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Information professionnelle sur Brinavess®:

Curatis AG

Composition

Principes actifs
vernakalant sous forme de chlorhydrate de vernakalant.
Excipients
Acide citrique monohydraté (E 330), chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (E 524) (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Un flacon de 500 mg contient env. 3,5 mmol (78,75 mg) de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Conversion rapide de la fibrillation auriculaire d’installation récente en rythme sinusal, chez l’adulte avec ou sans chirurgie cardiaque auparavant.

Posologie/Mode d’emploi

Brinavess doit être administré en perfusion intraveineuse par du personnel médical qualifié, dans des conditions de surveillance clinique appropriées pour la cardioversion. Seul du personnel médical disposant des qualifications correspondantes doit surveiller le patient à intervalles rapprochés pendant la perfusion et au moins 15 minutes après la fin de la perfusion pour détecter les signes et symptômes éventuels d’une baisse soudaine de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque. De plus, les patients doivent être observés avec vérification des signes vitaux et surveillance continue du rythme cardiaque pendant 2 h à partir du début de la perfusion, jusqu’à la normalisation des paramètres cliniques et de l’ECG (voir «Mises en garde et précautions»).
Une «liste de contrôle avant le début de la perfusion» est jointe au médicament. Avant l’utilisation, le médecin prescripteur doit clarifier au moyen de cette liste de contrôle si la thérapie convient au patient. Cette liste de contrôle doit être apposée sur le récipient de perfusion et être lue par le personnel médical qui utilise Brinavess.
Posologie usuelle
La posologie de Brinavess est déterminée en fonction du poids du patient. La dose standard recommandée est de 3 mg/kg, à administrer sous forme de perfusion en 10 minutes. En l’absence de conversion de la fibrillation auriculaire en rythme sinusal dans les 15 minutes suivant la fin de la première perfusion, une seconde perfusion de 10 minutes à la dose de 2 mg/kg peut être administrée. Les doses cumulées administrées en 24 heures ne doivent pas dépasser 5 mg/kg. Si la conversion de la fibrillation auriculaire en rythme sinusal se produit pendant la première ou la seconde perfusion, cette perfusion doit être administrée en totalité. Si un flutter auriculaire hémodynamiquement stable est observé après la première perfusion, la seconde perfusion de Brinavess peut être administrée en raison de la possibilité de rétablissement du rythme sinusal (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Il n’existe pas de données cliniques concernant une administration de doses répétées après la première et la seconde perfusion. Les concentrations de vernakalant semblent être insignifiantes après 24 heures.
Brinavess est préparé et administré par étapes dans l’ordre indiqué ci-dessous:
Étape 1: La première perfusion de Brinavess doit être administrée à la dose de 3 mg/kg en 10 minutes. Si des signes d’hypotension ou de bradycardie (avec ou sans symptômes) apparaissent ou si on observe une baisse soudaine de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque (avec ou sans symptômes), la perfusion doit être stoppée immédiatement (voir « Mises en garde et précautions »).
Une solution est préparée à la concentration de 4 mg/ml comme décrit sous «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation». Il est recommandé de préparer au début du traitement une seule solution de perfusion contenant une quantité suffisante de Brinavess pour la première et la deuxième perfusion.
Tableau 1: Dose standard, volume et débit de perfusion pour l’administration sur 10 min de la première dose de 3 mg/kg de Brinavess dilué

Première perfusion = 3 mg/kg sur 10 minutes
Poids du patient (kg)	Quantité de solution diluée perfusée (ml)	Débit de perfusion (ml/h)
38 kg	28,5 ml	171 ml/h
39 kg	29,2 ml	175 ml/h
40 kg	30,0 ml	180 ml/h
41 kg	30,7 ml	184 ml/h
42 kg	31,5 ml	189 ml/h
43 kg	32,2 ml	193 ml/h
44 kg	33,0 ml	198 ml/h
45 kg	33,7 ml	202 ml/h
46 kg	34,5 ml	207 ml/h
47 kg	35,2 ml	211 ml/h
48 kg	36,0 ml	216 ml/h
49 kg	36,7 ml	220 ml/h
50 kg	37,5 ml	225 ml/h
51 kg	38,2 ml	229 ml/h
52 kg	39,0 ml	234 ml/h
53 kg	39,7 ml	238 ml/h
54 kg	40,5 ml	243 ml/h
55 kg	41,2 ml	247 ml/h
56 kg	42,0 ml	252 ml/h
57 kg	42,7 ml	256 ml/h
58 kg	43,5 ml	261 ml/h
59 kg	44,2 ml	265 ml/h
60 kg	45,0 ml	270 ml/h
61 kg	45,7 ml	274 ml/h
62 kg	46,5 ml	279 ml/h
63 kg	47,2 ml	283 ml/h
64 kg	48,0 ml	288 ml/h
65 kg	48,7 ml	292 ml/h
66 kg	49,5 ml	297 ml/h
67 kg	50,2 ml	301 ml/h
68 kg	51,0 ml	306 ml/h
69 kg	51,7 ml	310 ml/h
70 kg	52,5 ml	315 ml/h
71 kg	53,2 ml	319 ml/h
72 kg	54,0 ml	324 ml/h
73 kg	54,7 ml	328 ml/h
74 kg	55,5 ml	333 ml/h
75 kg	56,2 ml	337 ml/h
76 kg	57,0 ml	342 ml/h
77 kg	57,7 ml	346 ml/h
78 kg	58,5 ml	351 ml/h
79 kg	59,2 ml	355 ml/h
80 kg	60,0 ml	360 ml/h
81 kg	60,7 ml	364 ml/h
82 kg	61,5 ml	369 ml/h
83 kg	62,2 ml	373 ml/h
84 kg	63,0 ml	378 ml/h
85 kg	63,7 ml	382 ml/h
86 kg	64,5 ml	387 ml/h
87 kg	65,2 ml	391 ml/h
88 kg	66,0 ml	396 ml/h
89 kg	66,7 ml	400 ml/h
90 kg	67,5 ml	405 ml/h
91 kg	68,2 ml	409 ml/h
92 kg	69,0 ml	414 ml/h
93 kg	69,7 ml	418 ml/h
94 kg	70,5 ml	423 ml/h
95 kg	71,2 ml	427 ml/h
96 kg	72,0 ml	432 ml/h
97 kg	72,7 ml	436 ml/h
98 kg	73,5 ml	441 ml/h
99 kg	74,2 ml	445 ml/h
100 kg	75,0 ml	450 ml/h
101 kg	75,7 ml	454 ml/h
102 kg	76,5 ml	459 ml/h
103 kg	77,2 ml	463 ml/h
104 kg	78,0 ml	468 ml/h
105 kg	78,7 ml	472 ml/h
106 kg	79,5 ml	477 ml/h
107 kg	80,2 ml	481 ml/h
108 kg	81,0 ml	486 ml/h
109 kg	81,7 ml	490 ml/h
110 kg	82,5 ml	495 ml/h
111 kg	83,2 ml	499 ml/h
112 kg	84,0 ml	504 ml/h
113 kg	84,7 ml	508 ml/h

