CompositionPrincipes actifs
Telmisartan, amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine).
Excipients
Comprimé à 40/5 mg
Silice colloïdale anhydre, bleu brillant FCF (E133), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172), stéarate de magnésium, amidon de maïs, méglumine, cellulose microcristalline, povidone K25, amidon prégélatinisé, hydroxyde de sodium (correspondant à 2,01 mg de sodium), sorbitol (E420) 168,64 mg.
Comprimé à 80/5 mg et 80/10 mg
Silice colloïdale anhydre, bleu brillant FCF (E133), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172), stéarate de magnésium, amidon de maïs, méglumine, cellulose microcristalline, povidone K25, amidon prégélatinisé, hydroxyde de sodium (correspondant à 4,02 mg de sodium), sorbitol (E420) 337,28 mg.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement de l'hypertension essentielle.
Traitement de substitution
Les patients qui prennent du telmisartan et de l'amlodipine sous forme de comprimés séparés peuvent passer aux comprimés de Micardis Amlo avec les mêmes doses de substances actives.
Traitement complémentaire
Micardis Amlo est indiqué chez des patients dont la tension artérielle n'est pas suffisamment contrôlée sous une monothérapie à base de telmisartan ou d'amlodipine.
Traitement initial
Micardis Amlo peut également être utilisé comme traitement initial chez des patients présentant une tension artérielle modérément à fortement augmentée (pression systolique ≥160 mmHg et/ou pression diastolique ≥100 mmHg). Le choix de Micardis Amlo en tant que traitement initial de l'hypertension devra s'appuyer sur une évaluation du bénéfice et des risques possibles.
Posologie/Mode d’emploiLa dose recommandée de Micardis Amlo est d'un comprimé par jour.
Traitement de substitution
Les patients prenant du telmisartan et de l'amlodipine sous forme de comprimés séparés peuvent passer à une administration unique quotidienne d'un comprimé de Micardis Amlo avec les mêmes doses de substances actives pour améliorer, p.ex. le confort d'utilisation ou l'observance.
Traitement complémentaire
Micardis Amlo peut être administré à des patients dont la tension artérielle n'est pas suffisamment contrôlée sous amlodipine ou telmisartan seul(e).
Les patients traités par 10 mg d'amlodipine et qui présentent des réactions indésirables dose-limitantes comme des œdèmes, peuvent passer à une administration unique quotidienne de Micardis Amlo 40/5 mg. De cette manière, la dose d'amlodipine est réduite sans devoir escompter une atténuation de l'effet antihypertenseur global.
Traitement initial
Le traitement peut être débuté avec Micardis Amlo chez des patients présentant une tension artérielle modérément à fortement augmentée (RR systolique ≥160 mmHg et/ou RR diastolique ≥100 mmHg).
La dose initiale usuelle de Micardis Amlo est de 40/5 mg, une fois par jour. Les patients nécessitant une baisse plus importante de la tension artérielle peuvent débuter le traitement par Micardis Amlo 80/5 mg, une fois par jour.
S'il s'avère nécessaire de diminuer encore la tension artérielle après une période de traitement d'au moins deux semaines, la dose peut être augmentée jusqu'à une posologie maximale de 80/10 mg, une fois par jour.
Mode d'administration
Comprimés à prendre par voie orale.
Il est recommandé de prendre Micardis Amlo avec un peu de liquide. Micardis Amlo peut être pris indépendamment des repas.
Remarques concernant la manipulation
Compte tenu des propriétés hygroscopiques des comprimés, ceux-ci ne doivent être retirés de l'emballage blister scellé qu'immédiatement avant l'administration.
Instructions posologiques particulières
Altération de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, y compris les patients dialysés. Le telmisartan n'est pas éliminé du sang par hémofiltration et n'est pas dialysable. L'amlodipine n'est pas dialysable.
Altération de la fonction hépatique
Micardis Amlo doit être administré avec prudence chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction hépatique. La dose de telmisartan ne devra pas dépasser 40 mg, une fois par jour.
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés. Une augmentation de la dose doit cependant se faire avec précaution (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
En raison de l'absence de données sur l'innocuité et l'efficacité, l'utilisation de Micardis Amlo n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
Contre-indications·Choc (y compris choc cardiogénique)
·Altération sévère de la fonction hépatique
·Obstruction des voies biliaires
·Obstruction de la voie efférente du ventricule gauche (p.ex. sténose aortique de haut grade)
·Insuffisance cardiaque hémodynamique instable après infarctus du myocarde aigu
·Hypotension sévère
·Deuxième et troisième trimestres de la grossesse
·Allaitement
·Hypersensibilité aux dérivés de la dihydropyridine
·Intolérance héréditaire au fructose (voir «Mises en garde et précautions»)
·Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des autres composants
L'administration concomitante de Micardis Amlo avec des médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant une altération de la fonction rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m²).
Mises en garde et précautionsGrossesse
Un traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doit pas être débuté pendant une grossesse. Chez les patientes qui envisagent une grossesse, un passage à un autre traitement antihypertenseur ayant un profil de sécurité établi chez les femmes enceintes devra être effectué, à moins qu'une poursuite du traitement par les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne soit considérée comme indispensable. Si une grossesse survient, le traitement par les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être immédiatement arrêté et, si nécessaire, un autre traitement doit être instauré.
Hypertension rénovasculaire
Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique, le traitement par des médicaments influençant le système rénine-angiotensine-aldostérone est lié à un risque accru d'hypotension sévère ou d'insuffisance rénale.
Altération de la fonction rénale et transplantation rénale
Il est recommandé de surveiller régulièrement la kaliémie et les taux sériques de créatinine chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Il n'existe aucune expérience concernant l'administration de Micardis Amlo à des patients ayant récemment subi une transplantation rénale. Le telmisartan n'est pas éliminé du sang par hémofiltration et n'est pas dialysable. L'amlodipine n'est pas dialysable.
Hypovolémie et/ou déplétion sodée
Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première dose, chez des patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, par exemple à la suite d'un traitement diurétique rigoureux, d'un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. De tels troubles doivent être corrigés avant l'administration de Micardis Amlo.
Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Certains éléments indiquent que l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'aliskirène accroît le risque d'hypotension et d'hyperkaliémie ainsi que de réduction de la fonction rénale (pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë). Une double inhibition du SRAA par l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandée.
Si le traitement par une double inhibition est jugé absolument nécessaire, il exige une surveillance par un spécialiste ainsi que des contrôles étroits de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la tension artérielle.
