Propriétés/Effets

Code ATC
C09DA01
Mécanisme d'action
Losartan
Le losartan est un antagoniste oral du récepteur de l'angiotensine-II (type AT1). L'angiotensine II se lie au récepteur AT1 que l'on trouve dans de nombreux tissus du corps humains (p.ex. la musculature lisse des vaisseaux, les glandes surrénales, les reins et le cœur) où elle produit divers effets biologiques importants comprenant la vasoconstriction et la sécrétion d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Des expérimentations biologiques et pharmacologiques ont montré que le losartan se lie sélectivement au récepteur AT1. Le losartan et son métabolite pharmacologiquement actif sous forme d'acide carboxylique (E-3174) bloquent aussi bien in vivo qu'in vitro tous les effets physiologiques significatifs de l'angiotensine II, indépendamment de son origine ou de son mode de synthèse.
Hydrochlorothiazide
Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des thiazides n'est pas connu. Chez les sujets normotendus, les thiazides n'entraînent pas de diminution de la pression artérielle.
L'hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur. Il agit sur la réabsorption des électrolytes au niveau du tube contourné distal du rein. L'hydrochlorothiazide augmente l'excrétion du sodium et du chlorure environ dans les mêmes proportions. La natriurèse peut être accompagnée d'une légère perte en potassium et en bicarbonates.
La diurèse débute dans les 2 heures qui suivent la prise par voie orale, atteint un maximum après 4 heures environ, puis persiste durant 6-12 heures environ.
Losartan-hydrochlorothiazide
Les deux composants de Losartan HCT Zentiva ont un effet additif qui est supérieur à celui de chaque composant individuel sur la diminution de la pression artérielle. On présume que cet effet additif résulte d'une action complémentaire des deux substances. En conséquence de l'effet diurétique, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité de la rénine plasmatique, la sécrétion d'aldostérone et les taux plasmatiques d'angiotensine II, et diminue le potassium sérique. L'administration de losartan bloque toutes les actions de l'angiotensine II importantes du point de vue physiologique. En outre, la déplétion potassique induite par les diurétiques pourrait être diminuée par un blocage de l'aldostérone.
Pharmacodynamique
Lors de l'administration du losartan, l'inhibition du rétrocontrôle négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine conduit à une augmentation de l'activité de la rénine dans le plasma. L'accroissement de l'activité de la rénine plasmatique entraîne une augmentation de l'angiotensine II dans le plasma. En dépit de cette augmentation, l'effet hypotenseur et la diminution de la concentration d'aldostérone dans le plasma sont conservés, ce qui témoigne d'un blocage effectif des récepteurs de l'angiotensine-II.
Le losartan se lie sélectivement aux récepteurs AT1; toutefois il ne se lie pas à – ou ne bloque pas – d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (kinase II) qui dégrade la bradykinine n'est pas inhibée par le losartan. Par conséquent, les effets qui ne reposent pas directement sur le blocage des récepteurs AT1, tels que l'augmentation des effets dus à la bradykinine ou la formation d'œdèmes (losartan 1,7%, placebo 1,9%) ne doivent pas être attribués au losartan.
On a montré que le losartan présente un effet uricosurique léger et passager. Une augmentation modérée de l'acide urique a été observée sous hydrochlorothiazide. L'association de losartan et d'hydrochlorothiazide tend à diminuer l'hyperuricémie induite par les diurétiques.
Efficacité clinique
Dans les études cliniques, l'administration d'une dose journalière unique de losartan à des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée, a induit une baisse statistiquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique. Dans des études cliniques, cet effet hypotenseur a pu être maintenu durant une période se prolongeant jusqu'à un an. Les mesures de la pression artérielle au terme de l'intervalle posologique (24 heures après la prise) ont montré, comparativement à l'effet maximum (après 5-6 heures), un contrôle stable de la pression au cours des 24 heures. L'effet antihypertenseur correspondait au rythme journalier naturel. L'abaissement de la pression au terme de l'intervalle posologique se maintenait encore à des valeurs correspondant à 70 -80% de la baisse obtenue après 5 - 6 heures. Une interruption du traitement avec le losartan n'a pas entraîné de montée brutale de la pression artérielle. En dépit d'une baisse notable de la pression artérielle, le losartan n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
Chez des patients non diabétiques présentant une hypertension avec protéinurie, le losartan diminue de façon statistiquement significative la protéinurie et l'excrétion fractionnelle d'albumine et d'IgG. Le losartan maintient la filtration glomérulaire et réduit la fraction filtrée. Le losartan a entraîné une légère diminution des taux d'urémie, même pendant les traitements prolongés.
