Données précliniques

Les études de sécurité non cliniques ont porté sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité de reproduction et de développement. La plupart des observations notées dans les études de toxicité après administration répétée ont été réversibles et imputables à la pharmacologie du pasiréotide. Les principales observations ont été un plus faible poids de l’hypophyse, une éosinophilie des somatotrophes (rat) ou une augmentation de l’acidophilie de l’hypophyse (singe), une inhibition de la prise de poids corporelle et de la croissance (incluant la croissance osseuse chez les rongeurs), une réduction du poids hépatique, une augmentation des enzymes hépatiques (rongeurs) et une réduction de la cellularité des organes hématopoïétiques. Les effets constatés dans les études non cliniques ont généralement été observés à des expositions comparables ou supérieures à l’exposition maximale aux doses thérapeutiques humaines.
Pharmacologie de sécurité
Dans les études de pharmacologie de sécurité, le pasiréotide n’a pas entraîné d’effets indésirables sur les fonctions respiratoires ou cardiovasculaires. Une diminution de l’activité générale et de l’activité comportementale a été observée chez la souris à une dose de 12 mg/kg, ce qui correspond à 32 fois la dose maximale recommandée pour l’être humain (DMRH) par rapport à la surface.
Mutagénicité
Le pasiréotide s’est avéré non génotoxique dans deux tests de génotoxicité in vitro (test d’Ames et test d’aberration chromosomique sur des lymphocytes périphériques humains). Le pasiréotide n’a pas eu d’effets génotoxiques dans un test du micronoyau in vivo chez le rat, à des doses atteignant jusqu’à 50 mg/kg. Ceci correspond à une dose presque 250 fois supérieure à la dose thérapeutique maximale recommandée pour l’être humain (DMRH), par rapport à la surface.
Carcinogénicité
Les études de carcinogénicité chez le rat et la souris transgénique n’ont pas montré de potentiel carcinogène.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin, le pasiréotide s’est avéré non tératogène à des doses induisant une toxicité maternelle (correspondant à 10 mg/kg/jour (rat) et 1 mg/kg/jour (lapin)) et une exposition (AUC 0 à 24 h) 145 fois (rat) et 6.5 fois (lapin) supérieure à la DMRH. À des doses de 10 mg/kg/jour chez le rat, une fréquence accrue de résorptions précoces/totales et de malrotations des membres a été notée. À des doses de 5 mg/kg/jour chez le lapin (correspondant à 40 fois l’exposition à la DMRH), une fréquence accrue d’avortements, de réduction du poids des fœtus et ultérieurement de modifications du squelette a été constatée. Une réduction du poids des fœtus et ultérieurement un retard de formation osseuse ont été observés à une dose de 1 mg/kg/jour (6.5 fois l’exposition à la DMRH). Dans une étude pré- et postnatale réalisée chez le rat, le pasiréotide n’a eu aucun effet sur le travail et la mise bas jusqu’à une dose de 10 mg/kg/jour (52 fois la DMRH, par rapport à la surface). Le pasiréotide est excrété dans le lait. Un retard de croissance physiologique des jeunes animaux a été observé à une dose de 2 mg/kg/jour (10 fois la DMRH, par rapport à la surface). Après le sevrage, la prise de poids corporel chez les jeunes rats ayant arrêté le pasiréotide a été comparable à celle des animaux témoins, ce qui indique que cet effet est réversible. Des doses de pasiréotide allant jusqu’à 10 mg/kg/jour (52 fois la DMRH, par rapport à la surface) n’ont pas eu d’influence sur la fertilité des rats mâles. Les expérimentations animales ont montré une diminution de la fertilité des rats femelles à des doses quotidiennes de 0.1 mg/kg/jour (0.6 fois la DMRH, rapportée à la surface) comme la diminution du nombre de conceptions vivantes et de sites d’implantation l’a montré. Une réduction du nombre de corps jaunes, des cycles anormaux ou une absence de cycle ont été retrouvés à des doses de 1 mg/kg/jour (5 fois la DMRH, par rapport à la surface).