Composition

Principes actifs
Nebivololum (ut nebivololi hydrochloridum).
Excipients
Croscarmellosum natricum conexum (0,027 mg natrium), lactosum monohydricum 142 mg, maydis amylum, cellulosum microcristallinum, hypromellosum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension
Hypertension essentielle.
Insuffisance cardiaque chronique
Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable légère à modérée chez des patients de ≥70 ans en complément d'un traitement standard.

Posologie/Mode d’emploi

Hypertension
Recommandations générales
La posologie est de 1 comprimé (5 mg nébivolol) par jour. A prendre de préférence chaque jour à la même heure. Les comprimés peuvent être pris avec un repas.
L'effet antihypertenseur se manifeste au bout de 1 à 2 semaines de traitement. Il peut arriver qu'un résultat optimal ne soit obtenu qu'au bout de 4 semaines.
Les comprimes ont une sillon de sécabilité pour diviser et pour la prendre plus facile.
Association avec d'autres antihypertenseurs
A ce jour, on n'a observé de potentialisation de l'effet antihypertenseur qu'avec l'association de Nébivolol Sandoz 5 à 5 mg avec 12,5–25 mg d'hydrochlorothiazide.
Posologie spéciale (hypertension)
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il est conseillé de débuter le traitement chez des patients présentant une insuffisance rénale en administrant 2,5 mg par jour. Au besoin la dose peut être augmentée à 5 mg.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il n'existe que des données limitées sur l'utilisation du nébivolol chez des patients insuffisants hépatiques et des patients avec fonction hépatique perturbée. C'est pourquoi Nébivolol Sandoz 5 est contre-indiqué pour ces patients.
Patients âgés
Pour des patients âgés de plus de 65 ans, la thérapie doit débuter avec 2,5 mg et peut être augmentée jusqu'à 5 mg au besoin. Comme il n'existe que des données limitées concernant l'utilisation chez des patients âgés de plus de 75 ans, la prudence est de mise et ceux-ci doivent être surveillés de près.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été effectuée sur des enfants et des adolescents âgés de moins de 18 ans, c'est pourquoi son utilisation n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.
Insuffisance cardiaque chronique
Recommandations générales
On initie le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable par une titration lente de la dose, jusqu'à ce qu'on ait atteint la dose d'entretien adéquate individuelle.
L'insuffisance cardiaque devrait être stable, sans phases aiguës au cours des dernières six semaines. Le médecin traitant devrait avoir l'expérience du traitement de l'insuffisance cardiaque.
Chez les patients qui reçoivent des diurétiques et/ou de la digoxine et/ou des inhibiteurs de l'ECA et/ou des antagonistes de l'angiotensine II, la posologie de ces médicaments doit avoir été stabilisée au cours des deux dernières semaines avant de pouvoir commencer le traitement avec Nébivolol Sandoz 5.
La titration initiale doit être effectuée par intervalles d'une à deux semaines, en fonction de la tolérance du patient:
1,25 mg de nébivolol, suivis de 2,5 mg de nébivolol une fois par jour, suivis de 5 mg et 10 mg une fois par jour. La dose d'entretien optimale et maximale recommandée est de 10 mg de nébivolol une fois par jour.
Après la première prise, ainsi qu'après les augmentations ultérieures de la dose, le patient devra être sous la surveillance d'un médecin expérimenté durant 2 heures pour s'assurer que son état clinique reste stable (à surveiller en particulier: pression artérielle, fréquence cardiaque, troubles de conduction, indices d'une aggravation de l'insuffisance cardiaque).
La survenue d'effets indésirables peut avoir pour conséquence que tous les patients ne pourront pas être traités avec la dose optimale d'entretien. En cas de nécessité, la dose atteinte peut être diminuée par paliers et être aussi ré-augmentée si cela est indiqué.
Si une aggravation de l'insuffisance cardiaque survient au cours de la phase de titration, il est recommandé de diminuer la dose de nébivolol ou d'interrompre immédiatement le traitement en cas de nécessité (hypotension grave, aggravation de l'insuffisance cardiaque accompagnée d'un œdème pulmonaire, d'un choc cardiogénique, d'une bradycardie symptomatique ou d'un bloc AV). Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable avec le nébivolol est en général un traitement de longue durée.
Ne pas interrompre brusquement le traitement avec le nébivolol car ceci pourrait entraîner une aggravation passagère. Si une interruption est nécessaire, on diminuera de moitié la dose par paliers hebdomadaires.
Les comprimés peuvent être pris avec un repas.
Posologie spéciale (Insuffisance cardiaque chronique)
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée une adaptation de la dose n'est pas nécessaire, parce que la dose d'entretien adéquate est ajustée individuellement. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du nébivolol chez les insuffisants rénaux graves. C'est pourquoi Nébivolol Sandoz 5 n'est pas recommandée chez ces patients. Des observations sur patients sous hémodialyse n'ont pas été effectuées.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il n'existe que des données limitées sur l'utilisation du nébivolol chez des patients insuffisants hépatiques et des patients avec fonction hépatique perturbée. C'est pourquoi Nébivolol Sandoz 5 est contre-indiqué pour ces patients.
Patients âgés
Pour des patients âgés une adaptation de la dose n'est pas nécessaire, parce que la dose d'entretien adéquate est ajustée individuellement.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été effectuée sur des enfants et des adolescents âgés de moins de 18 ans, c'est pourquoi son utilisation n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Contre-indications