Brinavess doit être dilué avant l’utilisation. Pour la préparation de la perfusion et pour les solutions diluées, voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation».
Étape 2: En l’absence de conversion en rythme sinusal, les signes vitaux et le rythme cardiaque du patient doivent être surveillés pendant 15 minutes supplémentaires.
Étape 3: Si le rythme sinusal n’a pas été rétabli avec la première perfusion ou dans les 15 minutes de la période d’observation, administrer une seconde perfusion à raison de 2 mg/kg en 10 minutes.
Étape 4: La deuxième perfusion de Brinavess est administrée à la dose de 2 mg/kg en 10 minutes.
Tableau 2: Dose standard, volume et débit de perfusion pour l’administration sur 10 min d’une DEUXIÈME dose de Brinavess dilué de 2 mg/kg

Deuxième perfusion = 2 mg/kg sur 10 minutes (si nécessaire)
Poids du patient (kg)	Quantité de solution diluée perfusée (ml)	Débit de perfusion (ml/h)
38 kg	19,0 ml	114 ml/h
39 kg	19,5 ml	117 ml/h
40 kg	20,0 ml	120 ml/h
41 kg	20,5 ml	123 ml/h
42 kg	21,0 ml	126 ml/h
43 kg	21,5 ml	129 ml/h
44 kg	22,0 ml	132 ml/h
45 kg	22,5 ml	135 ml/h
46 kg	23,0 ml	138 ml/h
47 kg	23,5 ml	141 ml/h
48 kg	24,0 ml	144 ml/h
49 kg	24,5 ml	147 ml/h
50 kg	25,0 ml	150 ml/h
51 kg	25,5 ml	153 ml/h
52 kg	26,0 ml	156 ml/h
53 kg	26,5 ml	159 ml/h
54 kg	27,0 ml	162 ml/h
55 kg	27,5 ml	165 ml/h
56 kg	28,0 ml	168 ml/h
57 kg	28,5 ml	171 ml/h
58 kg	29,0 ml	174 ml/h
59 kg	29,5 ml	177 ml/h
60 kg	30,0 ml	180 ml/h
61 kg	30,5 ml	183 ml/h
62 kg	31,0 ml	186 ml/h
63 kg	31,5 ml	189 ml/h
64 kg	32,0 ml	192 ml/h
65 kg	32,5 ml	195 ml/h
66 kg	33,0 ml	198 ml/h
67 kg	33,5 ml	201 ml/h
68 kg	34,0 ml	204 ml/h
69 kg	34,5 ml	207 ml/h
70 kg	35,0 ml	210 ml/h
71 kg	35,5 ml	213 ml/h
72 kg	36,0 ml	216 ml/h
73 kg	36,5 ml	219 ml/h
74 kg	37,0 ml	222 ml/h
75 kg	37,5 ml	225 ml/h
76 kg	38,0 ml	228 ml/h
77 kg	38,5 ml	231 ml/h
78 kg	39,0 ml	234 ml/h
79 kg	39,5 ml	237 ml/h
80 kg	40,0 ml	240 ml/h
81 kg	40,5 ml	243 ml/h
82 kg	41,0 ml	246 ml/h
83 kg	41,5 ml	249 ml/h
84 kg	42,0 ml	252 ml/h
85 kg	42,5 ml	255 ml/h
86 kg	43,0 ml	258 ml/h
87 kg	43,5 ml	261 ml/h
88 kg	44,0 ml	264 ml/h
89 kg	44,5 ml	267 ml/h
90 kg	45,0 ml	270 ml/h
91 kg	45,5 ml	273 ml/h
92 kg	46,0 ml	276 ml/h
93 kg	46,5 ml	279 ml/h
94 kg	47,0 ml	282 ml/h
95 kg	47,5 ml	285 ml/h
96 kg	48,0 ml	288 ml/h
97 kg	48,5 ml	291 ml/h
98 kg	49,0 ml	294 ml/h
99 kg	49,5 ml	297 ml/h
100 kg	50,0 ml	300 ml/h
101 kg	50,5 ml	303 ml/h
102 kg	51,0 ml	306 ml/h
103 kg	51,5 ml	309 ml/h
104 kg	52,0 ml	312 ml/h
105 kg	52,5 ml	315 ml/h
106 kg	53,0 ml	318 ml/h
107 kg	53,5 ml	321 ml/h
108 kg	54,0 ml	324 ml/h
109 kg	54,5 ml	327 ml/h
110 kg	55,0 ml	330 ml/h
111 kg	55,5 ml	333 ml/h
112 kg	56,0 ml	336 ml/h
113 kg	56,5 ml	339 ml/h

Brinavess doit être dilué avant l’utilisation. Pour la préparation de la perfusion et pour les solutions diluées, voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation».
Instructions posologiques particulières
Chez les patients pesant 113 kg et plus: ne pas dépasser la dose maximale de 339 mg pour la première perfusion et la dose de 226 mg pour la seconde perfusion. Des doses cumulées supérieures à 565 mg n’ont pas été évaluées.
Patients ayant subi une chirurgie cardiaque: aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Insuffisance rénale: Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique: Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Sujets âgés (à partir de 65 ans): Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Enfants et adolescents (âgés de <18 ans): On ne dispose pas de données sur Brinavess chez les enfants et adolescents en-dessous de 18 ans. Brinavess ne doit donc pas être utilisé dans cette population.
Mode d’administration
Les flacons perforables de Brinavess sont à usage unique et le contenu doit être dilué avant l’administration (voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation»). Brinavess ne doit être administré que par perfusion intraveineuse.
Brinavess ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux (voir «Surdosage»).

