Propriétés/Effets

Code ATC
C01BG11
Mécanisme d’action
Le vernakalant est un médicament antiarythmique qui agit préférentiellement au niveau des oreillettes pour prolonger la période réfractaire auriculaire et ralentir de façon dépendante de la fréquence la conduction des impulsions. On pense que ces effets antifibrillants sur la période réfractaire et la conduction suppriment la réentrée et qu’ils sont potentialisés dans les oreillettes au cours de la fibrillation auriculaire. On estime que la relative sélectivité du vernakalant sur la période réfractaire auriculaire versus ventriculaire est due au blocage de courants ioniques exprimés dans les oreillettes mais non dans les ventricules, ainsi qu’aux conditions électrophysiologiques spécifiques des oreillettes en cas de fibrillation auriculaire.
Pharmacodynamique
Le vernakalant bloque les courants ioniques à toutes les phases du potentiel d’action auriculaire, y compris les courants potassiques exprimés spécifiquement dans les oreillettes (par exemple, les courants IKur ultra-rapide et IK (ACh), dépendant de l’acétylcholine). Pendant la fibrillation auriculaire, le blocage des canaux sodiques en fonction de la fréquence et du voltage concentre encore plus l’action du médicament sur le tissu auriculaire partiellement dépolarisé et activé rapidement, plutôt que sur le ventricule polarisé normalement et battant à un rythme plus lent. De plus, la capacité du vernakalant à bloquer la dernière composante du courant sodique limite les effets sur la repolarisation ventriculaire induits par le blocage des courants potassiques dans le ventricule. Les effets ciblés sur le tissu auriculaire couplés au blocage du courant sodique tardif permettent de penser que le risque pro-arythmique du vernakalant est faible en comparaison avec les médicaments bloquant plus fortement les canaux sodiques ou potassiques ventriculaires (par exemple substances de classe I et substances de classe III bloquant les courants IKr). Globalement, l'association des effets du vernakalant sur les courants cardiaques potassiques et sodiques a pour résultat des effets antiarythmiques substantiels qui sont concentrés principalement dans les oreillettes.
Les effets du vernakalant sur l’intervalle QT sont restés faibles et prévisibles. Dans la population de phase III, les patients traités par le vernakalant ont présenté un allongement du QT corrigé pour la fréquence cardiaque (correction de Fridericia, QTcF) par rapport aux patients recevant le placebo (pics de respectivement 22,1 ms et 18,8 ms après soustraction des valeurs sous placebo après la première et la seconde perfusion). 90 minutes après le début de la perfusion, cette différence n'était plus que de 8,1 ms.
Efficacité clinique
Conception des études cliniques: l’effet clinique de Brinavess dans le traitement de patients présentant une fibrillation auriculaire a été évalué dans trois grandes études randomisées en double aveugle contrôlées contre placebo (ACT I, ACT II et ACT III) et dans une étude avec comparateur actif (amiodarone intraveineuse - AVRO). Quelques patients présentant un flutter auriculaire typique ont été inclus dans les études ACT II et ACT III et Brinavess n’a pas été efficace pour la réduction du flutter auriculaire. Dans les études cliniques, la nécessité d’une anticoagulation avant l’administration de vernakalant a été évaluée conformément à la pratique clinique du médecin traitant. Une cardioversion immédiate était autorisée en cas de fibrillation auriculaire d’une durée de moins de 48 heures. En cas de fibrillation auriculaire depuis plus de 48 heures, l’anticoagulation était obligatoire conformément aux recommandations thérapeutiques.
ACT I et ACT III visaient à étudier l’effet de Brinavess dans le traitement de patients présentant une fibrillation auriculaire soutenue d’une durée de plus de 3 heures mais de moins de 45 jours. L’objectif d’ACT II était d’examiner l’effet de Brinavess chez des patients ayant développé une fibrillation auriculaire d'une durée de moins de 3 jours survenue après une intervention récente de pontage aorto-coronarien (PAC) et/ou de chirurgie valvulaire (fibrillation auriculaire apparue plus de 1 jour mais moins de 7 jours après la chirurgie). AVRO visait à étudier l’effet du vernakalant versus amiodarone intraveineuse chez des patients présentant une fibrillation auriculaire d’installation récente (3 à 48 heures). Dans toutes les études, les patients ont reçu 3,0 mg/kg de Brinavess (ou d’un placebo correspondant) en perfusion de 10 minutes, avec ensuite une période d’observation de 15 minutes. Si le patient était en fibrillation ou flutter auriculaire à la fin de la période d’observation de 15 minutes, une seconde perfusion de Brinavess à raison de 2,0 mg/kg (ou d’un placebo correspondant) était administrée en 10 minutes. Le succès du traitement (répondeurs) était défini comme la réduction de la fibrillation auriculaire avec retour en rythme sinusal dans les 90 minutes. Les patients qui n’avaient pas répondu au traitement ont été pris en charge par le médecin selon la pratique habituelle.
