Propriétés/Effets

Code ATC
A16AB10
Pharmacodynamique
La maladie de Gaucher est une maladie génétique à transmission autosomique récessive caractérisée par des mutations du gène GBA, responsables d'un déficit en une enzyme lysosomale, la bêta-glucocérébrosidase. Ce déficit enzymatique entraîne des dépôts de glucocérébroside dans les macrophages principalement et engendre la formation de cellules spumeuses appelées «cellules de Gaucher». Dans cette maladie de surcharge lysosomale, les caractéristiques cliniques traduisent la distribution des cellules de Gaucher au niveau hépatique, splénique, médullaire, osseux et pulmonaire. L'accumulation de glucocérébroside dans le foie et la rate entraîne une hépatosplénomégalie. L'atteinte osseuse entraîne des anomalies et des malformations du squelette, ainsi que des crises douloureuses osseuses. Les dépôts médullaires et la séquestration splénique sont responsables d'une anémie et d'une thrombopénie cliniquement significatives.
La substance active de VPRIV, la vélaglucérase alfa, est produite par activation génique dans une lignée de cellules humaines. La vélaglucérase alfa est une glycoprotéine. Ce monomère peptidique d'environ 63 kDa est constitué de 497 acides aminés et présente une séquence d'acides aminés identique à l'enzyme produite naturellement, la glucocérébrosidase. Sur les cinq sites de N-glycosylation potentiels, quatre d'entre eux sont occupés. La vélaglucérase alfa est fabriquée de telle sorte à contenir en priorité des glycanes hautement mannosylés afin de faciliter l'internalisation de l'enzyme par les cellules phagocytaires cibles via le récepteur au mannose.
La vélaglucérase alfa compense ou remplace la bêta-glucocérébrosidase, enzyme responsable de l'hydrolyse du glucocérébroside en glucose et en céramide dans les lysosomes. De cette manière, la vélaglucérase alfa réduit la quantité de glucocérébroside accumulé et corrige la physiopathologie de la maladie de Gaucher. VPRIV augmente le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire et réduit les volumes hépatique et splénique chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité de VPRIV ont été évaluées au cours de cinq études cliniques, auxquelles ont participé 94 patients au total, âgés de 4 ans ou plus et atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Les études 025, 032 et 039 ont été effectuées chez des patients naïfs d'enzymothérapie substitutive [TES, traitement enzymatique substitutif]. L'étude 025EXT est une extension de l'étude 025. Les patients naïfs d'enzymothérapie substitutive ont été définis différemment dans chaque étude. Les patients de l'étude 034 sont passés d'une thérapie à base d'imiglucérase à une thérapie à base de VPRIV.
Aussi bien les patients naïfs d'enzymothérapie substitutive que les patients traités par de l'imiglucérase qui sont passés à une thérapie à base de VPRIV ont reçu VPRIV toutes les 2 semaines à des doses comprises entre 15 et 60 unités/kg. 41 des 54 patients naïfs de thérapie (76 %) ont reçu une dose initiale de 60 unités/kg toutes les 2 semaines. VPRIV a été administré par perfusion intraveineuse sur une durée de 60 minutes.
Dans les études 025EXT et 034, les patients ont eu la possibilité de recevoir leur traitement à domicile. Dans l'étude 025EXT, 7 patients (70 %) sur les 10 inclus ont pu être traités à domicile au moins une fois au cours des 60 mois de traitement. Dans l'étude 034, 25 patients (63 %) sur les 40 inclus ont pu être traités à domicile au moins une fois au cours de ce protocole de 12 mois.
Études portant sur des patients naïfs de traitement
L'étude 025 était une étude en ouvert de 9 mois portant sur 12 adultes (≥18 ans) naïfs de traitement enzymatique substitutif (dans cette étude, défini comme l'absence totale d'enzymothérapie substitutive au cours de l'année précédant leur inclusion dans l'étude). VPRIV a tout d'abord été administré selon un schéma d'escalade de doses aux trois premiers patients (15, 30, 60 unités/kg), puis les 9 patients restants ont débuté le traitement par une dose de 60 unités/kg.
