Composition

Principes actifs
Velaglucerasum alfa.
Un flacon contient 400 unités de vélaglucérase alfa.
Excipients
Saccharum, natrii citras dihydricus, acidum citricum monohydricum, polysorbatum 20.
Contenu en sodium: 12,15 mg de sodium par flacon.

Indications/Possibilités d’emploi

VPRIV est un traitement enzymatique substitutif à long terme (TES) indiqué chez les patients pédiatriques et adultes, atteints de la maladie de Gaucher de type 1.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par VPRIV doit être surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Gaucher. Une administration à domicile supervisée par un professionnel de santé peut être envisagée uniquement chez les patients ayant reçu au moins trois perfusions et tolérant bien leurs perfusions.
La posologie recommandée est de 60 unités/kg administrées par perfusion intraveineuse de 60 minutes, toutes les 2 semaines.
Des ajustements posologiques sont possibles et devront être décidés de cas en cas en fonction des objectifs thérapeutiques atteints et du maintien des objectifs thérapeutiques. Les études cliniques ont évalué des doses comprises entre 15 et 60 unités/kg administrées toutes les 2 semaines.
Les patients qui reçoivent actuellement une enzymothérapie substitutive par imiglucérase pour la maladie de Gaucher de type 1 peuvent être traités par VPRIV en maintenant la même dose et la même fréquence.
En ce qui concerne les instructions relatives à la préparation et à l'administration, voir «Remarques particulières, remarques concernant la manipulation».
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il n'y a pas d'expérience clinique pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique.
Voir «Pharmacocinétique».
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il n'y a pas d'expérience clinique pour les patients souffrant d'insuffisance rénale.
Voir «Pharmacocinétique».
Patients âgés
La posologie chez les patients âgés peut être la même que celle des autres patients adultes (15 à 60 unités/kg) (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).
Enfants et adolescents
La posologie recommandée pour des enfants et des adolescents est de 60 unités/kg administrées toutes les 2 semaines par une perfusion intraveineuse de 60 minutes. Vingt des 94 patients (21 %), ayant reçu VPRIV au cours des études cliniques, étaient des enfants/adolescents (âgés de 4 à ≤17 ans). La sécurité et l'efficacité de la vélaglucérase alfa n'ont pas été démontrées chez les enfants âgés de moins de 4 ans. Aucune donnée n'est disponible. Les profils de sécurité et d'efficacité étaient similaires chez l'adulte et chez l'enfant/adolescent.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité
Comme pour tous les médicaments à base de protéines, injectés par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité sont possibles. De telles réactions, y compris les symptômes de l'anaphylaxie, ont été rapportées par les patients dans le cadre d'études cliniques ou de l'expérience post-commercialisation. En conséquence, le matériel médical approprié doit être facilement disponible lorsque VPRIV est administré. En cas de réaction sévère, il convient de suivre les standards des mesures médicales du traitement d'urgence.
Le traitement par VPRIV devra être envisagé avec une attention particulière chez les patients ayant présenté des symptômes d'hypersensibilité à un autre type d'enzymothérapie substitutive.
Réactions liées à la perfusion
Les réactions liées à la perfusion de VPRIV étaient les réactions indésirables les plus fréquemment observées chez les patients traités dans les études cliniques. La plupart d'entre elles étaient d'intensité légère. Les symptômes associés les plus fréquemment observés étaient: céphalées, étourdissements, hypotension, hypertension, nausées, fatigue/asthénie et pyrexie/élévation de la température corporelle. Chez les patients naïfs de traitement, la majorité des réactions liées à la perfusion ont été observées au cours des 6 premiers mois de traitement par VPRIV. Au cours des études cliniques avec VPRIV, une réaction anaphylactoïde a été rapportée chez un seul patient. Cependant, aucun anticorps dirigé contre la vélaglucérase alfa n'a été détecté chez ce patient. D'autres réactions liées à la perfusion (inconfort dans le thorax, dyspnée, démangeaisons et vomissements) ont également été rapportées durant la post-commercialisation.
La prise en charge des réactions liées à la perfusion doit être fonction de la sévérité de la réaction et peut inclure: une réduction du débit de perfusion, un traitement par des médicaments tels que des antihistaminiques, des antipyrétiques et/ou des corticostéroïdes, et/ou l'interruption puis la reprise de la perfusion avec une durée de perfusion plus longue.
Un traitement préalable par des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes est susceptible d'empêcher l'apparition de réactions ultérieures dans ces situations où un traitement symptomatique était requis. Au cours des études cliniques, la prémédication, avant perfusion de VPRIV, n'a pas été systématiquement instaurée chez les patients.
Sodium
Ce médicament contient 12,15 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0.61% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il existe des données cliniques limitées sur l'utilisation de VPRIV chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal n'indiquent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement fœtal/embryonnaire, l'accouchement ou le développement postnatal (voir «Données précliniques»). Il convient d'user de prudence en cas de prescription chez la femme enceinte.
Allaitement