Chez des patients présentant une insuffisance cardiaque gauche, des doses de 25 à 50 mg de losartan ont provoqué des réactions hémodynamiques et neuro-hormonales positives, telles que l'élévation de l'index cardiaque et l'abaissement de la pression pulmonaire capillaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle moyenne, de la fréquence cardiaque et des taux sanguins d'aldostérone et de noradrénaline. Chez ces patients insuffisants cardiaques, la survenue d'une hypotension était dépendante de la dose administrée de losartan.
Le losartan présente une efficacité comparable chez l'homme et la femme, ainsi que chez les hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et âgés (plus de 65 ans). L'efficacité du losartan était cependant plus faible chez les patients de couleur de peau noire que chez les Caucasiens.
L'expérience dont on dispose dans l'utilisation de Losartan HCT Zentiva chez les patients atteints d'autres affections cardiovasculaires (p.ex. insuffisance cardiaque, coronaropathie) est limitée.
Lorsque Losartan HCT Zentiva est administré en association avec des diurétiques du type thiazide, on peut s'attendre à un effet additif sur la baisse de la pression artérielle.
Cancers de la peau de type non mélanocytaire (CPNM): sur la base des données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une relation cumulative dose-dépendante entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de CPNM a été observée. Une des études a inclus une population composée de 71'553 cas de CBC et de 8'629 cas de CE, appariés respectivement à 1'430'883 et 172'462 cas témoins. Une forte exposition à l'HCTZ (dose cumulative ≥50'000 mg) a été associée à un rapport de cotes (RC) ajusté de 1,29 (IC à 95%: 1,23-1,35) pour le CBC et de 3,98 (IC à 95%: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le CBC et pour le CE. Une autre étude a montré le lien possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome des lèvres (CE): 633 cas de carcinome des lèvres ont été comparés avec 63'067 cas témoins, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques («risk set sampling»). Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation du RC ajusté de 2,1 (IC à 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC à 95%: 3,0-4,9) à la dose cumulative élevée (≥25'000 mg) et à 7,7 (IC à 95%: 5,7-10,5) à la dose cumulative la plus élevée (≥100'000 mg). (Voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
L'effet antihypertenseur de Losartan HCT Zentiva est maintenu pendant 24 heures. Cet effet antihypertenseur a persisté dans des études cliniques s'étendant sur une année au moins. En dépit d'une diminution significative de la pression artérielle, le traitement avec Losartan HCT Zentiva n'a pas entraîné d'effets cliniques mesurables sur la fréquence cardiaque. Dans des études cliniques, on a observé à la fin de l'intervalle de prise une diminution pouvant atteindre en moyenne 13,2 mmHg de la pression diastolique mesurée en position assise, au terme d'un traitement de douze semaines avec losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg.
Dans une étude où l'on a testé en parallèle les deux associations losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg et captopril 50 mg/hydrochlorothiazide 25 mg chez des patients hypertendus jeunes (<65 ans) et âgés (≥65 ans), on n'a pu mettre en évidence aucune différence entre les deux groupes de traitement ou les deux groupes d'âge.
Étude LIFE
L'étude interventionnelle avec le losartan sur la réduction des critères d'évaluation lors d'hypertension artérielle (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) était une vaste étude multinationale, randomisée, menée en triple aveugle et contrôlée activement, incluant 9'193 patients hypertendus âgés entre 55 et 80 ans (moyenne: 67 ans) présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Parmi les patients inclus au début de l'étude, 1'195 (13%) présentaient un diabète sucré, 1'326 (14%) une hypertension systolique isolée, 1'468 (17%) une cardiopathie coronarienne et 728 (8%) une affection cérébrovasculaire.