Contre-indications

·Hypersensibilité au chlorhydrate de vernakalant ou à l'un des excipients (voir «Composition», «Excipients»).
·Patients présentant une instabilité hémodynamique
·Insuffisance cardiaque aiguë ou chronique de stade NYHA III ou IV
·Sténose aortique sévère
·Pression systolique <100 mmHg
·Présence d’un allongement de l’intervalle QT avant traitement (non corrigé >440 ms), bradycardie sévère, dysfonction sinusale, bloc auriculo-ventriculaire du 2e degré de type Mobitz II, bloc auriculo-ventriculaire du 3e degré (sans stimulateur cardiaque).
·Administration d’antiarythmiques par voie intraveineuse (classe I et classe III) dans les 4 heures précédant ou suivant l’administration de Brinavess.
·Syndrome coronarien aigu (incluant infarctus du myocarde) au cours des 30 jours précédents.

Mises en garde et précautions

Des cas d’hypotension sévère ont été rapportés pendant la perfusion de Brinavess ainsi que peu de temps après (voir «Effets indésirables»).
Brinavess doit être administré par du personnel médical disposant des qualifications correspondantes, dans des conditions de surveillance clinique appropriées pour la cardioversion. Pendant l’administration de Brinavess, les patients doivent rester sous observation avec surveillance des signes vitaux et monitoring du rythme cardiaque continu pendant 2 heures à partir du début de la perfusion et jusqu’à la normalisation des paramètres cliniques et de l'ECG. Une surveillance fréquente de la tension artérielle est nécessaire pendant la perfusion et au moins 15 minutes au-delà de la fin de la perfusion.
Si l‘un des signes ou symptômes suivants apparaît, il faut immédiatement arrêter l’administration de Brinavess et commencer un traitement médical approprié:
·Baisse soudaine de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque, avec ou sans symptômes
·Hypotension avec ou sans symptômes
·Bradycardie avec ou sans symptômes
·Anomalies à l’ECG, comme par exemple pauses sinusales cliniquement importantes, nouveaux blocs de branche SA/AV, allongements importants du QRS ou de l’intervalle QT, nouvelles arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, anomalies compatibles avec une ischémie myocardique ou un infarctus du myocarde
Si de telles manifestations sont observées pendant la perfusion initiale de Brinavess, le patient ne doit pas recevoir une deuxième perfusion de Brinavess.
Comme pour tout type de cardioversion, Brinavess doit être utilisé en accord avec la version la plus récente des directives émises par la Société européenne de cardiologie (ESC) pour le traitement des fibrillations auriculaires. Ces directives doivent être prises en compte dans leur totalité. Il est en particulier recommandé que les patients ayant une fibrillation auriculaire de plus de 48 h ou de durée inconnue soient soumis à un traitement anticoagulant oral pendant les 3 semaines avant et les 4 semaines après une cardioversion pharmacologique ou électrique. En alternative au traitement anticoagulant oral avant une cardioversion, on recommande une échocardiographie transœsophagienne (ETO) pour exclure la présence d’un thrombus dans l'oreillette gauche ou l’appendice auriculaire gauche. Il est important de respecter ces recommandations, étant donné que les études cliniques sur Brinavess ont inclus également des patients présentant une fibrillation auriculaire d’une durée de plus de 48 h (voir «Efficacité clinique»).
Chez les patients ne répondant pas au traitement, on peut envisager une cardioversion électrique. On ne dispose pas d’expérience clinique concernant la cardioversion électrique dans les deux heures suivant l’administration de Brinavess.
Avant une cardioversion médicamenteuse, on doit s’assurer que le patient est suffisamment hydraté et que son état hémodynamique est optimisé. Dans le cas d’une hypokaliémie non corrigée (potassium sérique <3,5 mmol/l), les taux de potassium doivent être corrigés avant l’administration de Brinavess.
Hypotension
Une hypotension peut survenir chez un faible nombre de patients. En général, l’hypotension apparaît rapidement, pendant la perfusion ou peu après celle-ci. Dans des études cliniques, une hypotension est survenue dans les deux premières heures suivant l’administration de vernakalant à la posologie recommandée chez 5,7% versus placebo 5,5%. Elle peut généralement être corrigée par un traitement symptomatique habituel. Une hypotension sévère a été observée occasionnellement. Les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique (ICC) ont été identifiés comme une population présentant un risque plus élevé d’hypotension.
Il faut surveiller le patient pendant la perfusion et au moins 15 minutes après la fin de la perfusion pour détecter les signes et symptômes éventuels d’une baisse soudaine de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque.
Insuffisance cardiaque chronique
Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique, l’incidence globale d’événements hypotensifs pendant les deux premières heures suivant la perfusion était plus élevée chez les patients traités par le vernakalant que chez ceux qui avaient reçu le placebo (vernakalant 13,4%, placebo 4,7%). Ces événements ont également englobé les cas d’hypotension significative (rapportée comme un événement indésirable grave ou ayant entraîné l’arrêt du traitement), survenus chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique avec une incidence de 1,8% après l’exposition à Brinavess versus 0,3% sous placebo.
Du fait de l’incidence supérieure d’événements indésirables d’hypotension et d’arythmies ventriculaires chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique, le vernakalant doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque hémodynamiquement stable (stades NYHA I et II) (voir «Contre-indications»).
L’expérience avec l’utilisation du vernakalant chez les patients avec une FEVG (fraction d’éjection ventriculaire gauche) ≤35% documentée auparavant est limitée; par conséquent, l’utilisation du vernakalant n’est pas recommandée chez ces patients. L’utilisation est contre-indiquée chez les patients avec insuffisance cardiaque chronique (stades NYHA III ou IV) (voir «Contre-indications»).
Flutter auriculaire
Brinavess n’a pas été efficace pour convertir un flutter auriculaire primaire typique en rythme sinusal. Une conversion en un flutter auriculaire dans les 2 premières heures après utilisation a été observée plus fréquemment chez les patients recevant Brinavess. Ce risque est accru pour les patients sous antiarythmiques de la classe I (voir «Effets indésirables»). Si un flutter auriculaire secondaire au traitement est observé, la poursuite de la perfusion doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»). Dans l'expérience post-marketing, de rares cas de flutter auriculaire avec conduction auriculo-ventriculaire 1/1 sont observés.
Utilisation de médicaments antiarythmiques avant ou après l'administration de Brinavess
Brinavess est déconseillé chez les patients ayant reçu un médicament antiarythmique intraveineux (classes I et III) 4 à 24 heures avant le vernakalant, du fait du manque de données. Brinavess ne doit pas être administré chez les patients ayant reçu un médicament antiarythmique intraveineux (classes I et III) 4 heures avant l'administration du médicament (voir «Contre-indications»).
Brinavess doit être utilisé avec prudence chez les patients prenant des médicaments antiarythmiques par voie orale (classes I et III), du fait de l'expérience limitée. Les patients recevant un médicament antiarythmique de classe I peuvent avoir un risque accru de flutter auriculaire (voir ci-dessus).
Les données concernant l’administration d’antiarythmiques intraveineux (classes I et III) au cours des 4 premières heures suivant la perfusion de Brinavess sont limitées. Ces agents (classes I et III) ne doivent donc pas être administrés pendant les 4 premières heures suivant la perfusion de Brinavess (voir «Contre-indications»).
La reprise ou l’instauration d’un traitement antiarythmique d’entretien par voie orale peut être envisagée deux heures après l’administration du vernakalant.
Valvulopathies
Une incidence significativement plus élevée d’arythmies ventriculaires et de bradycardie par rapport au placebo a été observée chez les patients atteints de valvulopathies après l’administration de Brinavess. Ces patients doivent être surveillés étroitement.
Autres pathologies et affections non étudiées
Dans le cadre du programme de développement clinique, Brinavess a été administré chez des patients présentant un intervalle QT non corrigé inférieur à 440 ms sans risque accru de torsades de pointe.
Par ailleurs, Brinavess n’a pas été évalué chez les patients présentant une sténose valvulaire cliniquement importante, une cardiomyopathie hypertrophique obstructive, une cardiomyopathie restrictive ou une péricardite constrictive et ne peut pas être recommandé pour ces affections. Seules des expériences limitées sont disponibles sur l’utilisation de Brinavess chez les patients porteurs d’un pacemaker.