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la vélaglucérase alfa ou de ses métabolites dans le lait maternel. La vélaglucérase est une forme synthétique de la bêta-glucocérébrosidase, un composant normal du lait maternel. Des études portant sur d'autres formes de l'enzyme ont révélé des taux très faibles de l'enzyme dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec VPRIV en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Étant donné le nombre important de substances actives passant dans le lait maternel, il convient d'user de prudence en cas de prescription chez la femme qui allaite.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer l'effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les données décrites ci-dessous reflètent une exposition au produit chez 94 patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 ayant reçu VPRIV à des posologies comprises entre 15 et 60 unités/kg toutes les 2 semaines au cours de 5 études cliniques. 54 d'entre eux étaient naïfs d'enzymothérapie substitutive et 40 patients sont passés d'un traitement à base d'imiglucérase à un traitement à base de VPRIV. Les patients étaient âgés de 4 à 71 ans au moment de leur premier cycle de traitement par VPRIV et incluaient 46 hommes et 48 femmes.
Les réactions indésirables les plus graves observées chez les participants à ces études étaient des réactions d'hypersensibilité.
Les réactions indésirables les plus fréquentes étaient des réactions liées à la perfusion. Les symptômes les plus fréquents associés à ce type de réactions étaient: céphalées, étourdissements, hypotension, hypertension, nausées, fatigue/asthénie et pyrexie/élévation de la température corporelle (voir «Mises en garde et précautions». La seule réaction indésirable ayant entraîné l'interruption du traitement était une réaction à la perfusion.
Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 1. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, conformément à la convention MedDRA, selon l'ordre de fréquence suivant: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10) «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. La fréquence a été déterminée sur la base des cas observés dans les études cliniques. Les effets indésirables uniquement rapportés dans la post-commercialisation sont marqués avec *.
Tableau 1: Événements indésirables rapportés pour VPRIV chez des patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1
Affections du système immunitaire
Fréquents: réaction d'hypersensibilité (incluant des dermatites allergiques* et des réactions anaphylactiques*/anaphylactoïdes).
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (33,0 %), étourdissements (16,0 %).
Affections oculaires
Occasionnels: vision floue
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée*.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension, hypotension, bouffées vasomotrices.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: douleurs abdominales/douleurs abdominales hautes (17,0 %).
Fréquents: nausées.
Occasionnels: vomissements*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: rash, urticaire, démangeaisons*.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: douleurs osseuses (14,9 %), arthralgies (22,3 %), dorsalgies (17,0 %).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: réactions liées à la perfusion (39,4 %), asthénie/fatigue (13,8 %), pyrexie/élévation de la température corporelle (18,1 %).
Fréquents: douleurs dans le thorax*.
Investigations
Fréquents: temps de céphaline activée allongé, test positif du développement d'anticorps neutralisants.
La réaction indésirable la plus grave, observée chez les patients naïfs d'enzymothérapie substitutive, était une dermatite allergique qui a été limitée à un seul patient. La réaction indésirable la plus grave observée chez les patients qui sont passés d'un traitement à base d'imiglucérase à un traitement à base de VPRIV était une réaction anaphylactoïde, qui a été limitée à un seul patient.
Au cours des études pivots, 1 des 94 patients (1 %) a développé des anticorps IgG anti-vélaglucérase alfa. Un test in vitro des anticorps chez ce patient a montré qu'il s'agissait d'anticorps neutralisants. Aucune réaction liée à la perfusion n'a été rapportée pour ce patient. Un autre patient a développé des anticorps IgG anti-vélaglucérase alfa dont il a été rapporté qu'ils ont produit une activité neutralisatrice au cours d'une étude d'extension (étude 044). Dans le cas de ce patient, aucun événement indésirable n'a été rapporté en relation avec la vélaglucérase alfa. Il n'est pas connu si la présence des anticorps IgG anti-vélaglucérase alfa est associée à un risque plus élevé de développer des réactions liées à la perfusion. Aucun des patients n'a développé d'anticorps IgE dirigés contre la vélaglucérase alfa.
Enfants et adolescents
Le profil de sécurité chez des enfants et adolescents était similaire à celui des adultes.
Patients âgés (≥65 ans)
Le profil de sécurité chez des patients âgés était similaire à celui des adultes.
Vomissements
Les vomissements peuvent être graves dans certains cas (cas intervenus après la commercialisation).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les informations disponibles concernant le surdosage en vélaglucérase alfa sont limitées. Dans la majorité des cas de surdosage rapportés, aucun événement indésirable supplémentaire n'a été observé. Cependant, en cas de surdosage accidentel ou intentionnel, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive et le traitement doit être symptomatique et de soutien. Aucun antidote n'est disponible. La dose maximale de vélaglucérase alfa testée au cours des études cliniques était de 60 unités/kg.