Des améliorations cliniquement significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées en termes de concentration en hémoglobine et de numération plaquettaire à partir de 3 mois de traitement, ainsi qu'en termes de volumes hépatique et splénique à six et neuf mois de traitement par VPRIV.
Dix patients ayant terminé l'étude 025 ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert (025EXT), 8 patients ont terminé cette extension de l'étude. Après au moins 12 mois de traitement par VPRIV en continu, on a pu procéder à une réduction progressive de la posologie de 60 à 30 unités/kg pour l'ensemble des patients. A ce stade, pour les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, au moins deux des quatre objectifs thérapeutiques de l'enzymothérapie substitutive de «l'Année 1» étaient atteints. Les patients ont reçu des doses comprises entre 30 et 60 unités/kg (dose médiane: 35 unités/kg) toutes les deux semaines sur une période allant jusqu'à 84 mois (7 ans). Une activité clinique soutenue a été observée tout au long de traitement à base de VPRIV, à savoir, amélioration de la concentration en hémoglobine et de la numération plaquettaire et diminution des volumes hépatique et splénique (cf. Tableau 2).
Tableau 2: Valeurs moyennes et modifications moyennes de la valeur initiale dans l'étude 025EXT – Population ITT

* Les valeurs initiales sont définies comme les données récoltées lors de la première visite de l'étude 025.
** Le dernier RMI a été effectué à 81 mois d'observation.
± Normalisation (%) du poids corporel.
# N=10 pour tous les paramètres, à l'exception du volume splénique, pour lequel un patient a été exclu à cause d'un dispositif métallique intravasculaire, qui ne permettait pas une évaluation précise du volume de la rate. Pour prendre en compte les résultats post-baseline manquants, l'option «Last observation carried forward (LOCF)» a été choisie.
Comme l'évaluation du scan MRT le montre, jusqu'au mois 57 de traitement, la mesure de surcharge de la moelle osseuse dans la partie lombaire de la colonne vertébrale (BMB-score) s'est améliorée d'au moins 2 points chez les 8 patients. Des améliorations par rapport aux valeurs initiales préthérapeutiques du score Z moyen pour la densité minérale osseuse de la partie lombaire de la colonne vertébrale et du col du fémur ont été observées au mois 24 (0,4 ; 95 % KI 0,1 ; 0,7) respectivement au mois 33 (0,4 ; 95 % KI 0,2 ; 0,6). Après sept ans de traitement, l'augmentation moyenne du score Z par rapport aux valeurs initiales préthérapeutiques est de 0,7 (95 % KI 0,4 ; 1,0) pour la partie lombaire de la colonne vertébrale et de 0,5 (95 % KI 0,2 ; 0,7) pour le col du fémur. Par rapport aux valeurs initiales préthérapeutiques de la densité osseuse, aucun patient n'est classé plus gravement selon la classification de l'OMS.
L'étude 032 était une étude d'efficacité de 12 mois, randomisée, en parallèle, en double aveugle, portant sur 25 patients âgés d'au moins 4 ans et naïfs de traitement de substitution enzymatique (à savoir, absence totale d'enzymothérapie substitutive depuis au moins 30 mois avant leur inclusion dans l'étude). Les patients devaient présenter une anémie liée à la maladie de Gaucher et soit une thrombopénie, soit une organomégalie. Après randomisation, les patients ont reçu VPRIV à une dose soit de 45 unités/kg (N=13), soit de 60 unités/kg (N=12) toutes les 2 semaines. Après 12 mois de traitement, on a observé un effet positif dose-dépendant pour le traitement à 60 unités/kg par rapport au traitement à 45 unités/kg (voir Table 3).
Tableau 3: Changement moyen des paramètres clés d'efficacité du traitement des patients naïfs avec une maladie de Gaucher de type 1 (étude 032) par rapport à la valeur initiale à 12 mois de traitement

* p-valeur (basée sur les t-tests).