Les données des essais cliniques chez des patients atteints d’insuffisance hépatique avancée étant limitées, le vernakalant n'est pas recommandé chez ces patients.
Contenu en sodium
Ce médicament contient env. 3,5 mmol (78,75 mg) de sodium par flacon de 500 mg, ce qui équivaut à 4% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Aucune étude d’interaction formelle n’a été réalisée avec le vernakalant injectable.
Brinavess ne doit pas être administré aux patients qui ont reçu des médicaments antiarythmiques intraveineux (classe I et classe III) dans les 4 heures précédant l’administration du vernakalant (voir «Contre-indications»).
Au cours du programme de développement clinique, le traitement antiarythmique oral d’entretien a été interrompu pendant au moins 2 heures après l’administration de Brinavess. La reprise ou l’instauration du traitement antiarythmique oral d’entretien après ce délai peut être envisagée.
Interactions pharmacocinétiques
Études in-vitro
Le vernakalant est un inhibiteur compétitif modéré du CYP2D6 in vitro. Cependant, du fait de sa demi-vie courte et donc de la nature transitoire de l’inhibition du 2D6, il n’est pas attendu que l’administration intraveineuse aiguë de vernakalant modifie significativement la pharmacocinétique des substrats du 2D6 administrés de façon chronique. Le vernakalant n’est pas un inhibiteur réversible des autres enzymes du cytochrome CYP450 testées (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 ou 2E1) et il n’induit pas d’inhibition significative du transport de la digoxine in vitro, ce qui suggère que la substance n’exerce pas d’effets inhibiteurs sur la glycoprotéine P.
Le vernakalant présente une liaison relativement faible aux protéines sériques (<50%) et les données obtenues in vitro indiquent un faible potentiel d’interactions médicamenteuses sur la base de la liaison aux protéines.
Éudes cliniques
Bien que le vernakalant soit un substrat du CYP2D6, les analyses de pharmacocinétique de population n’ont montré aucune différence substantielle dans l’exposition aiguë au vernakalant (Cmax et AUC0-90 min) lorsque des inhibiteurs faibles ou puissants du CYP2D6 étaient administrés dans la journée précédant la perfusion de vernakalant, par rapport aux patients ne recevant pas un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP2D6. De plus, l’exposition aiguë au vernakalant chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 ne présente que des différences minimes avec celle observée chez les métaboliseurs rapides. Aucune adaptation posologique du vernakalant n’est nécessaire en fonction du statut de métaboliseur du CYP2D6 ou lorsque le vernakalant est co-administré avec des inhibiteurs du 2D6.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du chlorhydrate de vernakalant chez la femme enceinte.
Des malformations ont été observées lors des études chez l’animal (voir «Données précliniques»).
Par mesure de précaution, l’utilisation du vernakalant doit être évitée pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le vernakalant/les métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Il n’existe pas de données sur l’excrétion du vernakalant/des métabolites dans le lait animal.
Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu.
La prudence s’impose en cas d’utilisation chez une femme qui allaite.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Brinavess a une influence faible sur l'aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Des cas d’étourdissements ont été rapportés au cours des deux premières heures suivant l’administration de Brinavess (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Dans la majorité des cas, les effets indésirables sont transitoires et d’intensité légère à modérée et se manifestent pendant ou peu après la perfusion.
La sécurité de Brinavess a été évaluée dans des études cliniques auprès de 1148 sujets (patients et volontaires sains) traités par Brinavess. Selon les données de 1018 patients de huit études de phases II et III, les effets indésirables les plus fréquemment observés (>5%) dans les premières 24 heures suivant l’administration de Brinavess ont été une dysgueusie (troubles du goût) (17,9%), des éternuements (12,5%) et des paresthésies (6,9%). Ces effets sont survenus pendant ou peu après la perfusion, ont été transitoires et ont rarement été un facteur limitant pour le traitement.
Tableau 3: Effets indésirables survenus dans les études cliniques en l’espace de 24 h après administration de Brinavess et attribués au traitement par Brinavess. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations	Rares: nasopharyngite, rhinite
Affections hématologiques et du système lymphatique	Rares: lymphadénite
Affections du système immunitaire	Rares: hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Rares: appétit diminué
Affections psychiatriques	Rares: agitation, état confusionnel, désorientation, nervosité
Affections du système nerveux	Très fréquents: dysgueusie Fréquents: paresthésie, vertiges, céphalées Occasionnels: hypoesthésie, sensation de brûlure, parosmie, syncope, somnolence Rares: incohérence, paresthésie des muqueuses, présyncope, syndrome des jambes sans repos, troubles sensoriels, défaut du champ visuel
Affections oculaires	Occasionnels: larmoiement accru, irritation oculaire, faiblesse oculaire Rares: blépharospasme, vision trouble
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Rares: troubles auriculaires, acouphènes
Affections cardiaques	Fréquents: bradycardie, flutter auriculaire Occasionnels: arrêt sinusal, tachycardie ventriculaire, palpitations, bloc de branche gauche, bloc AV du premier degré, extrasystoles ventriculaires, bloc AV complet, bloc de branche droit, choc cardiogénique, bradycardie sinusale. Rares: angine de poitrine, fibrillation ventriculaire, bloc de branche, cyanose, activité électrique sans pouls, arythmie sinusale, extrasystoles supraventriculaires, tachycardie supraventriculaire, tachycardie, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire avec conduction AV 1/1
Affections vasculaires	Fréquents: hypotension Occasionnels: flush, bouffées de chaleur, pâleur Rares: sténose aortique, hypertension diastolique, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquents: éternuements Fréquents: toux, troubles nasaux Occasionnels: dyspnée, irritation de la gorge, congestion nasale, douleurs oropharyngées, sensation d’étouffement, rhinorrhée, régurgitation. Rares: respiration de Cheyne-Stokes, sécheresse de la gorge, œdème pulmonaire, sensation de rétrécissement dans la gorge
Affections gastrointestinales	Fréquents: nausées, paresthésie buccale, vomissements Occasionnels: sécheresse buccale, diarrhée, hypesthésie buccale, défécation impérieuse Rares: troubles abdominaux, abdomen ballonné, douleurs abdominales, troubles anorectaux, douleurs labiales, douleurs buccales, œdème palatin, langue gonflée
Affections de la peau et du tissu souscutané	Fréquents: prurit, hyperhidrose Occasionnels: sueurs froides, prurit généralisé Rares: érythème, éruption miliaire, éruption, éruption accompagnée de démangeaisons, irritation cutanée, urticaire à la pression
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif	Occasionnels: douleurs dans les extrémités Rares: douleurs dorsales, spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques, douleurs de la nuque
Affections du rein et des voies urinaires	Rares: chromaturie
Affections des organes de reproduction et du sein	Rares: sensation de brûlure dans la région génitale
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquents: sensation de chaleur, site de perfusion: douleurs, paresthésie Occasionnels: fatigue, site de perfusion: irritation, hypersensibilité, prurit, douleurs, douleurs thoraciques, malaise Rares: réaction due au site du cathéter, frissons, inconfort, sensation anormale, sensation de froid, sensation d’un changement de température corporelle, réaction au site de perfusion, œdème périphérique, douleurs au site de ponction, fièvre
Investigations	Occasionnels: tension artérielle diastolique accrue, allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme, complexe QRS élargi sur l’ECG Rares: élévation de l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase, élévation de la créatine phosphokinase sanguine, élévation de la créatinine sanguine, baisse de la tension artérielle, élévation de la tension artérielle, élévation de la gamma-glutamyl-transférase, baisse de l’hémoglobine, baisse de la fréquence cardiaque, élévation de la fréquence cardiaque, élévation du rapport normalisé international
Lésions, intoxications et complications d’interventions	Rares: excoriation des muqueuses