Propriétés/Effets

Code ATC
A16AB10
Pharmacodynamique
La maladie de Gaucher est une maladie génétique à transmission autosomique récessive caractérisée par des mutations du gène GBA, responsables d'un déficit en une enzyme lysosomale, la bêta-glucocérébrosidase. Ce déficit enzymatique entraîne des dépôts de glucocérébroside dans les macrophages principalement et engendre la formation de cellules spumeuses appelées «cellules de Gaucher». Dans cette maladie de surcharge lysosomale, les caractéristiques cliniques traduisent la distribution des cellules de Gaucher au niveau hépatique, splénique, médullaire, osseux et pulmonaire. L'accumulation de glucocérébroside dans le foie et la rate entraîne une hépatosplénomégalie. L'atteinte osseuse entraîne des anomalies et des malformations du squelette, ainsi que des crises douloureuses osseuses. Les dépôts médullaires et la séquestration splénique sont responsables d'une anémie et d'une thrombopénie cliniquement significatives.
La substance active de VPRIV, la vélaglucérase alfa, est produite par activation génique dans une lignée de cellules humaines. La vélaglucérase alfa est une glycoprotéine. Ce monomère peptidique d'environ 63 kDa est constitué de 497 acides aminés et présente une séquence d'acides aminés identique à l'enzyme produite naturellement, la glucocérébrosidase. Sur les cinq sites de N-glycosylation potentiels, quatre d'entre eux sont occupés. La vélaglucérase alfa est fabriquée de telle sorte à contenir en priorité des glycanes hautement mannosylés afin de faciliter l'internalisation de l'enzyme par les cellules phagocytaires cibles via le récepteur au mannose.
La vélaglucérase alfa compense ou remplace la bêta-glucocérébrosidase, enzyme responsable de l'hydrolyse du glucocérébroside en glucose et en céramide dans les lysosomes. De cette manière, la vélaglucérase alfa réduit la quantité de glucocérébroside accumulé et corrige la physiopathologie de la maladie de Gaucher. VPRIV augmente le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire et réduit les volumes hépatique et splénique chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité de VPRIV ont été évaluées au cours de cinq études cliniques, auxquelles ont participé 94 patients au total, âgés de 4 ans ou plus et atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Les études 025, 032 et 039 ont été effectuées chez des patients naïfs d'enzymothérapie substitutive [TES, traitement enzymatique substitutif]. L'étude 025EXT est une extension de l'étude 025. Les patients naïfs d'enzymothérapie substitutive ont été définis différemment dans chaque étude. Les patients de l'étude 034 sont passés d'une thérapie à base d'imiglucérase à une thérapie à base de VPRIV.
Aussi bien les patients naïfs d'enzymothérapie substitutive que les patients traités par de l'imiglucérase qui sont passés à une thérapie à base de VPRIV ont reçu VPRIV toutes les 2 semaines à des doses comprises entre 15 et 60 unités/kg. 41 des 54 patients naïfs de thérapie (76 %) ont reçu une dose initiale de 60 unités/kg toutes les 2 semaines. VPRIV a été administré par perfusion intraveineuse sur une durée de 60 minutes.
Dans les études 025EXT et 034, les patients ont eu la possibilité de recevoir leur traitement à domicile. Dans l'étude 025EXT, 7 patients (70 %) sur les 10 inclus ont pu être traités à domicile au moins une fois au cours des 60 mois de traitement. Dans l'étude 034, 25 patients (63 %) sur les 40 inclus ont pu être traités à domicile au moins une fois au cours de ce protocole de 12 mois.
Études portant sur des patients naïfs de traitement
L'étude 025 était une étude en ouvert de 9 mois portant sur 12 adultes (≥18 ans) naïfs de traitement enzymatique substitutif (dans cette étude, défini comme l'absence totale d'enzymothérapie substitutive au cours de l'année précédant leur inclusion dans l'étude). VPRIV a tout d'abord été administré selon un schéma d'escalade de doses aux trois premiers patients (15, 30, 60 unités/kg), puis les 9 patients restants ont débuté le traitement par une dose de 60 unités/kg.
Des améliorations cliniquement significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées en termes de concentration en hémoglobine et de numération plaquettaire à partir de 3 mois de traitement, ainsi qu'en termes de volumes hépatique et splénique à six et neuf mois de traitement par VPRIV.
Dix patients ayant terminé l'étude 025 ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert (025EXT), 8 patients ont terminé cette extension de l'étude. Après au moins 12 mois de traitement par VPRIV en continu, on a pu procéder à une réduction progressive de la posologie de 60 à 30 unités/kg pour l'ensemble des patients. A ce stade, pour les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, au moins deux des quatre objectifs thérapeutiques de l'enzymothérapie substitutive de «l'Année 1» étaient atteints. Les patients ont reçu des doses comprises entre 30 et 60 unités/kg (dose médiane: 35 unités/kg) toutes les deux semaines sur une période allant jusqu'à 84 mois (7 ans). Une activité clinique soutenue a été observée tout au long de traitement à base de VPRIV, à savoir, amélioration de la concentration en hémoglobine et de la numération plaquettaire et diminution des volumes hépatique et splénique (cf. Tableau 2).
Tableau 2: Valeurs moyennes et modifications moyennes de la valeur initiale dans l'étude 025EXT – Population ITT