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanément chez les patients présentant une néphropathie diabétique.
Autres situations associées à une stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent essentiellement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p. ex., les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère, ou une affection rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artérielle rénale), un traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, à une hyperazotémie ou à une oligurie, ainsi que dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë.
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux antihypertenseurs dont l'effet repose sur une inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation du telmisartan n'est pas recommandée.
Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique
Comme pour les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose des valves aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Angine de poitrine instable, infarctus aigu du myocarde
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Micardis Amlo en cas d'angine de poitrine instable ou d'infarctus du myocarde ou dans le mois suivant un infarctus du myocarde.
Patients atteints d'insuffisance cardiaque
Dans une étude au long cours contrôlée contre placebo, réalisée chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV) sous amlodipine, une augmentation des cas rapportés d'œdèmes pulmonaires a été constatée par rapport au groupe placebo. Les inhibiteurs calciques, y compris l'amlodipine, doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque décompensée, étant donné qu'ils peuvent augmenter le risque d'événements cardiovasculaires futurs ainsi que le risque de mortalité.
Hyperkaliémie
Lors d'un traitement par des médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone, une hyperkaliémie peut se produire, en particulier, en cas d'insuffisance rénale et/ou cardiaque. Chez les patients à risque, une surveillance du potassium sérique est recommandée.
En vertu de l'expérience acquise concernant l'emploi de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de diurétiques d'épargne potassique, de préparations potassiques, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres médicaments pouvant induire une hyperkaliémie (héparine, etc.) peut provoquer une hyperkaliémie. L'administration concomitante avec le telmisartan devra donc se faire avec précaution.
Diabète sucré
Sur la base des données de deux études contrôlées contre placebo portant sur le telmisartan en monothérapie, des analyses post-hoc de sous-groupes relatives au risque cardiovasculaire ont été menées chez des patients atteints de diabète sucré. Les patients ne présentaient pas de maladie coronarienne (MC) dans leur anamnèse et n'avaient été traités préalablement ni par un bêta-bloquant ni par un nitrate ni par de l'acide acétylsalicylique. Le risque d'infarctus du myocarde fatal et de décès cardiovasculaires inattendus (décès pour lesquels une cause cardiovasculaire ischémique a été supposée, mais pas confirmée, qui sont survenus dans les 24 heures suivant les premiers symptômes et pour lesquels aucune autre étiologie n'a été attestée) a été examiné. Dans cette population, le risque de survenue de tels événements était significativement accru (ratio de risque 3,25; intervalle de confiance à 95 % 1,38-7,65).
Étant donné que la MC peut être asymptomatique chez les diabétiques, ces patients doivent effectuer des examens diagnostiques avant l'instauration d'un traitement par Micardis Amlo et, le cas échéant, être traités de manière adéquate.
Altération de la fonction hépatique
Le telmisartan est principalement éliminé par voie biliaire. La clairance hépatique est susceptible d'être réduite chez les patients souffrant d'obstruction des voies biliaires ou d'insuffisance hépatique.
Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, la demi-vie de l'amlodipine est allongée et les valeurs de l'ASC sont plus élevées; il n'existe aucune recommandation posologique. Par conséquent, le traitement par l'amlodipine sera instauré chez ces patients à la dose la plus faible et sera administré avec précaution tant au début du traitement que lors d'une augmentation de la dose.
Micardis Amlo doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.
Patients âgés
Chez les patients âgés, la dose ne sera augmentée qu'avec précaution (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Cardiopathie ischémique
Comme pour tout principe actif antihypertenseur, une réduction excessive de la tension artérielle chez les patients souffrant de cardiopathie ischémique ou d'affection cardiovasculaire ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Angiœdème intestinal
Des cas d'angiœdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (voir «Effets indésirables»). Ces patients présentaient des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les symptômes se sont résolus après l'arrêt des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Si un angiœdème intestinal est diagnostiqué, Micardis Amlo doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en œuvre jusqu'à disparition complète des symptômes.
Différences ethniques
Micardis Amlo était efficace dans le traitement des patients à la peau noire (une population qui présente habituellement un taux de rénine faible).
Sorbitol
Micardis Amlo 40/5 mg
Ce médicament contient 168,64 mg de sorbitol par comprimé
Micardis Amlo 80/5 mg et 80/10 mg
Ce médicament contient 337,28 mg de sorbitol par comprimé
Le sorbitol est une source de fructose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
InteractionsAucune interaction entre les deux substances actives de cette association à doses fixes n'a été observée dans les études cliniques.
Interactions communes à l'association
Aucune étude d'interaction avec Micardis Amlo et d'autres médicaments n'a été réalisée.
À prendre en compte en cas d'utilisation concomitante
Autres antihypertenseurs:
L'effet antihypertenseur de Micardis Amlo peut être renforcé par l'administration concomitante d'autres antihypertenseurs.
Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Certains éléments indiquent que l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de réduction de la fonction rénale (pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë). Une double inhibition du SRAA induite par l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés concomitamment chez les patients présentant une néphropathie diabétique (voir «Mises en garde et précautions»).
Principes actifs à potentiel hypotenseur:
En raison de leurs propriétés pharmacologiques, il convient de considérer que les médicaments suivants, p.ex. le baclofène, l'amifostine, peuvent renforcer les effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris ceux de Micardis Amlo. De plus, une hypotension orthostatique peut être aggravée par l'alcool, les barbituriques, les stupéfiants ou les antidépresseurs.
Corticostéroïdes (administration systémique)
Diminution de l'effet antihypertenseur.
Interactions liées au telmisartan
Le telmisartan peut renforcer l'effet antihypertenseur d'autres antihypertenseurs. D'autres interactions pertinentes sur le plan clinique n'ont pas été observées.
Il n'a été constaté aucune interaction pertinente d'un point de vue clinique lors d'une utilisation concomitante de telmisartan avec les substances suivantes: digoxine, warfarine, hydrochlorothiazide, glibenclamide, ibuprofène, paracétamol et amlodipine. Pour la digoxine, une augmentation de 20 % (dans un cas isolé, une augmentation de 39 %) de la plus faible concentration de digoxine moyenne dans le plasma a été observée. En conséquence, une surveillance du taux plasmatique de digoxine est à envisager.
Dans une étude, la prise concomitante de telmisartan et de ramipril a conduit à une augmentation de l'ASC0–24 et de la Cmax du ramipril et du ramiprilate d'un facteur de 2,5. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.
Au cours de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA, il a été rapporté une augmentation réversible des concentrations sériques de lithium et de la toxicité du lithium.