Effets indésirables cliniquement significatifs
Les effets indésirables cliniquement significatifs observés dans les études cliniques incluent une hypotension et des arythmies ventriculaires (voir «Mises en garde et précautions», «Hypotension», «Insuffisance cardiaque chronique»), bradycardie et flutter auriculaire.
Bradycardie
Une bradycardie a été observée essentiellement au moment du retour en rythme sinusal. Avec un taux de réduction de la fibrillation auriculaire significativement supérieur chez les patients traités par Brinavess, l’incidence de la bradycardie a été plus élevée au cours des deux premières heures chez les patients traités par le Brinavess que chez ceux qui avaient reçu le placebo (1,6% versus 0% respectivement). En général, la bradycardie a bien répondu à l’arrêt de Brinavess et/ou à l’administration d’atropine.
Flutter auriculaire
Les patients en fibrillation auriculaire qui reçoivent Brinavess ont une incidence plus élevée de transformation en flutter auriculaire dans les deux premières heures suivant l’administration (1,2% versus 0% sous placebo). Ce risque est plus élevé chez les patients traités avec des antiarythmiques de classe I. Avec la poursuite de la perfusion comme recommandé ci-dessus, le retour en rythme sinusal survient chez la majorité des patients. La cardioversion électrique peut être recommandée chez les autres patients. Dans les études cliniques existantes à ce jour, les patients ayant présenté un flutter auriculaire suite au traitement par Brinavess n’ont pas développé de conduction auriculo-ventriculaire 1/1. Cependant, dans l'expérience post-marketing, de rares cas de flutter auriculaire avec conduction auriculo-ventriculaire 1/1 sont observés.
Étude AVRO
Dans un essai clinique conduit chez 116 patients présentant une fibrillation auriculaire d’installation récente qui ont été traités par Brinavess, le profil des effets indésirables observé semblait être concordant avec celui rapporté dans les études antérieures.
Étude ACT V
Dans un essai clinique conduit chez 129 patients sans antécédents d'insuffisance cardiaque, qui présentaient une fibrillation auriculaire d'installation récente et qui ont reçu Brinavess, le profil des effets indésirables observé semblait être concordant avec celui rapporté dans les études antérieures.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un patient qui avait reçu 3 mg/kg de Brinavess en 5 minutes (au lieu de la durée recommandée de 10 minutes) a développé une tachycardie à complexe large hémodynamiquement stable qui s’est résolue sans séquelles.