* Les valeurs initiales sont définies comme les données récoltées lors de la première visite de l'étude 025.
** Le dernier RMI a été effectué à 81 mois d'observation.
± Normalisation (%) du poids corporel.
# N=10 pour tous les paramètres, à l'exception du volume splénique, pour lequel un patient a été exclu à cause d'un dispositif métallique intravasculaire, qui ne permettait pas une évaluation précise du volume de la rate. Pour prendre en compte les résultats post-baseline manquants, l'option «Last observation carried forward (LOCF)» a été choisie.
Comme l'évaluation du scan MRT le montre, jusqu'au mois 57 de traitement, la mesure de surcharge de la moelle osseuse dans la partie lombaire de la colonne vertébrale (BMB-score) s'est améliorée d'au moins 2 points chez les 8 patients. Des améliorations par rapport aux valeurs initiales préthérapeutiques du score Z moyen pour la densité minérale osseuse de la partie lombaire de la colonne vertébrale et du col du fémur ont été observées au mois 24 (0,4 ; 95 % KI 0,1 ; 0,7) respectivement au mois 33 (0,4 ; 95 % KI 0,2 ; 0,6). Après sept ans de traitement, l'augmentation moyenne du score Z par rapport aux valeurs initiales préthérapeutiques est de 0,7 (95 % KI 0,4 ; 1,0) pour la partie lombaire de la colonne vertébrale et de 0,5 (95 % KI 0,2 ; 0,7) pour le col du fémur. Par rapport aux valeurs initiales préthérapeutiques de la densité osseuse, aucun patient n'est classé plus gravement selon la classification de l'OMS.
L'étude 032 était une étude d'efficacité de 12 mois, randomisée, en parallèle, en double aveugle, portant sur 25 patients âgés d'au moins 4 ans et naïfs de traitement de substitution enzymatique (à savoir, absence totale d'enzymothérapie substitutive depuis au moins 30 mois avant leur inclusion dans l'étude). Les patients devaient présenter une anémie liée à la maladie de Gaucher et soit une thrombopénie, soit une organomégalie. Après randomisation, les patients ont reçu VPRIV à une dose soit de 45 unités/kg (N=13), soit de 60 unités/kg (N=12) toutes les 2 semaines. Après 12 mois de traitement, on a observé un effet positif dose-dépendant pour le traitement à 60 unités/kg par rapport au traitement à 45 unités/kg (voir Table 3).
Tableau 3: Changement moyen des paramètres clés d'efficacité du traitement des patients naïfs avec une maladie de Gaucher de type 1 (étude 032) par rapport à la valeur initiale à 12 mois de traitement