Nébivolol Sandoz 5 est contre-indiqué en cas de sensibilité au nébivolol ou d'un autre excipient, en cas d'insuffisance hépatique, de fonction hépatique perturbée, d'insuffisance cardiaque aigue, de choc cardiogénique ou d'épisodes d'insuffisance cardiaque décompensée exigeant un traitement inotrope, ainsi qu'en cas de grossesse et pendant l'allaitement.
Des bêtabloquants sont contre-indiqués de manière générale en cas de:
maladie du sinus y compris bloc atrio-ventriculaire, bloc AV de 2e et 3e degré, bronchospasmes et asthme bronchique dans l'anamnèse, phéochromocytome non traité, acidose métabolique, bradycardie (battements du cœur en dessous de 60/minute), hypotension, graves troubles de la circulation des extrémités.

Mises en garde et précautions

Les indications suivantes sont valables pour les bêtabloquants d'une manière générale.
Anesthésie
Le maintien du bêtablocage diminue les risques d'arythmie pendant l'induction et l'intubation. Si l'administration de bêtabloquants est interrompue pour la préparation à une intervention chirurgicale, l'antagoniste du bêtarécepteur doit être supprimé au minimum 24 heures avant le début de l'anesthésie.
Il faut être prudent en cas d'utilisation d'anesthésiants provoquant un ralentissement du myocarde, comme le cyclopropane, l'éther ou le trichloréthylène. Une réaction vagale peut être évitée en administrant de l'atropine.
Cardio-vasculaire
D'une manière générale, des bêtabloquants ne devraient pas être administrés à des patients avec troubles cardiaques non traités jusqu'à stabilisation de leur état.
Chez des patients avec ischémie, l'arrêt du traitement avec bêtabloquants doit se faire progressivement – sur une ou deux semaines. Au besoin une thérapie de substitution doit être initiée simultanément, afin d'éviter un aggravement de l'angine pectorale.
Des bêtabloquants peuvent causer une bradycardie. Si le pouls au repos passe en dessous de 50 à 55 battements/minute et/ou que le patient présente des symptômes suspects (vertiges debout et couché, troubles visuels), la dose doit être réduite.
Les bêtabloquants doivent être utilisés avec prudence chez des patients ayant les maladies et perturbations suivantes: troubles circulatoires des extrémités (maladie de Raynaud, claudicatio intermittens), bloc du premier degré, angor type Prinzmetal.
La combinaison du nébivolol avec des inhibiteurs des canaux calciques du type vérapamil ou diltiazem, avec des anti-arythmiques de classe I ou des antihypertenseurs à action centrale n'est en général pas recommandée (voir «Interactions»).
Métabolique/endocrinologique
Le nébivolol n'a pas d'influence sur la glycémie. Les patients diabétiques doivent cependant être traités avec prudence parce que le nébivolol peut masquer certains symptômes de l'hypoglycémie (tachycardie, palpitations).
Les bêtabloquants peuvent masquer des symptômes de tachycardie en cas d'hyperthyroïdie. Une interruption brusque de la thérapie peut renforcer ces symptômes.
Respiratoires
Les bêtabloquants doivent être utilisés avec prudence chez les patients avec maladies des voies respiratoires obstructives chroniques, car la constriction des voies respiratoires peut être renforcée.
Autres
Des patients avec psoriasis dans l'anamnèse ne devraient être traités avec des bêtabloquants qu'après avoir bien pesé les avantages et les inconvénients.
Les bêtabloquants peuvent renforcer la sensibilité aux allergènes et renforcer les réactions anaphylactiques.
Les études pharmacodynamiques du nébivolol n'ont montré aucune influence sur les fonctions psychomotrices. Pour la conduite d'un véhicule et l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que fatigue et vertiges peuvent survenir.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Les interactions suivantes peuvent se produire avec tous les bêtabloquants.
Antagonisme du calcium: la prudence est recommandée en cas d'administration simultanée de vérapamil ou de diltiazem à cause de leur influence négative sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration intraveineuse de vérapamil est contre-indiquée pour des patients traités avec Nébivolol Sandoz 5.
Antiarythmiques: l'administration concomitante de bêtabloquants et d'antiarythmiques de la classe I ou d'amiodarone doit être faite avec prudence, à cause du renforcement possible de son action sur le temps de passage auriculaire et son action inotrope négative.