** Statistiquement significatif après ajustement sur la base de différents tests [pour les endpoints: changement moyen de la concentration en hémoglobine par rapport aux valeurs initiales après 12 mois de traitement (pour le groupe à 45 U/kg), numération plaquettaire, volumes hépatique et splénique.
Note: une rate normale et un foie normal représentent respectivement 0,2 % et 2,5 % du poids corporel.
Les volumes hépatique et splénique ont présenté une réduction plus grande dans le groupe sous 60 unités/kg. Les volumes hépatique et splénique ont quant à eux présenté une réduction de 1,46 à 1,22 fois la normale (réduction moyenne de 17 %) et de 14,0 à 5,75 fois la normale (réduction moyenne de 50 %), respectivement. Les volumes hépatique et splénique ont quant à eux présenté une réduction de 1,40 à 1,24 fois la normale (réduction moyenne de 6 %) et de 14,5 à 9,50 fois la normale (réduction moyenne de 40 %), respectivement, dans le groupe sous 45 unités/kg.
L'étude 039 était une étude de non-infériorité de 9 mois, randomisée, en double aveugle, avec traitement de référence (imiglucérase) portant sur 34 patients âgés de 4 ans minimum et naïfs de traitement de remplacement (à savoir, absence totale d'enzymothérapie substitutive au cours des 12 mois précédant leur inclusion dans l'étude). Les patients devaient présenter une anémie liée à la maladie de Gaucher et soit une thrombopénie, soit une organomégalie. Les patients ont reçu soit 60 unités/kg de VPRIV (N=17), soit 60 unités/kg d'imiglucérase (N=17) toutes les 2 semaines.
L'augmentation moyenne absolue par rapport aux valeurs initiales du taux d'hémoglobine était de 1,624 g/dl (± 0,223 écart type) après 9 mois de traitement à base de VPRIV. Cette augmentation du taux d'hémoglobine s'est révélée cliniquement et statistiquement non inférieure à l'imiglucérase (différence moyenne entre les traitements [VPRIV - imiglucérase] entre les valeurs initiales et les valeurs à neuf mois: 0,135 g/dl). Aucune différence statistiquement significative entre VPRIV et l'imiglucérase n'a été observée en termes d'évolution de la numération plaquettaire, des volumes hépatique et splénique après 9 mois de traitement à base de VPRIV, et d'obtention de la première réponse de l'hémoglobine (à savoir, augmentation de 1 g/dl par rapport aux valeurs initiales).
Étude portant sur des patients passés d'un traitement par imiglucérase à un traitement par VPRIV
L'étude 034 était une étude de sécurité de 12 mois en ouvert portant sur 40 patients âgés de 4 ans minimum ayant reçu un traitement par imiglucérase à des doses s'échelonnant de 15 à 60 unités/kg pendant au minimum 30 mois consécutifs. La condition pour participer à cette étude était que les patients devaient avoir reçu l'imiglucérase selon un schéma posologique stable pendant au moins six mois avant leur inclusion dans l'étude. Le traitement par VPRIV a été administré de manière identique au traitement par imiglucérase en termes de nombre d'unités. La concentration en hémoglobine et la numération plaquettaire ont été évaluées en fonction de leur évolution par rapport aux valeurs initiales, lesquelles correspondaient aux valeurs obtenues à la fin de leur traitement par imiglucérase.
Chez les patients passés d'un traitement à base d'imiglucérase à un traitement à base de VPRIV, la concentration en hémoglobine et la numération plaquettaire se sont maintenues aux niveaux thérapeutiques tout au long des 12 mois de traitement. La valeur initiale de la concentration en hémoglobine était en moyenne de 13,8 g/dl (Domaine: 10,4 ; 16,5) et après 12 mois de traitement par VPRIV la concentration moyenne en hémoglobine était de 13,5 g/dl (Domaine: 10,8 ; 16,1). La valeur initiale de la numération plaquettaire était en moyenne de 162× 109/l (Domaine: 29,0 ; 399,0). Après 12 mois de traitement par VPRIV, elle était en moyenne de 174× 109/l (Domaine: 24,0 ; 408,0).