* p-valeur (basée sur les t-tests).
** Statistiquement significatif après ajustement sur la base de différents tests [pour les endpoints: changement moyen de la concentration en hémoglobine par rapport aux valeurs initiales après 12 mois de traitement (pour le groupe à 45 U/kg), numération plaquettaire, volumes hépatique et splénique.
Note: une rate normale et un foie normal représentent respectivement 0,2 % et 2,5 % du poids corporel.
Les volumes hépatique et splénique ont présenté une réduction plus grande dans le groupe sous 60 unités/kg. Les volumes hépatique et splénique ont quant à eux présenté une réduction de 1,46 à 1,22 fois la normale (réduction moyenne de 17 %) et de 14,0 à 5,75 fois la normale (réduction moyenne de 50 %), respectivement. Les volumes hépatique et splénique ont quant à eux présenté une réduction de 1,40 à 1,24 fois la normale (réduction moyenne de 6 %) et de 14,5 à 9,50 fois la normale (réduction moyenne de 40 %), respectivement, dans le groupe sous 45 unités/kg.
L'étude 039 était une étude de non-infériorité de 9 mois, randomisée, en double aveugle, avec traitement de référence (imiglucérase) portant sur 34 patients âgés de 4 ans minimum et naïfs de traitement de remplacement (à savoir, absence totale d'enzymothérapie substitutive au cours des 12 mois précédant leur inclusion dans l'étude). Les patients devaient présenter une anémie liée à la maladie de Gaucher et soit une thrombopénie, soit une organomégalie. Les patients ont reçu soit 60 unités/kg de VPRIV (N=17), soit 60 unités/kg d'imiglucérase (N=17) toutes les 2 semaines.
L'augmentation moyenne absolue par rapport aux valeurs initiales du taux d'hémoglobine était de 1,624 g/dl (± 0,223 écart type) après 9 mois de traitement à base de VPRIV. Cette augmentation du taux d'hémoglobine s'est révélée cliniquement et statistiquement non inférieure à l'imiglucérase (différence moyenne entre les traitements [VPRIV - imiglucérase] entre les valeurs initiales et les valeurs à neuf mois: 0,135 g/dl). Aucune différence statistiquement significative entre VPRIV et l'imiglucérase n'a été observée en termes d'évolution de la numération plaquettaire, des volumes hépatique et splénique après 9 mois de traitement à base de VPRIV, et d'obtention de la première réponse de l'hémoglobine (à savoir, augmentation de 1 g/dl par rapport aux valeurs initiales).
Étude portant sur des patients passés d'un traitement par imiglucérase à un traitement par VPRIV
L'étude 034 était une étude de sécurité de 12 mois en ouvert portant sur 40 patients âgés de 4 ans minimum ayant reçu un traitement par imiglucérase à des doses s'échelonnant de 15 à 60 unités/kg pendant au minimum 30 mois consécutifs. La condition pour participer à cette étude était que les patients devaient avoir reçu l'imiglucérase selon un schéma posologique stable pendant au moins six mois avant leur inclusion dans l'étude. Le traitement par VPRIV a été administré de manière identique au traitement par imiglucérase en termes de nombre d'unités. La concentration en hémoglobine et la numération plaquettaire ont été évaluées en fonction de leur évolution par rapport aux valeurs initiales, lesquelles correspondaient aux valeurs obtenues à la fin de leur traitement par imiglucérase.
Chez les patients passés d'un traitement à base d'imiglucérase à un traitement à base de VPRIV, la concentration en hémoglobine et la numération plaquettaire se sont maintenues aux niveaux thérapeutiques tout au long des 12 mois de traitement. La valeur initiale de la concentration en hémoglobine était en moyenne de 13,8 g/dl (Domaine: 10,4 ; 16,5) et après 12 mois de traitement par VPRIV la concentration moyenne en hémoglobine était de 13,5 g/dl (Domaine: 10,8 ; 16,1). La valeur initiale de la numération plaquettaire était en moyenne de 162× 109/l (Domaine: 29,0 ; 399,0). Après 12 mois de traitement par VPRIV, elle était en moyenne de 174× 109/l (Domaine: 24,0 ; 408,0).
L'étude 058 était une étude clinique d'innocuité en ouvert menée chez 211 patients, dont 205 patients traités antérieurement par imiglucérase, 6 patients naïfs de traitement et 57 patients âgés de 65 ans ou plus (56 patients sur 57 étant passés du traitement par imiglucérase au traitement par VPRIV). Les patients ayant été traités préalablement par imiglucérase ont reçu des perfusions de VPRIV toutes les deux semaines à raison du même nombre d'unités que l'imiglucérase, dans un intervalle de 15 à 60 unités/kg. Les patients qui recevaient antérieurement une dose <15 unités/kg d'imiglucérase ont reçu une dose de 15 unités/kg de VPRIV.
Les patients traités antérieurement par imiglucérase ont reçu un nombre médian de 8 perfusions de VPRIV, avec une durée médiane de traitement de 15,1 semaines. Le profil de sécurité chez ces patients a été similaire à celui observé dans les autres études cliniques. Seul 1 patient sur les 163 patients analysés a développé des anticorps anti-vélaglucérase alfa pendant l'étude.