Antihypertenseurs à action centrale (clonidine, moxonidine, méthyldopa): l'utilisation concomitante avec des bêtabloquants peut augmenter le risque de défaillance cardiaque par dépression centrale (réduction de la fréquence et du débit cardiaque, vasodilatation).
Les bêtabloquants augmentent le risque d'hypertension rebond en cas d'arrêt brutal du traitement de longue durée avec la clonidine.
Digitale: des glycosides de digitale peuvent augmenter le temps de passage AV en combinaison avec des bêtabloquants.
Insuline et antidiabétiques oraux: quoique le nébivolol n'influence pas le taux de glucose, certains symptômes de l'hypoglycémie peuvent être masqués.
Anesthésiques: l'administration simultanée de bêtabloquants peut inhiber le réflexe tachycardique et augmenter le risque d'hypotonie. L'anesthésiste doit être informé du traitement par Nébivolol Sandoz 5.
Baclofène (antispasmodique), amifostine: l'association de baclofène oral et d'un bétabloquant risque d'augmenter la chute tensionnelle. Il peut donc s'avérer nécessaire de mesurer la tension artérielle et de réajuster la posologie du bétabloquant.
Autres
L'administration simultanée d'AINS et du nébivolol n'a pas d'influence sur l'action antihypertensive. L'administration simultanée de cimétidine augmente le taux plasmatique du nébivolol sans influencer son effet clinique. Une administration simultanée de ranitidine n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du nébivolol. Un antiacide peut être prescrit en même temps si Nébivolol Sandoz 5 est pris pendant les repas et l'antiacide entre les repas. L'association du nébivolol et de la nicardipine augmente légèrement les taux plasmatiques de ces deux substances sans changer leur effet clinique. L'administration simultanée d'alcool, de furosémide ou d'hydrochlorothiazide n'influence pas la pharmacocinétique du nébivolol. Le nébivolol n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la warfarine.
Les sympathicomimétiques peuvent contrecarrer l'action des bêtabloquants. Les bêtabloquants peuvent entraîner l'action alpha-adrénergique des sympathicomimétiques avec effets alpha et bêta-adrénergique (risque d'hypertension, bradycardie grave et bloc cardiaque).
L'administration simultanée d'antipsychotiques, d'antidépresseurs tricycliques, de barbituriques et de phénothiazines peut renforcer l'effet hypotenseur.
Comme l'isoenzyme CYP2D6 participe au métabolisme du nébivolol, l'administration concomitante de substances qui inhibent cette enzyme, en particulier la paroxétine, la fluoxétine, la thioridazine et la quinidine, peuvent entraîner une hausse des taux plasmatiques de nébivolol qui s'accompagnent d'un risque potentiel plus élevé de bradycardie et d'autres effets indésirables.

Grossesse, allaitement

Des études de reproduction chez les rats ont montré une augmentation de l'embryotoxicité en cas de doses orales de 40 mg/kg, mais il n'existe pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. Les bêtabloquants réduisent généralement l'irrigation sanguine du placenta, ce qui peut entraîner une mort intra-utérine ou une naissance prématurée. Des risques d'effets secondaires sur le fœtus et le nouveau-né (hypoglycémie et bradycardie) sont possibles ainsi que le risque de complications cardiaques et pulmonaires chez le nouveau-né, c'est pourquoi Nébivolol Sandoz 5 est contre-indiqué en cas de grossesse.
La plupart des bêtabloquants et de leurs métabolites se retrouvent – en concentrations différentes – dans le lait maternel. La présence du nébivolol a été mise en évidence dans le lait maternel des animaux, il n'y a pas encore eu d'analyse sur l'être humain. C'est pourquoi le nébivolol est contre-indiqué pendant la période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme Nébivolol Sandoz 5 peut entraîner des vertiges et une sensation de fatigue, la préparation influe sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Comme les maladies de base sont différentes, les effets secondaires du traitement de l'hypertension ont été indiqués sur une liste distincte de celle de l'insuffisance cardiaque.
Hypertension
Les effets secondaires observés, qui étaient dans la plupart des cas légers ou modérés, ont été classés en fonction du système organique et de leur incidence.