Propriétés/Effets

Code ATC
C01BG11
Mécanisme d’action
Le vernakalant est un médicament antiarythmique qui agit préférentiellement au niveau des oreillettes pour prolonger la période réfractaire auriculaire et ralentir de façon dépendante de la fréquence la conduction des impulsions. On pense que ces effets antifibrillants sur la période réfractaire et la conduction suppriment la réentrée et qu’ils sont potentialisés dans les oreillettes au cours de la fibrillation auriculaire. On estime que la relative sélectivité du vernakalant sur la période réfractaire auriculaire versus ventriculaire est due au blocage de courants ioniques exprimés dans les oreillettes mais non dans les ventricules, ainsi qu’aux conditions électrophysiologiques spécifiques des oreillettes en cas de fibrillation auriculaire.
Pharmacodynamique
Le vernakalant bloque les courants ioniques à toutes les phases du potentiel d’action auriculaire, y compris les courants potassiques exprimés spécifiquement dans les oreillettes (par exemple, les courants IKur ultra-rapide et IK (ACh), dépendant de l’acétylcholine). Pendant la fibrillation auriculaire, le blocage des canaux sodiques en fonction de la fréquence et du voltage concentre encore plus l’action du médicament sur le tissu auriculaire partiellement dépolarisé et activé rapidement, plutôt que sur le ventricule polarisé normalement et battant à un rythme plus lent. De plus, la capacité du vernakalant à bloquer la dernière composante du courant sodique limite les effets sur la repolarisation ventriculaire induits par le blocage des courants potassiques dans le ventricule. Les effets ciblés sur le tissu auriculaire couplés au blocage du courant sodique tardif permettent de penser que le risque pro-arythmique du vernakalant est faible en comparaison avec les médicaments bloquant plus fortement les canaux sodiques ou potassiques ventriculaires (par exemple substances de classe I et substances de classe III bloquant les courants IKr). Globalement, l'association des effets du vernakalant sur les courants cardiaques potassiques et sodiques a pour résultat des effets antiarythmiques substantiels qui sont concentrés principalement dans les oreillettes.
Les effets du vernakalant sur l’intervalle QT sont restés faibles et prévisibles. Dans la population de phase III, les patients traités par le vernakalant ont présenté un allongement du QT corrigé pour la fréquence cardiaque (correction de Fridericia, QTcF) par rapport aux patients recevant le placebo (pics de respectivement 22,1 ms et 18,8 ms après soustraction des valeurs sous placebo après la première et la seconde perfusion). 90 minutes après le début de la perfusion, cette différence n'était plus que de 8,1 ms.
Efficacité clinique
Conception des études cliniques: l’effet clinique de Brinavess dans le traitement de patients présentant une fibrillation auriculaire a été évalué dans trois grandes études randomisées en double aveugle contrôlées contre placebo (ACT I, ACT II et ACT III) et dans une étude avec comparateur actif (amiodarone intraveineuse - AVRO). Quelques patients présentant un flutter auriculaire typique ont été inclus dans les études ACT II et ACT III et Brinavess n’a pas été efficace pour la réduction du flutter auriculaire. Dans les études cliniques, la nécessité d’une anticoagulation avant l’administration de vernakalant a été évaluée conformément à la pratique clinique du médecin traitant. Une cardioversion immédiate était autorisée en cas de fibrillation auriculaire d’une durée de moins de 48 heures. En cas de fibrillation auriculaire depuis plus de 48 heures, l’anticoagulation était obligatoire conformément aux recommandations thérapeutiques.
ACT I et ACT III visaient à étudier l’effet de Brinavess dans le traitement de patients présentant une fibrillation auriculaire soutenue d’une durée de plus de 3 heures mais de moins de 45 jours. L’objectif d’ACT II était d’examiner l’effet de Brinavess chez des patients ayant développé une fibrillation auriculaire d'une durée de moins de 3 jours survenue après une intervention récente de pontage aorto-coronarien (PAC) et/ou de chirurgie valvulaire (fibrillation auriculaire apparue plus de 1 jour mais moins de 7 jours après la chirurgie). AVRO visait à étudier l’effet du vernakalant versus amiodarone intraveineuse chez des patients présentant une fibrillation auriculaire d’installation récente (3 à 48 heures). Dans toutes les études, les patients ont reçu 3,0 mg/kg de Brinavess (ou d’un placebo correspondant) en perfusion de 10 minutes, avec ensuite une période d’observation de 15 minutes. Si le patient était en fibrillation ou flutter auriculaire à la fin de la période d’observation de 15 minutes, une seconde perfusion de Brinavess à raison de 2,0 mg/kg (ou d’un placebo correspondant) était administrée en 10 minutes. Le succès du traitement (répondeurs) était défini comme la réduction de la fibrillation auriculaire avec retour en rythme sinusal dans les 90 minutes. Les patients qui n’avaient pas répondu au traitement ont été pris en charge par le médecin selon la pratique habituelle.
Efficacité chez des patients présentant une fibrillation auriculaire soutenue (ACT I et ACT III)
Le critère principal d’efficacité était le pourcentage de patients présentant une fibrillation auriculaire d'installation récente (3 heures à 7 jours) qui avaient obtenu, suite au traitement, une réduction de la fibrillation auriculaire en rythme sinusal, pendant une durée minimale d’une minute dans les 90 minutes suivant la première exposition au médicament à l’étude. L’efficacité a été étudiée chez 390 patients adultes hémodynamiquement stables présentant une fibrillation auriculaire récente, incluant des patients atteints d’hypertension (40,5%), de cardiopathie ischémique (12,8%), de valvulopathie (9,2%) et d’ICC (10,8%). Dans ces études, le traitement par Brinavess a réduit efficacement la fibrillation auriculaire avec retour en rythme sinusal par rapport au placebo (voir le Tableau 4). La réduction de la fibrillation auriculaire avec retour en rythme sinusal a été rapide (chez les répondeurs, le délai médian jusqu’à la cardioversion a été de 10 minutes à partir du début de la première perfusion) et le rythme sinusal a été maintenu chez la majorité des patients durant 24 heures (97%) et durant 7 jours (93%).