Certains cas ont également été rapportés en présence d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris le telmisartan. Il est donc recommandé de surveiller la lithémie lors de l'administration concomitante.
Le traitement par les AINS (c.-à-d. l'acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, des inhibiteurs de la COX-2 et des AINS non sélectifs) est associé à la possibilité de survenue d'une insuffisance rénale aiguë chez des patients déshydratés.
Les substances comme le telmisartan, qui influencent le système rénine-angiotensine, peuvent présenter des actions synergiques. Les patients recevant des AINS et du telmisartan devront être hydratés suffisamment et il conviendra de surveiller leur fonction rénale au début du traitement concomitant.
Une diminution de l'effet des antihypertenseurs, tels que le telmisartan, en raison de l'inhibition des prostaglandines vasodilatatrices a été rapportée au cours du traitement concomitant par des AINS.
Interactions liées à l'amlodipine
Simvastatine
L'utilisation répétée de 10 mg d'amlodipine en association avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation des taux plasmatiques de 77 % en comparaison avec l'utilisation seule de simvastatine. La posologie de la simvastatine chez les patients qui reçoivent de l'amlodipine doit être limitée à 20 mg par jour.
Pamplemousse et jus de pamplemousse
L'administration d'amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n'est pas recommandée, car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut accroître l'effet antihypertenseur.
Inhibiteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels qu'érythromycine ou clarithromycine, vérapamil ou diltiazem) peut entraîner une augmentation significative de l'exposition à l'amlodipine dont il résulte un risque d'hypotension accru.
Les conséquences cliniques de la modification de la pharmacocinétique peuvent être plus prononcées chez les patients âgés. Par conséquent, une surveillance clinique ainsi qu'un ajustement de la posologie peuvent être nécessaires.
Inducteurs du CYP3A4
Lors de l'utilisation concomitante d'inducteurs connus du CYP3A4, différents taux plasmatiques d'amlodipine peuvent être observés. Par conséquent, la tension artérielle doit être surveillée et un ajustement de la dose doit être envisagé, tant pendant qu'après l'administration concomitante, en particulier d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]).
Dantrolène (perfusion)
Dans le modèle animal, une fibrillation ventriculaire létale et un collapsus cardiovasculaire lié à une hyperkaliémie ont été observés après administration de vérapamil et de dantrolène par voie intraveineuse. En raison du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter une administration concomitante d'inhibiteurs calciques tels que l'amlodipine chez les patients chez lesquels un risque accru d'hyperthermie maligne est connu ou qui sont traités pour une hyperthermie maligne.
Tacrolimus
Il existe un risque de taux accru de tacrolimus dans le sang lors de l'administration concomitante d'amlodipine; le mécanisme pharmacocinétique de cette interaction n'est cependant pas complètement élucidé. Afin d'éviter une toxicité du tacrolimus, le taux de tacrolimus dans le sang doit être surveillé lors de l'administration d'amlodipine aux patients sous traitement par tacrolimus. Le cas échéant, la dose de tacrolimus doit être ajustée.
Ciclosporine
Aucune étude portant sur les interactions médicamenteuses de la ciclosporine et de l'amlodipine n'a été réalisée chez des volontaires sains ou d'autres groupes de patients.
Les patients ayant subi une greffe du rein constituent une exception. Chez ceux-ci, des augmentations variables des concentrations minimales (en moyenne 0 % à 40 %) de ciclosporine ont été observées. Chez les patients ayant subi une greffe du rein, la surveillance des taux de ciclosporine doit être envisagée lorsque de l'amlodipine est utilisée et, si nécessaire, une réduction de la dose de ciclosporine sera effectuée.
Inhibiteurs de mTOR (mechanistic target of rapamycin)
Les inhibiteurs de mTOR, tels que le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus, sont des substrats du CYP3A et l'amlodipine est un faible inhibiteur du CYP3A. Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR.
Autres
L'utilisation de l'amlodipine en monothérapie, en concomitance avec des diurétiques thiazidiques, des bêtabloquants, des inhibiteurs de l'ECA, des nitrates à action prolongée, de la nitroglycérine par voie sublinguale, des antirhumatismaux non stéroïdiens, des antibiotiques et des antidiabétiques oraux, s'est avérée sans risque.
En cas d'utilisation concomitante d'amlodipine et de sildénafil, les principes actifs déploient, indépendamment l'un de l'autre, leur effet antihypertenseur respectif.
Informations supplémentaires
La prise concomitante d'amlodipine et de cimétidine n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
La prise concomitante d'amlodipine et d'atorvastatine, de digoxine ou de warfarine n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique ou sur la pharmacodynamique de ces principes actifs.
Le sorbitol contenu dans les médicaments administrés par voie orale peut influencer la biodisponibilité d'autres médicaments administrés concomitamment par voie orale.
Grossesse, allaitementMicardis Amlo ne doit pas être administré pendant le premier trimestre de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Pendant le deuxième et le troisième trimestres, l'utilisation de Micardis Amlo est contre-indiquée.
Les effets à attribuer aux composants individuels sont décrits ci-dessous.
Grossesse
Telmisartan
Selon des études précliniques réalisées avec le telmisartan, aucun indice d'effet tératogène n'a été relevé. Elles ont toutefois montré une fœtotoxicité. Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du telmisartan chez la femme enceinte.
Il est connu que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont toxiques pour le fœtus humain pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et pour le nouveau-né (défaillance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse.
L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse et ne doit pas être commencée pendant la grossesse. Si une grossesse survient, le traitement par les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être immédiatement arrêté et, si nécessaire, un autre traitement doit être instauré.
Pour autant qu'une poursuite du traitement par les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne soit pas jugée comme absolument nécessaire, les patientes qui envisagent une grossesse devront passer à un autre traitement antihypertenseur ayant un profil de sécurité établi pour les femmes enceintes.
Dans le cas d'une exposition à des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il sera recommandé d'effectuer des échographies des reins et du crâne.
Les nourrissons dont les mères ont pris des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II devront être étroitement surveillés quant à la survenue d'une hypotension.
Amlodipine
La sécurité de l'amlodipine pendant la grossesse n'a pas encore pu être confirmée à ce jour.
Selon des études expérimentales animales, une toxicité pour la reproduction a été observée à hautes doses (voir «Données précliniques»).
Allaitement
Micardis Amlo est contre-indiqué pendant l'allaitement. Le cas échéant, il faut arrêter d'allaiter pendant le traitement.