L'étude 058 était une étude clinique d'innocuité en ouvert menée chez 211 patients, dont 205 patients traités antérieurement par imiglucérase, 6 patients naïfs de traitement et 57 patients âgés de 65 ans ou plus (56 patients sur 57 étant passés du traitement par imiglucérase au traitement par VPRIV). Les patients ayant été traités préalablement par imiglucérase ont reçu des perfusions de VPRIV toutes les deux semaines à raison du même nombre d'unités que l'imiglucérase, dans un intervalle de 15 à 60 unités/kg. Les patients qui recevaient antérieurement une dose <15 unités/kg d'imiglucérase ont reçu une dose de 15 unités/kg de VPRIV.
Les patients traités antérieurement par imiglucérase ont reçu un nombre médian de 8 perfusions de VPRIV, avec une durée médiane de traitement de 15,1 semaines. Le profil de sécurité chez ces patients a été similaire à celui observé dans les autres études cliniques. Seul 1 patient sur les 163 patients analysés a développé des anticorps anti-vélaglucérase alfa pendant l'étude.
Chez les patients traités antérieurement par imiglucérase, les concentrations moyennes d'hémoglobine et la numération plaquettaire se sont maintenues pendant toute l'étude à des valeurs normales.
Étude d'extension 044
Au total, 95 des patients ayant participé aux études 032, 034 et 039 (73 adultes et 22 sujets pédiatriques) ont poursuivi leur traitement par VPRIV dans une étude d'extension ouverte. Parmi eux, 57 patients étaient initialement naïfs de tout traitement. Tous ont reçu une enzymothérapie substitutive d'au moins 2 ans avec un suivi moyen de 4,5 ans (min. 2,3 ans — max. 5,8 ans) à la fin de l'étude d'extension ouverte.
Les résultats de l'étude d'extension ouverte démontrent que les effets du traitement observés dans les études précédentes sur l'hémoglobine, la numération plaquettaire, les volumes des organes, la densité minérale osseuse et la taille persistent également 24 mois après le début du traitement de la substitution enzymatique, avec un profil de sécurité qui reste inchangé.
Dans le groupe de patients naïfs de tout traitement, on observe une augmentation de la concentration en hémoglobine (2.75 g/dl, 95 % CI: 2,28 ; 3,22) et une augmentation de la numération plaquettaire (87,85× 109/l, 95 % CI: 72,69 ; 103,00) après 24 mois de traitement par VPRIV par rapport aux valeurs initiales, avec une diminution simultanée de la taille des organes hépatiques (-1,21 % du poids corporel [PC] normalisé, 95 % CI: -1,50 ; -0,91) et splénique (-2,66 % du PC normalisé, 95 % CI: -3,50 ; 1,82). Des résultats similaires ont été observés dans le groupe de patients traités durant 9 mois par de l'imiglucérase puis durant 15 mois par du VPRIV. Le passage à un traitement à base de VPRIV, après un traitement de longue durée à base d'imuglucérase, n'a pas d'effet thérapeutique significatif sur la concentration en hémoglobine (modification de -0,05 g/dl, 95 % CI: -0,34 ; 0,25), la numération plaquettaire (modification de 9,03× 109/l, 95 % CI: -2,60 ; 20,66) ainsi que sur la taille des organes hépatique (modification de -0,026 % du PC normalisé ; 95 % CI: -0,10 ; 0,047) et splénique (modification de -0,11 % du PC normalisé ; 95 % CI: -0,191 ; -0,029).
Dans la population pédiatrique, une augmentation du Z-score de la stature moyenne au cours des 60 mois de traitement a été observée sur l'ensemble de la population naïve de traitement.
Des effets similaires ont été décrits au cours des 48 mois de suivi chez les sujets pédiatriques ayant reçu un traitement de 9 mois par imiglucérase suivi d'un traitement par VPRIV. Les sujets pédiatriques passés d'un traitement de longue durée par imiglucérase à un traitement par VPRIV dans le cadre de l'étude 034 avaient des Z-scores initiaux de la stature moyenne supérieurs, lesquels sont restés stables dans le temps.