Efficacité chez des patients présentant une fibrillation auriculaire soutenue (ACT I et ACT III)
Le critère principal d’efficacité était le pourcentage de patients présentant une fibrillation auriculaire d'installation récente (3 heures à 7 jours) qui avaient obtenu, suite au traitement, une réduction de la fibrillation auriculaire en rythme sinusal, pendant une durée minimale d’une minute dans les 90 minutes suivant la première exposition au médicament à l’étude. L’efficacité a été étudiée chez 390 patients adultes hémodynamiquement stables présentant une fibrillation auriculaire récente, incluant des patients atteints d’hypertension (40,5%), de cardiopathie ischémique (12,8%), de valvulopathie (9,2%) et d’ICC (10,8%). Dans ces études, le traitement par Brinavess a réduit efficacement la fibrillation auriculaire avec retour en rythme sinusal par rapport au placebo (voir le Tableau 4). La réduction de la fibrillation auriculaire avec retour en rythme sinusal a été rapide (chez les répondeurs, le délai médian jusqu’à la cardioversion a été de 10 minutes à partir du début de la première perfusion) et le rythme sinusal a été maintenu chez la majorité des patients durant 24 heures (97%) et durant 7 jours (93%).

† Test de Cochran-Mantel-Haenszel
Brinavess a soulagé les symptômes de la fibrillation auriculaire, et ce en adéquation avec le retour en rythme sinusal.
Il n’a pas été observé de différence significative en termes de sécurité d'emploi ou d’efficacité en fonction de l’âge, du sexe, de l’utilisation de médicaments contrôlant la fréquence cardiaque, de l’utilisation d'antiarythmiques, de l’utilisation de warfarine, des antécédents de cardiopathie ischémique, de la présence d’une insuffisance rénale ou de l’expression de l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450.
Le traitement par Brinavess n’a pas affecté le taux de réponse à la cardioversion électrique (incluant le nombre médian de chocs ou de joules nécessaires pour le rétablissement du rythme sinusal) lorsque celle-ci a été tentée dans les 2 à 24 heures suivant l’administration du médicament à l’étude.
Pour la cardioversion chez les patients présentant une fibrillation auriculaire de plus longue durée (>7 jours et ≤45 jours), évaluée à titre de critère d’efficacité secondaire chez 185 patients au total, il n’a pas été observé de différence statistiquement significative entre Brinavess et le placebo.
Efficacité chez les patients ayant développé une fibrillation auriculaire après une chirurgie cardiaque (ACT II)
L’efficacité a été étudiée chez des patients présentant une fibrillation auriculaire après une chirurgie cardiaque dans une étude de phase III en double aveugle contrôlée contre placebo en groupes parallèles (ACT II) menée chez 150 patients présentant une fibrillation auriculaire soutenue (durée de 3 à 72 heures) apparue 24 heures à 7 jours après un pontage aorto-coronarien et/ou une chirurgie valvulaire. Le traitement par Brinavess a réduit efficacement la fibrillation auriculaire avec retour en rythme sinusal (47,0% pour Brinavess, 14,0% pour le placebo; valeur p = 0,0001). La conversion de la fibrillation auriculaire en rythme sinusal a été rapide (durée médiane jusqu’à la cardioversion: 12 minutes après le début de la perfusion).
Efficacité versus amiodarone (AVRO):
Le vernakalant a été étudié chez 116 patients en fibrillation auriculaire (durée de 3 à 48 heures), incluant des patients présentant une hypertension (74,1%), une cardiopathie ischémique (19%), une valvulopathie (3,4%) et une insuffisance cardiaque congestive (17,2%). Le critère d’évaluation primaire était le pourcentage de patients ayant atteint un rythme sinusal (RS) 90 minutes après le début du traitement. Les critères secondaires ont concerné la durée jusqu’à la conversion, la qualité de vie et le pourcentage de patients sans aucun des symptômes prédéfinis en l’espace de 90 minutes. Le vernakalant a atteint tous les critères d’efficacité primaire et secondaires objets de cette étude. Le traitement par le vernakalant a été supérieur à celui par l'amiodarone. Il a permis chez 51,7% des patients une conversion en rythme sinusal en l’espace de 90 minutes, par rapport à 5,2% des patients sous amiodarone (CMH; p < 0,0001). On a observé un taux de conversion significativement plus rapide de la fibrillation auriculaire en rythme sinusal dans les 90 premières minutes (p [logrank] < 0,0001). Le traitement au vernakalant a permis un taux significativement plus rapide de conversion de la FA au RS dans les 90 premières minutes versus amiodarone (p [logrank] < 0,0001). Selon l’auto-évaluation par les patients, le vernakalant a été associé à une amélioration significativement supérieure de l’état de santé ressenti au bout de 2 heures versus amiodarone (p = 0,0006).