On ne sait pas si le telmisartan passe dans le lait maternel humain. Des études expérimentales animales ont mis en évidence un passage du telmisartan dans le lait.
Chez l'être humain, l'amlodipine passe dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle transmise au nourrisson est estimée dans la plage interquartile à 3-7 %, avec un maximum de 15 %. On ne dispose pas d'informations relatives aux répercussions éventuelles sur le nourrisson allaité.
Fertilité:
Aucune étude n'a été réalisée sur la fertilité chez l'être humain avec l'association à doses fixes ou les composants individuels.
Des études précliniques n'ont indiqué aucun effet du telmisartan sur la fertilité masculine ou féminine.
Chez quelques patients ayant été traités par des inhibiteurs calciques, des altérations biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été observées. Les données cliniques indiquant une influence éventuelle de l'amlodipine sur la fertilité sont encore insuffisantes. Dans une étude menée chez des rats, des répercussions sur la fertilité des animaux mâles ont été observées (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée.
En ce qui concerne la conduite de véhicules et l'utilisation de machines, les patients devront cependant être informés que des effets indésirables, tels qu'une syncope, une somnolence, des étourdissements ou des vertiges, peuvent se produire occasionnellement pendant le traitement par des antihypertenseurs. Il est donc recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines. Les patients, chez lesquels se manifestent ces effets indésirables, devront renoncer aux activités potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicule ou l'utilisation de machines.
Effets indésirablesAssociation à doses fixes
La sécurité et la tolérance de Micardis Amlo ont été évaluées dans cinq études cliniques contrôlées, conduites chez plus de 3500 patients, dont plus de 2500 ont reçu un traitement associant le telmisartan et l'amlodipine.
Définition des fréquences utilisées :
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (<1/10 000), fréquence inconnue (basée principalement sur les rapports spontanés résultant de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables qui sont survenus au cours des études cliniques avec le telmisartan associé à l'amlodipine sont détaillés dans la liste suivante:
Infections et infestations
Rares: cystite.
Affections psychiatriques
Rares: dépression, anxiété, insomnie.
Affections du système nerveux
Fréquents: étourdissements.
Occasionnels: somnolence, migraines, céphalées, paresthésies.
Rares: syncope, neuropathie périphérique, hypoesthésies, dysgueusie, tremblement.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: vertiges.
Affections cardiaques et vasculaires
Occasionnels: bradycardie, palpitations, hypotension, hypotension orthostatique, flush.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: toux.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: douleurs abdominales, diarrhée, nausées.
Rares: vomissements, hypertrophie gingivale, dyspepsie, sécheresse buccale.
Fréquence inconnue: Angiœdème intestinal.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: prurit.
Rares: eczéma, érythème, éruption cutanée.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: arthralgies, crampes dans les jambes, myalgies, douleurs dorsales.
Rares: douleurs aux extrémités inférieures.
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: nycturie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysfonction érectile.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: œdèmes périphériques.
Occasionnels: asthénie, douleurs thoraciques, fatigue, œdèmes.
Rares: malaise.
Investigations
Occasionnels: élévation des enzymes hépatiques.
Rares: élévation de l'uricémie.
Informations supplémentaires relatives à l'association
Des œdèmes périphériques, un effet indésirable dose-dépendant connu de l'amlodipine, ont été observés en général moins fréquemment chez les patients ayant reçu l'association telmisartan/amlodipine que chez les patients ayant reçu l'amlodipine en monothérapie.
Des cas d'angiœdème intestinal ont été rapportés après l'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (voir «Mises en garde et précautions»).
Informations supplémentaires relatives aux principes actifs individuels
Les effets indésirables précédemment rapportés pour l'un des composants pris individuellement peuvent également potentiellement survenir en tant qu'effets indésirables de Micardis Amlo, même s'ils n'ont pas été observés au cours des études cliniques ou après la mise sur le marché de l'association.
Telmisartan
Infections et infestations
Occasionnels: infections des voies urinaires, infections des voies respiratoires supérieures
Rares: tableaux septiques également d'issue létale.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: anémie.
Rares: éosinophilie, thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Rares: réaction anaphylactique, réactions d'hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hyperkaliémie.
Rares: hypoglycémie (chez les diabétiques), hyponatrémie.
Affections oculaires
Rares: troubles de la vision.
Affections cardiaques
Rares: tachycardie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: flatulences.
Rares: troubles gastriques.
Affections hépatobiliaires
Rares: anomalie de la fonction hépatique, affection hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: hyperhidrose.
Rares: urticaire, angio-œdème (d'issue mortelle), exanthème d'origine médicamenteuse, exanthème toxique.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Rares: douleur tendineuse (symptômes de type tendinite).
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: trouble de la fonction rénale, y compris défaillance rénale aiguë (voir également sous «Mises en garde et précautions»).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rares: affection pseudogrippale.
Investigations
Occasionnels: élévation de la créatinine dans le sang.
Rares: élévation des enzymes hépatiques, élévation de la créatinine phosphokinase dans le sang, diminution du taux d'hémoglobine.
Amlodipine
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: thrombocytopénie, leucopénie.
Affections du système immunitaire
Très rares: hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rares: hyperglycémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: sautes d'humeur.
Rares: états confusionnels.
Affections du système nerveux
Très rares: tonus musculaire accru.
Fréquence inconnue affection extrapyramidale.
Affections oculaires
Fréquents: diplopie.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: acouphènes.
Affections cardiaques et vasculaires
Occasionnels: arythmies, tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, hypotension.
Très rares: vascularite, infarctus du myocarde.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée.
Occasionnels: rhinite.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, modification du transit intestinal (y compris diarrhée et constipation).
Occasionnels: vomissements, sécheresse buccale.
Très rares: pancréatite, gastrite.
Affections hépatobiliaires
Très rares: hépatite, ictère, élévation des enzymes hépatiques (le plus souvent compatible avec une cholestase).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: décoloration de la peau, hyperhidrose, urticaire, alopécie, purpura.
Très rares: réactions de photosensibilité, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, angio-œdème (d'issue mortelle).
Fréquence non connue: nécrolyse épidermique toxique.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Fréquents: gonflements des chevilles.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: troubles de la miction, pollakiurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: douleurs.
Investigations
Occasionnels: prise de poids, perte de poids.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSymptômes
On ne dispose d'aucune expérience concernant un surdosage de Micardis Amlo. Les signes et symptômes d'un surdosage devraient être ceux d'une réponse pharmacologique excessive.