En outre, les effets secondaires suivants observés avec d'autres bêtabloquants peuvent également survenir sous Nébivolol Sandoz 5: hallucinations, psychoses, confusion, extrémités froides/cyanosées, syndrome de Raynaud, yeux secs et toxicité oculo-mucocutanée de type practolol.
Insuffisance cardiaque chronique
Les données sur les effets indésirables proviennent d'une étude clinique contrôlée par placebo sur 1067 patients placés sous nébivolol et 1061 patients sous placebo. Dans cette étude, 449 patients (42,1%) sous nébivolol ont eu des effets indésirables en relation causale contre 334 (31,5%) sous placebo.
Les effets indésirables le plus souvent rapportés chez les patients sous nébivolol étaient la bradycardie (incidence dans le groupe actif 11,2% vs. 2,2% dans le groupe placebo) et les étourdissements (incidence dans le groupe actif 10,4% vs. 7,3% dans le groupe placebo). La totalité des effets indésirables considérés comme susceptibles d'être liés à la prise du médicament et ayant eu une incidence de plus de 0,5% par rapport au placebo sont présentés ci-après en fonction du système organique et de leur incidence.

Les effets indésirables marqué d'un astérisque (*) sont surtout survenus (>70%) durant la phase de titration de la dose.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas de données spécifiques concernant le surdosage de Nébivolol Sandoz 5.
Symptômes
Les symptômes d'un surdosage de bêtabloquants sont les suivants: bradycardie, hypotonie, bronchospasmes et insuffisance cardiaque aiguë.
Traitement
En cas de surdosage, il faut surveiller constamment le patient et le traiter en médecine intensive. Le taux de glucose dans le sang doit être contrôlé.
Un lavage d'estomac et l'administration de charbon actif et de laxatifs peuvent éviter la résorption de la substance active se trouvant encore dans le tractus gastro-intestinal. Mettre le patient sous respiration artificielle peut s'avérer nécessaire. La bradycardie ou une augmentation du vagotonus doit être traitée par l'administration d'atropine ou de méthylatropine. Choc et hypotension peuvent être traités avec du plasma ou substitutifs et si nécessaire par des catécholamines. L'effet bêtabloquant peut être antagonisé par l'administration intraveineuse lente d'isoprénalinhydrochloride, en débutant avec une dose d'environ 5 µg/min, ou de dobutamine avec une dose de départ de 2,5 µg/min jusqu'à ce que l'effet se fasse sentir. Pour des cas réfractaires, l'isoprénaline peut être combinée avec la dopamine.
Si la réaction attendue ne devait pas se présenter, on peut éventuellement administrer une dose intraveineuse de 50 à 100 µg glucagon/kg. En cas de nécessité, répéter l'injection après une heure et enfin, si nécessaire, donner une infusion intraveineuse de 70 µg glucagon/kg. Dans les cas extrêmes de bradycardie résistant à cette thérapie, un stimulateur cardiaque pourrait être placé.