Tableau 4: Conversion de la fibrillation en rythme sinusal dans les études ACT I et ACT III
	Durée de la fibrillation auriculaire	ACT I			ACT III
		Brinavess	Placebo	Valeur p†	Brinavess	Placebo	Valeur p†
	>3 h à <= 7 jours	74/145 (51,0 %)	3/75 (4,0 %)	<0,0001	44/86 (51,2 %)	3/84 (3,6 %)	<0,0001

† Test de Cochran-Mantel-Haenszel
Brinavess a soulagé les symptômes de la fibrillation auriculaire, et ce en adéquation avec le retour en rythme sinusal.
Il n’a pas été observé de différence significative en termes de sécurité d'emploi ou d’efficacité en fonction de l’âge, du sexe, de l’utilisation de médicaments contrôlant la fréquence cardiaque, de l’utilisation d'antiarythmiques, de l’utilisation de warfarine, des antécédents de cardiopathie ischémique, de la présence d’une insuffisance rénale ou de l’expression de l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450.
Le traitement par Brinavess n’a pas affecté le taux de réponse à la cardioversion électrique (incluant le nombre médian de chocs ou de joules nécessaires pour le rétablissement du rythme sinusal) lorsque celle-ci a été tentée dans les 2 à 24 heures suivant l’administration du médicament à l’étude.
Pour la cardioversion chez les patients présentant une fibrillation auriculaire de plus longue durée (>7 jours et ≤45 jours), évaluée à titre de critère d’efficacité secondaire chez 185 patients au total, il n’a pas été observé de différence statistiquement significative entre Brinavess et le placebo.
Efficacité chez les patients ayant développé une fibrillation auriculaire après une chirurgie cardiaque (ACT II)
L’efficacité a été étudiée chez des patients présentant une fibrillation auriculaire après une chirurgie cardiaque dans une étude de phase III en double aveugle contrôlée contre placebo en groupes parallèles (ACT II) menée chez 150 patients présentant une fibrillation auriculaire soutenue (durée de 3 à 72 heures) apparue 24 heures à 7 jours après un pontage aorto-coronarien et/ou une chirurgie valvulaire. Le traitement par Brinavess a réduit efficacement la fibrillation auriculaire avec retour en rythme sinusal (47,0% pour Brinavess, 14,0% pour le placebo; valeur p = 0,0001). La conversion de la fibrillation auriculaire en rythme sinusal a été rapide (durée médiane jusqu’à la cardioversion: 12 minutes après le début de la perfusion).
Efficacité versus amiodarone (AVRO):
Le vernakalant a été étudié chez 116 patients en fibrillation auriculaire (durée de 3 à 48 heures), incluant des patients présentant une hypertension (74,1%), une cardiopathie ischémique (19%), une valvulopathie (3,4%) et une insuffisance cardiaque congestive (17,2%). Le critère d’évaluation primaire était le pourcentage de patients ayant atteint un rythme sinusal (RS) 90 minutes après le début du traitement. Les critères secondaires ont concerné la durée jusqu’à la conversion, la qualité de vie et le pourcentage de patients sans aucun des symptômes prédéfinis en l’espace de 90 minutes. Le vernakalant a atteint tous les critères d’efficacité primaire et secondaires objets de cette étude. Le traitement par le vernakalant a été supérieur à celui par l'amiodarone. Il a permis chez 51,7% des patients une conversion en rythme sinusal en l’espace de 90 minutes, par rapport à 5,2% des patients sous amiodarone (CMH; p < 0,0001). On a observé un taux de conversion significativement plus rapide de la fibrillation auriculaire en rythme sinusal dans les 90 premières minutes (p [logrank] < 0,0001). Le traitement au vernakalant a permis un taux significativement plus rapide de conversion de la FA au RS dans les 90 premières minutes versus amiodarone (p [logrank] < 0,0001). Selon l’auto-évaluation par les patients, le vernakalant a été associé à une amélioration significativement supérieure de l’état de santé ressenti au bout de 2 heures versus amiodarone (p = 0,0006).