Les manifestations les plus importantes d'un surdosage de telmisartan sont l'hypotension et la tachycardie; des cas de bradycardie ont également été observés.
Un surdosage en amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique prononcée et, éventuellement, une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et prolongée, allant jusqu'au choc d'issue fatale, a été décrite.
Il est rare qu'une surdose d'amlodipine ait donné lieu au signalement d'un œdème pulmonaire non cardiogénique de manifestation différée (24 à 48 heures suite à la prise) et nécessitant une assistance respiratoire. Parmi les facteurs déclencheurs peuvent figurer des mesures précoces de réanimation (y compris une surcharge liquidienne) en vue de maintenir la perfusion et le débit cardiaque.
Traitement
La survenue d'une hypotension symptomatique en raison d'un surdosage d'amlodipine exige des mesures immédiates pour stimuler le système cardiovasculaire. La surveillance fréquente des fonctions cardiaque et respiratoire, du volume circulant et de l'élimination rénale ainsi que la surélévation des jambes en font partie. L'administration de médicaments vasoconstricteurs peut être utile pour stimuler le tonus vasculaire et la tension artérielle pour autant qu'il n'existe aucune contre-indication aux vasoconstricteurs.
L'administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être utile pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques.
Dans certains cas, un lavage gastrique peut être judicieux. Chez des volontaires sains, il s'est avéré que l'administration de charbon activé dans les 2 heures après la prise de 10 mg d'amlodipine diminue l'absorption de l'amlodipine.
Le telmisartan n'est pas éliminé du sang par hémofiltration et n'est pas dialysable. L'amlodipine n'est pas dialysable.
Propriétés/EffetsCode ATC
C09DB04
Mécanisme d'action
Micardis Amlo associe deux substances antihypertensives dotées de mécanismes d'action complémentaires pour contrôler la tension artérielle chez les patients présentant une hypertension essentielle: le telmisartan, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, et l'amlodipine, un inhibiteur calcique de la famille des dihydropyridines.
Telmisartan
Le telmisartan est un antagoniste spécifique des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1), actif par voie orale. Le telmisartan déplace avec une affinité très élevée l'angiotensine II de son site de liaison sur le sous-type de récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensine II. Le telmisartan ne présente aucune activité agoniste partielle sur le récepteur AT1. Il se lie sélectivement au récepteur AT1. Cette liaison est de longue durée. Le telmisartan ne présente aucune affinité pour d'autres récepteurs, y compris les récepteurs AT2 et les autres récepteurs de type AT moins bien décrits. On ne connaît ni l'importance fonctionnelle de ces récepteurs ni les effets de leur éventuelle hyperstimulation par l'angiotensine II, dont les concentrations sont accrues par le telmisartan. Les concentrations d'aldostérone dans le plasma diminuent sous l'effet du telmisartan. Le telmisartan n'inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas davantage les canaux ioniques. Il n'inhibe pas l'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), c'est-à-dire l'enzyme qui dégrade également la bradykinine. Il n'y a donc pas lieu de craindre une potentialisation des effets indésirables liés à la bradykinine.
Chez les patients atteints d'hypertension, le telmisartan diminue tant la tension artérielle systolique que la tension artérielle diastolique sans modifier la fréquence du pouls.
Amlodipine
L'amlodipine est un inhibiteur calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (inhibiteurs de canaux lents ou antagoniste du calcium) et inhibe l'afflux transmembranaire des ions de calcium dans les cellules musculaires cardiaques et dans les cellules musculaires lisses vasculaires.
L'effet antihypertenseur de l'amlodipine repose sur un effet relaxant direct exercé sur les muscles lisses des vaisseaux, ce qui provoque une diminution de la résistance vasculaire périphérique, donc de la tension artérielle. Les données expérimentales indiquent que l'amlodipine se lie tant aux sites de liaison spécifiques aux dihydropyridines qu'aux sites de liaison non spécifiques aux dihydropyridines. L'amlodipine a un effet vasculaire relativement sélectif et exerce un effet plus important sur les cellules musculaires lisses vasculaires que sur les cellules musculaires cardiaques.
Association telmisartan/amlodipine
L'association de ces principes actifs produit un effet antihypertenseur additif de sorte que la diminution de la tension artérielle est plus importante que celle observée en monothérapie avec l'un des composants.
L'administration de Micardis Amlo une fois par jour entraîne une diminution de la tension artérielle efficace et régulière sur 24 heures dans la fourchette des doses thérapeutiques.
Pharmacodynamique
Pharmacodynamique de sécurité
Dans les études cliniques portant sur la comparaison directe entre le telmisartan et les inhibiteurs de l'ECA, la fréquence de la toux sèche sous telmisartan était significativement moindre.
L'amlodipine n'est pas associée à des effets métaboliques indésirables ou à des variations des taux de lipides plasmatiques, et peut être utilisée chez les patients souffrant d'asthme, de diabète et de goutte.
Efficacité clinique
Telmisartan
Chez l'homme, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque totalement l'augmentation de la tension artérielle provoquée par l'angiotensine II. Après la première prise de telmisartan, l'effet antihypertenseur se manifeste progressivement en l'espace de 3 heures. L'effet inhibiteur se maintient pendant 24 heures (y compris les 4 dernières heures avant l'administration suivante) et était encore mesurable après 48 heures. Les rapports vallée-pic mesurés au cours des études cliniques contrôlées contre placebo, uniformément supérieurs à 80 % après administration de 40 et de 80 mg de telmisartan, le confirment. Le temps nécessaire pour atteindre la pression systolique initiale met en évidence une tendance perceptible à une dose-dépendance. Les données sur la pression diastolique sont incohérentes dans ce contexte.
L'effet antihypertenseur du telmisartan est comparable à celui observé avec des médicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette observation a été mise en évidence dans le cadre d'études cliniques comparant le telmisartan à l'amlodipine, à l'aténolol, à l'énalapril, à l'hydrochlorothiazide, au losartan, au lisinopril, au ramipril et au valsartan).
La diminution maximale de la tension artérielle est atteinte, en général, 4 à 8 semaines après le début du traitement et se maintient pendant un traitement au long cours.
Un arrêt brutal d'un traitement par le telmisartan se traduit, en l'espace de plusieurs jours, par un retour progressif de la tension artérielle à sa valeur initiale avant traitement, mais on ne dispose d'aucun indice quant à une hypertension de rebond.
Dans des études cliniques réalisées chez des patients souffrant d'hypertension et d'hypertrophie cardiaque gauche, il a pu être démontré que le traitement par le telmisartan était associé à une diminution statistiquement significative de la masse ventriculaire gauche et de l'indice de masse ventriculaire gauche.