Chez les patients traités antérieurement par imiglucérase, les concentrations moyennes d'hémoglobine et la numération plaquettaire se sont maintenues pendant toute l'étude à des valeurs normales.
Étude d'extension 044
Au total, 95 des patients ayant participé aux études 032, 034 et 039 (73 adultes et 22 sujets pédiatriques) ont poursuivi leur traitement par VPRIV dans une étude d'extension ouverte. Parmi eux, 57 patients étaient initialement naïfs de tout traitement. Tous ont reçu une enzymothérapie substitutive d'au moins 2 ans avec un suivi moyen de 4,5 ans (min. 2,3 ans — max. 5,8 ans) à la fin de l'étude d'extension ouverte.
Les résultats de l'étude d'extension ouverte démontrent que les effets du traitement observés dans les études précédentes sur l'hémoglobine, la numération plaquettaire, les volumes des organes, la densité minérale osseuse et la taille persistent également 24 mois après le début du traitement de la substitution enzymatique, avec un profil de sécurité qui reste inchangé.
Dans le groupe de patients naïfs de tout traitement, on observe une augmentation de la concentration en hémoglobine (2.75 g/dl, 95 % CI: 2,28 ; 3,22) et une augmentation de la numération plaquettaire (87,85× 109/l, 95 % CI: 72,69 ; 103,00) après 24 mois de traitement par VPRIV par rapport aux valeurs initiales, avec une diminution simultanée de la taille des organes hépatiques (-1,21 % du poids corporel [PC] normalisé, 95 % CI: -1,50 ; -0,91) et splénique (-2,66 % du PC normalisé, 95 % CI: -3,50 ; 1,82). Des résultats similaires ont été observés dans le groupe de patients traités durant 9 mois par de l'imiglucérase puis durant 15 mois par du VPRIV. Le passage à un traitement à base de VPRIV, après un traitement de longue durée à base d'imuglucérase, n'a pas d'effet thérapeutique significatif sur la concentration en hémoglobine (modification de -0,05 g/dl, 95 % CI: -0,34 ; 0,25), la numération plaquettaire (modification de 9,03× 109/l, 95 % CI: -2,60 ; 20,66) ainsi que sur la taille des organes hépatique (modification de -0,026 % du PC normalisé ; 95 % CI: -0,10 ; 0,047) et splénique (modification de -0,11 % du PC normalisé ; 95 % CI: -0,191 ; -0,029).
Dans la population pédiatrique, une augmentation du Z-score de la stature moyenne au cours des 60 mois de traitement a été observée sur l'ensemble de la population naïve de traitement.
Des effets similaires ont été décrits au cours des 48 mois de suivi chez les sujets pédiatriques ayant reçu un traitement de 9 mois par imiglucérase suivi d'un traitement par VPRIV. Les sujets pédiatriques passés d'un traitement de longue durée par imiglucérase à un traitement par VPRIV dans le cadre de l'étude 034 avaient des Z-scores initiaux de la stature moyenne supérieurs, lesquels sont restés stables dans le temps.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques (PK) de VPRIV à des dosages de 15, 30, 45 et 60 U/kg ont été étudiées sur 37 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Dans trois études cliniques, les patients ont été traités jusqu'à deux ans toutes les deux semaines par une perfusion intraveineuse de VPRIV de 60 minutes (voir Tableau 4).
Il n'a pas été observé de différences pharmacocinétiques apparentes entre les sexes chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Dans les études pharmacocinétiques, aucun sujet n'a été positif pour les anticorps anti-vélaglucérase alfa les jours de l'évaluation pharmacocinétique. Par conséquent, il n'a pas été possible d'évaluer l'effet de la réponse en anticorps sur le profil pharmacocinétique de la vélaglucérase alfa.
Absorption
Pour tous les dosages, les taux sériques de vélaglucérase alfa ont augmenté rapidement pendant les 20 premières minutes de la perfusion de 60 minutes avant de se stabiliser. Les taux sériques ont ensuite augmenté de manière moins rapide, pour atteindre la Cmax après 40 à 60 minutes de perfusion. Une fois la perfusion terminée, les taux sériques de vélaglucérase alfa chutaient rapidement selon un mode monophasique ou biphasique avec un t½ moyen compris entre 5 et 12 minutes à des doses de 15, 30, 45 et 60 unités/kg.
Distribution
La vélaglucérase alfa a présenté un profil pharmacocinétique quasi linéaire (c'est-à-dire d'ordre 1) et une Cmax et une ASC comme indicateur de rétention de médicament augmentant de manière linéaire proportionnellement à la dose. La clairance sérique élevée de la vélaglucérase alfa (moyenne comprise entre 6,7 et 7,6 ml/min/kg dans l'étude 032) est cohérente avec la capture rapide de la vélaglucérase alfa par les macrophages via les récepteurs au mannose.
Élimination
Dans les deux groupes de traitement de l'étude 032 l'amplitude des clairances de la vélaglucérase alfa chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans (N=7) était contenue dans l'amplitude de valeurs de clairance des patients adultes âgés de 19 à 62 ans (N=15).
Tableau 4: Profil pharmacocinétique de VPRIV chez des patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.