Pharmacocinétique

Absorption
Le vernakalant est destiné à une administration par perfusion intraveineuse. Chez les patients, les concentrations plasmatiques maximales moyennes du vernakalant ont été de 3,9 µg/ml après une perfusion unique en 10 minutes de 3 mg/kg de chlorhydrate de vernakalant et de 4,3 µg/ml après une seconde perfusion de 2 mg/kg avec un intervalle de 15 minutes entre les deux perfusions. La Cmax et l’AUC ont été proportionnelles à la dose entre 0,5 mg/kg et 5 mg/kg.
Distribution
Le vernakalant est distribué largement et rapidement dans l’organisme, avec un volume de distribution d’environ 2 l/kg. On a observé un volume de distribution comparable entre les métaboliseurs rapides (constituant la majorité des patients) et les métaboliseurs lents du CYP2D6. La fraction libre de vernakalant dans le sérum humain est de 53-63% dans l’intervalle de concentrations de 1-5 µg/ml.
Métabolisme
Le vernakalant est éliminé essentiellement par O-déméthylation en position 4 par le CYP2D6 chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6, puis glucuroconjugaison du métabolite Odéméthylé en résultant. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, la glucuroconjugaison directe du vernakalant est une voie métabolique plus importante. Les métabolites principaux circulant dans le plasma humain ont été le dérivé glucuroconjugué du vernakalant 4-O-déméthylé (chez les métaboliseurs rapides) et le dérivé glucuroconjugué du vernakalant lui-même (chez les métaboliseurs lents). Aucun de ces deux métabolites n’est pharmacologiquement actif.
Élimination
Après administration d’une dose intraveineuse de 240 mg de vernakalant radiomarqué au [14C] chez des volontaires sains, environ 93% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans l’urine et 7% dans les selles chez les métaboliseurs rapides. Les taux retrouvés chez les métaboliseurs lents ont été de 82% dans l’urine (ce faible taux est probablement dû à un taux de récupération incomplet des urines chez un des métaboliseurs lents) et de 6% dans les selles. L’élimination de vernakalant inchangé dans l’urine a été en moyenne d’environ 8% chez les métaboliseurs rapides et de 23% chez les métaboliseurs lents pour le CYP2D6. Les métaboliseurs rapides ont éliminé davantage de vernakalant 4-O-déméthylé sous forme glucuroconjuguée dans l’urine, tandis que les métaboliseurs lents ont éliminé davantage de vernakalant inchangé et de vernakalant glucuroconjugué. Le vernakalant est donc éliminé essentiellement par O-déméthylation due au CYP2D6 chez les métaboliseurs rapides pour le CYP2D6, tandis qu’il est éliminé essentiellement par glucuroconjugaison directe et excrétion rénale chez les métaboliseurs lents.
Chez les patients, la clairance corporelle totale habituelle du vernakalant est estimée à 0,41 l/h/kg. La demi-vie d’élimination moyenne du vernakalant chez les patients a été d’environ 3 heures chez les métaboliseurs rapides pour le CYP2D6 et d’environ 5,5 heures chez les métaboliseurs lents.
Cinétique pour certains groupes de patients
L’exposition aiguë n’est pas influencée de façon significative par le sexe, les antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, l’insuffisance rénale, l’insuffisance hépatique ou l’administration concomitante de bêtabloquants ou d’autres médicaments, y compris la warfarine, le métoprolol, le furosémide et la digoxine. Les expositions sont augmentées de 9 à 25% chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique de Brinavess n’est nécessaire chez ces patients-là en fonction de l’âge ou de la créatininémie.
Une analyse pharmacocinétique de population permet de supposer que le statut de métaboliseur pour le CYP2D6 influence la clairance du vernakalant. Toutefois, l’exposition aiguë au vernakalant administré aux doses cliniques recommandées n’est supérieure que de 15,2% chez les métaboliseurs lents (AUC0-90 min) et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) ne sont supérieures que de 8,1% en comparaison avec les métaboliseurs rapides. Une adaptation de la dose en fonction du statut de métaboliseur pour le CYP2D6 n’est donc pas nécessaire.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie avec administration répétée, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction et le développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d’administration répétée)
Les effets indésirables du vernakalant dans les études standard non cliniques sur la toxicité se limitent à des signes physiques concernant le système nerveux central (par exemple tremblement, convulsions, salivation, mouvements mal coordonnés en marchant). Ces signes semblent être liés à l’activité pharmacologique (blocage des canaux ioniques) en présence de concentrations plasmatiques maximales [Cmax] telles qu’elles sont obtenues lors d’une administration de doses i.v. de 40 mg/kg chez le rat ou de 20 mg/kg chez le chien (soit 2,5 fois et 6,0 fois la concentration atteinte chez l’homme avec la plus forte dose recommandée).
Mutagénicité
Le vernakalant n’a pas été génotoxique dans le test de mutation bactérienne inverse, dans le test in vitro sur cellules de lymphome de souris et dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Dans le test d’aberration chromosomique in vitro sur des cellules ovariennes du hamster chinois, une augmentation de la fréquence des aberrations a été constatée en présence de concentrations de vernakalant associées à une cytotoxicité significative (≥60%).
Carcinogénicité
Aucune étude n’a été effectuée sur le potentiel cancérigène du vernakalant administré par voie intraveineuse.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet n’a été observé sur la reproduction, la grossesse, le développement embryo-fœtal, la naissance ou le développement postnatal après administration intraveineuse de vernakalant à des taux d’exposition (ASC) similaires ou plus faibles que les taux d’exposition (ASC) thérapeutiques chez l’homme lors de l’administration d’une dose unique de vernakalant. Dans les études portant sur le développement embryo-fœtal, des malformations sont survenues chez le rat (os crâniens déformés/manquants/soudés, y compris bec-de-lièvre, radius tordu, omoplate tordue/déformée, trachée trop étroite, glande thyroïde manquante, rétention testiculaire) lors de l’administration orale de vernakalant deux fois par jour et des taux d’exposition en résultant qui, en général, étaient plus élevés que les taux thérapeutiques chez l’homme après administration intraveineuse d’une dose unique de vernakalant. Chez le lapin, une létalité embryo-fœtale accrue ainsi qu’un nombre accru de fœtus avec sternum soudé et/ou supplémentaire ont été observés aux doses testées les plus élevées.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception des médicaments indiqués sous «Remarques particulières / Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
La solution diluée stérile reconstituée est chimiquement et physiquement stable pendant 12 heures à des températures de 15 à 30°C.
Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Il est recommandé de préparer au début du traitement une seule solution de perfusion contenant une quantité suffisante de Brinavess pour la première et la deuxième perfusion. La solution de perfusion prête à l’emploi doit être reconstituée étape par étape dans l’ordre indiqué ci-dessous:
Étape 1: Les flacons perforables de Brinavess sont à usage unique. Avant l’administration, effectuer un contrôle visuel des flacons perforables pour rechercher la présence de particules ou de couleur anormale. Ne pas utiliser un flacon perforable présentant des particules ou une couleur anormale. Remarque: Le concentré de vernakalant à diluer pour la reconstitution d’une solution de perfusion est incolore à jaune clair. Les variations de couleur dans cette gamme n’affectent pas l’activité du produit.
Étape 2 : Brinavess doit être dilué de manière à ce que l'on atteigne une concentration définitive de 4 mg/ml. En appliquant des techniques aseptiques, prélever un volume approprié de Brinavess et l’ajouter à un volume approprié de solvant (exemple: ajouter 10 ml de concentré de vernakalant à 40 ml de solvant). Solvants recommandés: solution injectable de NaCl à 0,9%, solution injectable de Ringer lactate ou solution injectable de dextrose à 5%.
Étape 3: La solution stérile diluée doit être limpide, incolore à jaune clair. Avant l’administration, vérifier à nouveau que la solution ne présente pas de particules ou de couleur anormale.
Étape 4: Tous les résidus non utilisés et tous les déchets dans le cadre de la préparation de la solution doivent être éliminés conformément à la réglementation locale en vigueur. Brinavess ne contient pas de conservateur. Ne jamais garder le médicament inutilisé pour une utilisation ultérieure.

Numéro d’autorisation

61304 (Swissmedic)

Présentation

Brinavess est un concentré stérile en flacons perforables de verre (type 1) à usage unique avec bouchon en élastomère chlorobutyle et capsule en aluminium. Chaque flacon perforable de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate de vernakalant, correspondant à 452,5 mg de vernakalant sous forme de base libre. [B]

Titulaire de l’autorisation

Curatis AG, 4410 Liestal

Mise à jour de l’information

Octobre 2020

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