Par ailleurs, des études cliniques (y compris des études avec des comparateurs comme le losartan, le ramipril et le valsartan) réalisées chez des patients atteints d'hypertension et de néphropathie diabétique ont révélé une réduction statistiquement significative de la protéinurie (micro-albuminurie et macro-albuminurie comprises).
Amlodipine
Une prise quotidienne provoque une diminution cliniquement significative de la tension artérielle chez les patients souffrant d'hypertension, tant en position allongée qu'en position debout et durant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 heures. En raison de l'effet progressif de l'amlodipine, il ne se produit pas d'accès d'hypotension après son administration.
Chez les patients souffrant d'hypertension et présentant une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine entraînent une diminution de la résistance vasculaire rénale, ainsi qu'une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal efficace, sans qu'il y ait de modification de la fraction de filtration ou d'apparition d'une protéinurie.
Association à doses fixes
Dans une étude factorielle de 8 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, 1461 patients présentant une hypertension légère à sévère (pression diastolique moyenne en position assise ≥95 et < 110 mmHg) ont été soumis à une phase de présélection d'une durée de 3 à 4 semaines de manière à éliminer tous les antihypertenseurs, puis ont été répartis de manière aléatoire dans un groupe de traitement actif en double aveugle. Toutes les associations de dose de Micardis Amlo ont conduit à des diminutions de la pression diastolique et de la pression systolique significativement plus importantes et à des taux de contrôles plus élevés que chacun des principes actifs pris en monothérapie.
Les associations de telmisartan/amlodipine ont entraîné des diminutions de la pression systolique/diastolique dans toute la fourchette des doses thérapeutiques:
·-21,8/-16,5 mmHg sous 40/5 mg,
·-22,1/-18,2 mmHg sous 80/5 mg,
·-24,7/-20,2 mmHg sous 40/10 mg et
·-26,4/-20,1 mmHg sous 80/10 mg.
La proportion de patients traités par l'association telmisartan/amlodipine ayant atteint une pression diastolique < 90 mmHg était de:
·71,6 % sous 40/5 mg,
·74,8 % sous 80/5 mg,
·82,1 % sous 40/10 mg et
·85,3 % sous 80/10 mg.
Un sous-groupe de 1050 patients de l'étude factorielle souffrait d'une forme modérée à sévère d'hypertension (pression diastolique ≥100 mmHg). Chez ces patients qui nécessitent, en règle générale, plus d'un antihypertenseur pour contrôler la tension artérielle, des variations moyennes de la pression systolique/diastolique observées avec une association thérapeutique contenant 5 mg d'amlodipine (-22,2/-17,2 mmHg sous 40/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg sous 80/5 mg) ont été supérieures ou égales à celles observées avec 10 mg d'amlodipine (-21,0/-17,6 mmHg). De plus, on a enregistré un taux d'œdèmes significativement plus faible avec les associations thérapeutiques (1,4 % sous 40/5 mg; 0,5 % sous 80/5 mg; 17,6 % sous amlodipine à 10 mg).
La plus grande partie de l'effet antihypertenseur est obtenue en l'espace de 2 semaines après le début du traitement.
Des mesures automatiques ambulatoires de la tension artérielle, réalisées dans un sous-groupe de 562 patients, confirment les résultats des mesures cliniques avec une diminution de la pression systolique et de la pression diastolique maintenue sur toute la période d'administration de 24 heures.
Dans une autre étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif, un total de 1097 patients présentant une hypertension légère à sévère et une tension insuffisamment contrôlée sous amlodipine 5 mg, ont reçu Micardis Amlo (40/5 mg ou 80/5 mg) ou de l'amlodipine en monothérapie (5 mg ou 10 mg). Après 8 semaines de traitement, chacune des doses de l'association s'est avérée significativement supérieure aux deux doses d'amlodipine administrées en monothérapie en termes de diminution de la pression systolique et diastolique:
·-13,6/-9,4 mmHg sous Micardis Amlo 40/5 mg,
·-15,0/-10,6 mmHg sous Micardis Amlo 80/5 mg,
·-6,2/-5,7 mmHg sous amlodipine 5 mg et
·-11,1/-8,0 mmHg sous amlodipine 10 mg.
La proportion de patients présentant une normalisation de leur tension artérielle (pression diastolique en position assise à la fin de la période d'administration <90 mmHg à la fin de l'étude) était de
·56,7 % sous Micardis Amlo 40/5 mg et de
·63,8 % sous Micardis Amlo 80/5 mg contre
·42,0 % sous amlodipine 5 mg et
·56,7 % sous amlodipine 10 mg.
Des événements œdémateux (œdème périphérique, œdème généralisé, œdème) sont survenus sous Micardis Amlo (40/5 mg ou 80/5 mg) à une fréquence nettement plus rare que sous amlodipine 10 mg (4,4 % contre 24,9 %).
Dans une autre étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif, un total de 947 patients présentant une forme légère à sévère d'hypertension et une tension insuffisamment contrôlée sous amlodipine 10 mg, ont reçu Micardis Amlo (40/10 mg ou 80/10 mg) ou de l'amlodipine en monothérapie (10 mg). Après 8 semaines de traitement, chaque association s'est avérée statistiquement supérieure à l'amlodipine en monothérapie en termes de diminution de la pression systolique et diastolique:
·-11,1/-9,2 mmHg sous Micardis Amlo 40/10 mg,
·-11,3/-9,3 mmHg sous Micardis Amlo 80/10 mg,
·-7,4/-6,5 mmHg sous amlodipine 10 mg.
La proportion de patients présentant une normalisation de leur tension artérielle (pression diastolique en position assise à la fin de la période d'administration <90 mmHg à la fin de l'étude) est de 63,7 % sous Micardis Amlo 40/10 mg et de 66,5 % sous Micardis Amlo 80/10 mg contre 51,1 % sous amlodipine 10 mg.
Dans deux études correspondantes de suivi à long terme en ouvert, qui ont été réalisées sur une période supplémentaire de 6 mois, l'effet de Micardis Amlo s'est maintenu pendant toute la période de l'étude.
