrhées et des vomissements.
Affections du système nerveux
Après la commercialisation, de très rares cas de troubles du langage transitoires associés à la perfusion d'irinotécan ont été recensés.
Affections cardiaques et vasculaires
Des cas occasionnels d'hypotension et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés. La survenue d'événements myocardiques ischémiques après un traitement par irinotécan a surtout été observée en cas d'affection cardiaque préexistante, en présence d'autres facteurs de risque connus d'affections cardiaques ou après une chimiothérapie cytotoxique antérieure.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Une pneumonie interstitielle et une pneumonie présentant des infiltrats pulmonaires ont été observées occasionnellement. Une détresse respiratoire précoce a été rapportée.
Des cas de myoclonie phrénoglottique (hoquet) ont été signalés depuis la commercialisation.
Affections gastro-intestinales
Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients en monothérapie et chez 21.6% des patients en association (7.4% des cycles).
Des nausées et vomissements sévères ont été très fréquemment observés chez environ 10% des patients en monothérapie malgré un traitement antiémétique, ainsi que fréquemment chez respectivement 3.5% et 5% des patients en association.
De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypovolémie, d'hyponatrémie, d'hypotension et de décompensation cardiaque ont été rapportés chez des patients déshydratés, en relation avec une diarrhée et/ou des vomissements ou un septicémie.
Une constipation associée à la prise d'irinotécan et/ou de lopéramide est fréquemment observée (moins de 10% des patients). Des cas occasionnels d'obstruction intestinale, d'iléus ou d'hémorragie gastro-intestinale ont été rapportés, tout comme de rares cas de perforations intestinales et de colite, dont des cas de typhlite et de colite ischémique ou ulcérative.
De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, dont un avec documentation bactériologique (Clostridium difficile).
D'autres effets indésirables légers (occasionnels à fréquents) tels qu'anorexie, douleurs abdominales et stomatite ont été rapportés.
De rares cas de pancréatite symptomatique ou d'élévation asymptomatique des enzymes pancréatiques et de mégacôlon ont été observés.
Dans de très rares cas, une élévation passagère des amylases avec, en partie, une élévation passagère des lipases ont été rapportées.
Affections hépatobiliaires
En monothérapie, une augmentation transitoire légère à modérée des taux sériques de transaminases, de phosphatase alcaline ou de bilirubine a été observée respectivement chez 9.2%, 8.1% et 1.8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques.
En association, une élévation sérique transitoire (grade de toxicité 1 et 2) des SGPT, SGOT, phosphatase alcaline ou bilirubine a été observée chez respectivement 18.9%, 12%, 10.7% et 11.5% des patients (en l'absence de progression des métastases hépatiques). Une élévation sérique transitoire de grade 3 a été observée chez respectivement 0.5%, 1%, 0% et 0.5% des patients. Aucune élévation de grade 4 n'a été observée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
L'alopécie a été très fréquente et réversible: 60% en monothérapie et 51.3% en association. De légères réactions cutanées ont été rapportées occasionnellement.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Des contractions musculaires précoces ou crampes et des paresthésies ont été rapportées.
Affections du rein et des voies urinaires
Des cas occasionnels d'insuffisance rénale ont été rapportés.
Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sériques de créatinine a été observée chez 7.3% des patients.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Un syndrome aigu de type cholinergique transitoire s'est très fréquemment (42.5%) manifesté et s'est avéré sévère chez 9% des patients traités en monothérapie et chez 1.5% des patients traités en association. Les symptômes principaux ont été une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, transpiration, frissons, malaise, vertiges, troubles de la vision, myosis, larmoiements et salivation accrus pendant la perfusion d'irinotécan ou dans les 24 h suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
Une asthénie marquée a été observée chez moins de 10% des patients traités en monothérapie et chez 6.5% des patients traités en association. Dans les essais de phase II, l'asthénie a été prononcée chez 17.6% des patients. Le lien de causalité avec irinotécan n'a pas été étudié. Une fièvre sans infection concomitante ou neutropénie sévère est apparue chez 12% des patients traités en monothérapie et chez 7.5% des patients traités en association.
Des réactions aux sites d'injection ont été rapportées occasionnellement.
En association avec le cétuximab
Les effets indésirables mentionnés dans cette rubrique se rapportent à l'irinotécan. On ne dispose d'aucun indice indiquant que le cétuximab influence le profil d'effets indésirables de l'irinotécan ou vice-versa. Les effets indésirables supplémentaires survenant lors de l'association avec le cétuximab sont ceux qui sont attendus avec le cétuximab (par ex. réactions cutanées >80%). Il convient donc de consulter également l'information professionnelle des médicaments contenant la substance active cétuximab.
En association avec le bévacizumab
Une hypertension de stade 3 a représenté le risque principal lors de l'administration d'irinotécan combiné au bévacizumab, au 5-FU et à l'acide folinique.
En outre, une augmentation des cas de diarrhée et de leucopénie de degré 3 et 4 a été constatée chez les patients traités en quadruple association par rapport aux patients traités seulement par irinotécan/5-FU/acide folinique.
Pour des indications concernant les effets indésirables du bévacizumab, consulter l'information professionnelle des médicaments contenant la substance active bévacizumab.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.