les valeurs sont des moyennes ± SD (écart-type)
* N=9

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le flacon.
Stabilité après ouverture
D'un point de vue microbiologique, ce médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution et dilution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. La solution reconstituée et diluée ne doit pas être stockée plus de 24 heures entre 2°C et 8°C. Elle doit être stockée à l'abri de la lumière. La perfusion doit être commencée dans les 24 heures suivant la reconstitution.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et/ou dilué, voir «Stabilité après ouverture».
Remarques concernant la manipulation
VPRIV est une poudre lyophilisée qui nécessite d'être reconstituée et diluée. VPRIV est uniquement destiné à une perfusion intraveineuse et est administré via un filtre de 0,22 µm. VPRIV ne contient pas de conservateur et les flacons sont à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
Les mesures aseptiques doivent être respectées.
Préparer VPRIV de la façon suivante:
1. Le nombre de flacons à reconstituer est déterminé en fonction du poids individuel du patient et de la dose prescrite pour le patient. Suivre les instructions pour la reconstitution dans le Tableau 5.
Tableau 5: Instructions pour la reconstitution

2. Mélanger doucement le flacon après la reconstitution. NE PAS SECOUER.
3. Avant toute dilution ultérieure, inspecter visuellement la solution contenue dans les flacons. La solution doit être incolore et transparente ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser si la solution est colorée ou si des particules étrangères sont présentes.
4. Le volume de médicament calculé est prélevé à partir du nombre de flacons requis et le volume total nécessaire est dilué dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9 %. Mélanger doucement. NE PAS SECOUER.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

61297 (Swissmedic).

Présentation

20 ml (400 U) en flacon de verre (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butyle recouvert de résine fluorée) scellé par une bague et une capsule flip-off.
VPRIV 400 U: Emballage à 1 flacon. [B]

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Mise à jour de l’information

Août 2021.