Chez les patients insuffisamment contrôlés sous amlodipine 5 mg, Micardis Amlo a conduit, en comparaison avec l'amlodipine 10 mg, à un contrôle de la tension artérielle comparable (40/5 mg) ou meilleur (80/5 mg) et à une fréquence d'œdème significativement plus faible. Chez les patients pour lesquels l'amlodipine 10 mg entraîne un contrôle suffisant de la tension artérielle, mais provoque la formation d'œdèmes de manière inacceptable, Micardis Amlo 40/5 mg ou 80/5 mg peut garantir un contrôle de la tension artérielle comparable avec des effets indésirables œdémateux plus faibles.
L'effet antihypertenseur de Micardis Amlo s'avère indépendant de l'âge et du sexe et est comparable chez les diabétiques et les non-diabétiques.
Une monothérapie par le telmisartan a également été étudiée dans une vaste étude réalisée chez 25620 patients présentant un risque cardiovasculaire élevé (étude ONTARGET; voir ci-dessous). L'amlodipine a également été étudiée chez des patients atteints d'une forme stable chronique d'angine de poitrine, d'angor vasospastique et d'une cardiomyopathie documentée par angiographie.
Par contre, Micardis Amlo n'a pas été étudié dans une autre population de patients que les hypertendus.
Telmisartan – étude ONTARGET
Dans l'étude ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial), on s'est intéressé à l'influence du telmisartan, du ramipril et d'une association de telmisartan et de ramipril sur les événements cardiovasculaires. 25620 patients âgés de ≥55 ans, souffrant d'antécédents de maladie coronarienne, d'accident vasculaire cérébral, de maladie vasculaire périphérique ou de diabète sucré, avec des signes de détérioration d'un organe cible (p.ex. rétinopathie, hypertrophie ventriculaire gauche, macro-albuminurie ou micro-albuminurie) étaient inclus. Cela correspond à un échantillon largement représentatif de patients présentant un risque cardiovasculaire élevé.
Les patients ont été affectés de manière aléatoire à l'un des trois groupes thérapeutiques suivants: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) ou association de telmisartan 80 mg et de ramipril 10 mg (n = 8502). La période d'observation était en moyenne de 4,5 ans. La population étudiée était constituée de 73 % d'hommes, de 74 % d'individus de type caucasien et de 14 % d'individus de type asiatique. 43 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Près de 83 % des patients randomisés souffraient d'hypertension. 69 % des patients présentaient lors de la randomisation des antécédents d'hypertension, tandis que 14 % des patients présentaient effectivement des valeurs de tension artérielle supérieures à 140/90 mmHg. Au début, le pourcentage de patients atteints de diabète sucré avéré était de 38 %, tandis que d'autres patients, à hauteur de 3 %, présentaient des valeurs glycémiques élevées à jeun. Les patients avaient été traités au préalable par les médicaments suivants, ce traitement étant également poursuivi pendant l'étude à la discrétion du médecin: acide acétylsalicylique (76 %), statines (62 %), bêtabloquants (57 %), inhibiteurs calciques (34 %), nitrates (29 %) et diurétiques (28 %).
Le critère d'évaluation primaire comprenait la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non mortel, l'accident vasculaire cérébral non mortel ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque décompensée.
La non-infériorité du telmisartan par rapport au ramipril a pu être mise en évidence en ce qui concerne le critère d'évaluation primaire (hazard ratio 1,01 [IC à 97,5 % 0,93-1,10]; p = 0,0019). L'incidence des événements du critère d'évaluation primaire était comparable dans les trois groupes de traitement (telmisartan: 16,7 %; ramipril 16,5 %; association telmisartan/ramipril: 16,3 %).
L'effet thérapeutique s'est avéré constant après correction des écarts de la pression systolique au début du traitement et au cours du temps. Aucune différence concernant le critère d'évaluation primaire en termes d'âge, de sexe, d'origine ethnique, d'affection sous-jacente ou de traitements au début de l'étude n'a été observée.
À cet égard, les résultats concernant les critères d'évaluation secondaires essentiels de l'étude étaient cohérents.
L'association de telmisartan et de ramipril ne permet pas d'augmenter le bénéfice en comparaison d'une monothérapie à base de ramipril ou de telmisartan. En outre, le groupe traité par l'association présentait une incidence significativement plus élevée d'hyperkaliémie, de défaillance rénale, d'hypotension et de syncopes. L'emploi d'une association de telmisartan et de ramipril n'est donc pas recommandé dans cette population.
Amlodipine - Utilisation chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque
Dans des études hémodynamiques et des études cliniques contrôlées, la tolérance à l'effort et la fraction d'éjection ventriculaire gauche ont été déterminées et les symptômes cliniques ont été évalués chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV. L'amlodipine n'a pas entraîné d'aggravation clinique.
Dans une étude contrôlée contre placebo (étude PRAISE) destinée à évaluer des patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III à IV traités par la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ACE, l'amlodipine n'a pas entraîné d'augmentation du risque de mortalité ou du risque combiné de mortalité et de morbidité en cas d'insuffisance cardiaque.
Dans une étude de suivi à long terme (étude PRAISE-2) contrôlée contre placebo, réalisée avec l'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III et IV, ne présentant aucun symptôme clinique ou observation objective indiquant une affection ischémique sous-jacente et traités par des doses stables d'inhibiteurs de l'ACE, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur la mortalité cardiovasculaire globale. Dans la même population, l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'œdèmes pulmonaires, bien que l'incidence d'une aggravation de l'insuffisance cardiaque ne se distinguait pas significativement de celle sous placebo.
PharmacocinétiquePharmacocinétique de l'association à doses fixes
La vitesse et le taux d'absorption de Micardis Amlo correspondent à la biodisponibilité du telmisartan et de l'amlodipine administrés sous forme de comprimés séparés.
Pharmacocinétique des principes actifs individuels
Absorption
Le telmisartan est rapidement absorbé, même si la quantité absorbée est variable. La biodisponibilité absolue moyenne du telmisartan est d'environ 50 %. Lorsque le telmisartan est pris lors d'un repas, la diminution de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC0-∞) est comprise entre environ 6 % (dose de 40 mg) et environ 19 % (dose de 160 mg). Trois heures après l'administration, les concentrations plasmatiques déterminées après une prise à jeun et après une prise au cours d'un repas sont comparables.
La faible diminution de l'ASC ne laisse augurer aucune baisse de l'efficacité thérapeutique.
Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 6 à 12 heures.
La biodisponibilité absolue est comprise entre 64 % et 80 %.
La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise de nourriture.
Distribution
Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5 %), principalement à l'albumine et à l'alpha 1-glycoprotéine acide. Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ 500 l.