Propriétés/Effets

Code ATC
C07AB12
Mécanisme d'action
Le nébivolol est un bêtabloquant 1 compétitif et sélectif possédant également des propriétés vasodilatatrices. Ces deux actions additives proviennent du fait que le nébivolol est un racémique formé de deux énantiomères: l'action de blocage des bêtarécepteurs 1 étant principalement attribuée à la forme D (énantiomère SRRR), l'action vasodilatatrice par modulation NO à la forme L (énantiomère RSSS).
Pharmacodynamique
Le nébivolol diminue la fréquence cardiaque et la tension au repos et à l'effort, tant pour les patients normotendus que pour les hypertendus. L'action antihypertensive persiste même en cas de traitements de longue durée. Le fonctionnement du ventricule gauche est maintenu pour le traitement d'attaque et le traitement de longue durée avec le nébivolol.
Il n'y a pas d'antagonisme alpha-adrénergique en doses thérapeutiques. Chez les sujets sains, le nébivolol n'a pas d'effet significatif sur la capacité d'effort maximale ou sur la capacité de résistance.
Des études de patients hypertoniques ayant suivi un traitement avec le nébivolol pendant trois mois n'ont montré aucune influence sur le lipométabolisme.
Efficacité clinique
Dans une étude de mortalité et de morbidité contrôlée par placebo impliquant 2128 patients (≥70 ans) souffrant d'insuffisance cardiaque chronique (Classe NYHA I: 2,8%, II: 56,4%, III: 38,8%, IV: 2,0%) et d'une diminution ou du maintien de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, le nébivolol, ajouté au traitement standard, a retardé la survenue du décès ou de l'hospitalisation dus à un accident cardiovasculaire (critère d'évaluation primaire). La réduction relative du risque était de 14% (réduction absolue du risque 4,2%).
Les graphiques qui suivent (Forest Plots) montrent les résultats des critères primaires d'évaluation dans les sous-groupes prédéfinis ainsi que des critères secondaires d'évaluation.
Graphique 1: critères primaires d'évaluation par sous-groupe défin

*: Nombre d'événements pour 100 patients-années dans le suivi
**: Valeur de p pour l'interaction: âge et fraction d'éjection comme variables continues
Graphique 2: critères secondaires d'évaluation

Des tests sur animaux in vitro et in vivo ont permis de démontrer que le nébivolol n'a pas d'action sympathicomimétique intrinsèque. Ces tests ont également montré qu'à dose pharmacologique, le nébivolol n'a pas d'action stabilisatrice sur la membrane.
Les données disponibles issues d'études précliniques et cliniques menées avec des patients hypertendus n'ont pas montré d'effets néfastes du nébivolol sur la fonction érectile.

Pharmacocinétique

Absorption
Après l'absorption par voie orale, les deux énantiomères du nébivolol sont rapidement résorbés.
La disponibilité varie fortement entre individus selon la rapidité ou la lenteur de leur métabolisation. La disponibilité biologique absolue se situe entre 12% et 96%, les taux plasmatiques maximaux sont atteints après 0,5 à 2 heures, ou 3 à 6 heures, après la prise du comprimé.
A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique maximale est environ 23 fois plus élevée pour les patients à métabolisation lente que pour ceux à métabolisation rapide. L'état d'équilibre plasmatique est atteint par la plupart des patients dans les 24 heures.
Les taux plasmatiques sont dose-linéaires entre 1 et 30 mg de nébivolol.
La résorption du nébivolol n'est pas influencée par l'absorption de nourriture.
Distribution
Les deux énantiomères du nébivolol se lient principalement à l'albumine plasmatique. L'albuminémie est de 98% pour les deux formes. Le volume de distribution est de 681 l (Vdss) en moyenne.
Métabolisme
Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique et aromatique, N-déalkylation et glucuronisation, en donnant parfois des métabolites actifs. Bien que l'hydroxylation aromatique fasse partie du polymorphisme oxydatif génétique dépendant du CYP2D6 (environ 10% de la population), l'action des métabolites actifs permet d'atteindre un résultat semblable chez les patients à métabolisation lente et chez ceux à métabolisation rapide.
Élimination
Le temps de demi-vie des énantiomères du nébivolol est de dix heures en moyenne pour les patients à métabolisation rapide, il est 3 à 5 fois plus long pour ceux à métabolisation lente. Chez les patients à métabolisation rapide, le temps de demi-vie des hydroxymétabolites des deux énantiomères est de 24 heures en moyenne, soit 2 fois plus long que chez les patients à métabolisation lente.
Une semaine après la prise, les patients à métabolisation rapide ont éliminé 38% de la dose par les reins et 48% par les fèces. L'élimination rénale du nébivolol non métabolisé est inférieure à 0,5% de la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Age: la pharmacocinétique du nébivolol n'est pas influencée par l'âge.
Troubles rénaux: quoique le niveau plasmatique des énantiomères et des hydroxymétabolites ait augmenté de façon significative, la tension, la fréquence cardiaque et les paramètres de l'ECG ne montrent aucune différence clinique importante. En cas de troubles rénaux, il faut débuter le traitement par une demi-dose (voir «Posologie spéciale»).

Données précliniques

Il n'existe pas de données précliniques pertinentes sur l'utilisation du nébivolol.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15−25°C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

61287 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés (sillon de sécabilité en croix, sécables en quarts égaux) à 5 mg: 28, 56 et 98. [B]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Juillet 2023