Données précliniques

Étant donné que les profils de toxicité précliniques du telmisartan et de l'amlodipine ne se chevauchent pas, aucune augmentation de la toxicité n'était escomptée pour l'association.
Ce point a été vérifié dans une étude de toxicité subchronique (13 semaines) réalisée chez des rats, au cours de laquelle des doses de 3,2/0,8, 10/2,5 et 40/10 mg/kg de telmisartan et d'amlodipine ont été administrées. Cette étude n'a pas mis en évidence d'effets indésirables additifs ou suradditifs de l'association d'amlodipine et de telmisartan, ni de modification du profil de toxicité en ce qui concerne les organes cibles.
Aucune étude distincte n'a été réalisée avec l'association telmisartan/amlodipine (Micardis Amlo) concernant la toxicité sur la reproduction, pour étudier les effets potentiels du telmisartan et de l'amlodipine sur la fertilité, lorsque les deux substances sont administrées en association.
Les données précliniques disponibles pour les composants de cette association à doses fixes sont détaillées ci-après.
Telmisartan
Il n'existe pas d'indices de mutagénicité et d'activité clastogène pertinente tirées d'études in vitro, ni d'indices de cancérogénicité chez les rats et les souris.
Il n'existe aucun indice clair de potentiel tératogène ou embryotoxique pour le telmisartan. À des doses toxiques, les études expérimentales animales indiquent toutefois un certain risque potentiel pour le développement fœtal (incidence accrue de résorptions tardives chez le lapin) et pour le développement postnatal de la descendance des animaux traités par le telmisartan: poids corporel plus faible, ouverture des yeux retardée, mortalité plus importante.
Amlodipine
Toxicité sur la reproduction
Dans des études de toxicité sur la reproduction chez des rats et souris à des posologies environ 50 fois plus élevées que la dose maximale recommandée exprimée en mg/kg chez l'humain, il a été observé des naissances retardées, une prolongation du travail ainsi qu'une mortalité périnatale accrue de la descendance.
Altération de la fertilité
Chez des rats ayant reçu du maléate d'amlodipine par voie orale (sur une période de 64 jours pour les animaux mâles et de 14 jours pour les animaux femelles avant l'accouplement) à des doses atteignant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour (environ 8* fois la dose thérapeutique humaine maximale recommandée de 10 mg/jour sur une base exprimée en mg/m2), il n'a été constaté aucune répercussion sur la fertilité.
Dans une autre étude menée chez des rats, au cours de laquelle les mâles ont été traités pendant 30 jours par du bésylate d'amlodipine à des doses, exprimées en mg/kg, comparables à celles utilisées chez l'humain, une diminution de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone dans le plasma ainsi qu'une diminution de la densité en spermatozoïdes et une réduction des spermatides matures et des cellules de Sertoli ont été constatées.
Cancérogénicité, mutagénicité
Chez les rats et les souris qui ont reçu de l'amlodipine à des doses journalières de 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg dans leur nourriture pendant 2 ans, aucun indice de carcinogénicité n'a été mis en évidence. La dose la plus élevée (pour les souris, l'équivalent de la dose maximale recommandée de 10 mg chez l'humain, exprimée en mg/m2, et pour les rats le double* de celle-ci) était proche de la dose maximale tolérée par les souris, mais ne l'était cependant pas de celle des rats.
Les études de mutagénicité n'ont montré aucun effet dû aux médicaments sur les gènes ou au niveau des chromosomes.
*sur la base d'un patient pesant 50 kg