Le volume de distribution de l'amlodipine est d'environ 21 l/kg. Des études in vitro ont montré que chez les patients souffrant d'hypertension, l'amlodipine circulante est liée à environ 97,5 % aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconjugaison de la substance mère. Aucune activité pharmacologique n'a été détectée pour le dérivé conjugué.
L'amlodipine est presque entièrement dégradée dans le foie (à raison d'environ 90 %) sous forme de métabolites inactifs.
Élimination
Le telmisartan se caractérise par une cinétique d'élimination bi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination terminale > 20 heures. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et, dans une moindre mesure, l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent plus que proportionnellement à la dose à des posologies supérieures à 40 mg. Il n'existe pas d'indices d'une accumulation pertinente sur le plan clinique du telmisartan.
Après une prise orale (et intraveineuse), le telmisartan est éliminé presque exclusivement avec les fèces, principalement sous forme inchangée. L'élimination urinaire cumulée est inférieure à 2 % de la dose. La clairance plasmatique totale (Cltot) est élevée avec une valeur d'environ 900 ml/min par rapport au débit sanguin hépatique (environ 1500 ml/min).
L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures, ce qui est compatible avec une prise quotidienne unique. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'administration continue. L'amlodipine présente une pharmacocinétique linéaire. Dix pour cent de la substance mère et 60 % des métabolites de l'amlodipine sont éliminés dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Des études pharmacocinétiques réalisées chez des patients présentant une altération de la fonction hépatique ont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue du telmisartan de près de 100 %. La demi-vie d'élimination du telmisartan n'est pas modifiée chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique.
La clairance de l'amlodipine est diminuée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, ce qui se traduit par une augmentation de l'ASC d'environ 40 à 60 %.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale traitée par dialyse, de plus faibles concentrations plasmatiques ont été observées. En raison de sa forte liaison aux protéines, le telmisartan ne peut pas être éliminé par dialyse. La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.
La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas influencée de manière significative par une altération de la fonction rénale.
Patients âgés
La pharmacocinétique du telmisartan ne met pas en évidence de différence entre les patients jeunes et les patients âgés.
Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine est comparable chez les patients jeunes et chez les patients âgés. La clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer chez les patients âgés, ce qui entraîne une augmentation de l'ASC et de la demi-vie d'élimination.
Enfants et adolescents
On ne dispose d'aucune donnée sur la pharmacocinétique chez les patients pédiatriques.
Différences liées au sexe
Différentes concentrations plasmatiques de telmisartan ont été observées. Chez les femmes, la Cmax est environ trois fois supérieure à celle des hommes et l'ASC environ deux fois supérieure; un effet significatif de cette différence sur l'efficacité n'a toutefois pas été constaté.
Données précliniquesÉtant donné que les profils de toxicité précliniques du telmisartan et de l'amlodipine ne se chevauchent pas, aucune augmentation de la toxicité n'était escomptée pour l'association.
Ce point a été vérifié dans une étude de toxicité subchronique (13 semaines) réalisée chez des rats, au cours de laquelle des doses de 3,2/0,8, 10/2,5 et 40/10 mg/kg de telmisartan et d'amlodipine ont été administrées. Cette étude n'a pas mis en évidence d'effets indésirables additifs ou suradditifs de l'association d'amlodipine et de telmisartan, ni de modification du profil de toxicité en ce qui concerne les organes cibles.
Aucune étude distincte n'a été réalisée avec l'association telmisartan/amlodipine (Micardis Amlo) concernant la toxicité sur la reproduction, pour étudier les effets potentiels du telmisartan et de l'amlodipine sur la fertilité, lorsque les deux substances sont administrées en association.
Les données précliniques disponibles pour les composants de cette association à doses fixes sont détaillées ci-après.
Telmisartan
Il n'existe pas d'indices de mutagénicité et d'activité clastogène pertinente tirées d'études in vitro, ni d'indices de cancérogénicité chez les rats et les souris.
Il n'existe aucun indice clair de potentiel tératogène ou embryotoxique pour le telmisartan. À des doses toxiques, les études expérimentales animales indiquent toutefois un certain risque potentiel pour le développement fœtal (incidence accrue de résorptions tardives chez le lapin) et pour le développement postnatal de la descendance des animaux traités par le telmisartan: poids corporel plus faible, ouverture des yeux retardée, mortalité plus importante.
Amlodipine
Toxicité sur la reproduction
Dans des études de toxicité sur la reproduction chez des rats et souris à des posologies environ 50 fois plus élevées que la dose maximale recommandée exprimée en mg/kg chez l'humain, il a été observé des naissances retardées, une prolongation du travail ainsi qu'une mortalité périnatale accrue de la descendance.
Altération de la fertilité
Chez des rats ayant reçu du maléate d'amlodipine par voie orale (sur une période de 64 jours pour les animaux mâles et de 14 jours pour les animaux femelles avant l'accouplement) à des doses atteignant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour (environ 8* fois la dose thérapeutique humaine maximale recommandée de 10 mg/jour sur une base exprimée en mg/m2), il n'a été constaté aucune répercussion sur la fertilité.
Dans une autre étude menée chez des rats, au cours de laquelle les mâles ont été traités pendant 30 jours par du bésylate d'amlodipine à des doses, exprimées en mg/kg, comparables à celles utilisées chez l'humain, une diminution de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone dans le plasma ainsi qu'une diminution de la densité en spermatozoïdes et une réduction des spermatides matures et des cellules de Sertoli ont été constatées.
Cancérogénicité, mutagénicité
Chez les rats et les souris qui ont reçu de l'amlodipine à des doses journalières de 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg dans leur nourriture pendant 2 ans, aucun indice de carcinogénicité n'a été mis en évidence. La dose la plus élevée (pour les souris, l'équivalent de la dose maximale recommandée de 10 mg chez l'humain, exprimée en mg/m2, et pour les rats le double* de celle-ci) était proche de la dose maximale tolérée par les souris, mais ne l'était cependant pas de celle des rats.
Les études de mutagénicité n'ont montré aucun effet dû aux médicaments sur les gènes ou au niveau des chromosomes.
*sur la base d'un patient pesant 50 kg
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver le récipient dans son emballage d'origine pour le protéger de la lumière et de l'humidité, à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation61'270 (Swissmedic)
PrésentationMicardis Amlo 40/5 mg: 28 et 98 comprimés. (B)
Micardis Amlo 80/5 mg: 28 et 98 comprimés. (B)
Micardis Amlo 80/10 mg: 28 et 98 comprimés. (B)
Titulaire de l’autorisationBoehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel
Mise à jour de l’informationMai 2025
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