L'objectif de l'étude était de démontrer l'existence d'un effet protecteur cardiovasculaire du losartan par rapport à l'aténolol, dépassant l'effet protecteur obtenu grâce à la baisse de la pression artérielle. La pression artérielle a été mesurée 24 heures après l'administration de la dernière dose. Selon la conception de l'étude, une réduction comparable de la pression artérielle devait être obtenue à cette fin dans les deux groupes de traitement. Les patients ont reçu, de manière randomisée, soit le losartan 50 mg, soit l'aténolol 50 mg une fois par jour. Lorsque la pression artérielle visée (<140/90 mm Hg) n'avait pas été atteinte, de l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier, puis, le cas échéant, la dose de losartan ou d'aténolol était portée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d'autres antihypertenseurs (p.ex. augmentation de la dose d'hydrochlorothiazide à 25 mg ou adjonction d'autres diurétiques, d'antagonistes du calcium, d'alphabloquants, d'antihypertenseurs à action centrale, mais non d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes de l'angiotensine II ou de β-bloquants) ont été administrés en plus afin d'atteindre la pression artérielle visée. L'objectif étant de contrôler la pression artérielle, les patients des deux bras de l'étude LIFE ont reçu en plus de l'hydrochlorothiazide durant la majeure partie de la période pendant laquelle ils ont également été traités avec la médication d'étude (73,9% ou 72,4% des jours dans le groupe losartan ou aténolol).
Dans les deux groupes de traitement, la pression artérielle a été réduite de manière significative jusqu'à des valeurs comparables, et une fraction comparativement importante de patients a atteint la pression artérielle visée. La durée moyenne d'observation était de 4,8 ans.
Le critère d'évaluation principal était la combinaison des cas de morbidité et de mortalité cardiovasculaires et il était mesuré en termes de réduction des événements cardiovasculaires combinés de décès cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde. Les résultats ont montré que le traitement par le losartan a permis, par rapport à l'aténolol, une réduction du risque de 13% (p=0,021) pour le critère d'évaluation principal combiné (voir le graphique 1).
La significativité statistique a été démontrée pour la réduction du nombre d'accidents vasculaires cérébraux, alors que les critères d'évaluation associés à la mortalité cardiovasculaire et aux infarctus du myocarde n'étaient pas statistiquement significatifs.

Graphique 1) Courbes de Kaplan-Meier décrivant le critère d'évaluation principal combiné (décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral ou infarctus) du myocarde dans les groupes traités par le losartan et l'aténolol, ajustées au «Framingham Baseline Risk Score» et au degré de l'hypertrophie cardiaque gauche documentée par ECG.
Le traitement par le losartan a réduit le risque d'accident vasculaire cérébral par rapport à l'aténolol de 25% (p= 0,001). Le taux des événements de mortalité cardiovasculaire et des infarctus du myocarde n'était pas significativement différent entre les groupes de traitement. L'effet du losartan sur le critère d'évaluation principal combiné semblait dépasser l'avantage obtenu grâce à la seule baisse de la pression artérielle (voir le tableau ci-dessous).
Critères d'évaluation de l'étude LIFE

* Par 1000 années-patients de suivi.
** Ajusté au «Framingham Baseline Risk Score» et aux mesures de l'HVG documentées par ECG.
D'autres critères d'évaluation cliniques de l'étude LIFE étaient: la mortalité totale, les hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque ou d'une angine de poitrine, des mesures de revascularisation coronarienne ou périphérique ainsi qu'une réanimation après un arrêt cardiaque. Aucune différence significative en termes de fréquences de ces critères d'évaluation entre les groupes de traitement n'a été observée. Les patients traités par le losartan ont montré, par rapport aux patients traités par l'aténolol, une réduction significativement plus élevée des valeurs de l'HVG dans l'ECG.
L'effet du losartan par rapport à l'aténolol sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires a été étudié dans des sous-groupes chez des patients atteints de diabète sucré (n=1195) et présentant une hypertension systolique isolée (HSI) (n=1326) dans leurs antécédents. En ce qui concerne le critère d'évaluation principal combiné, les résultats de ces sous-groupes correspondaient au résultat favorable du traitement par le losartan de l'ensemble de la population étudiée: chez les diabétiques, une réduction de 24% du risque (p=0,03) et, chez les patients présentant une hypertension systolique isolée (HSI), une réduction de 25% du risque (p=0,06) ont été observées. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle, avec hypertrophie ventriculaire gauche, Losartan HCT Zentiva est une formulation alternative adaptée aux patients qui seraient sinon traités en même temps avec le losartan et l'hydrochlorothiazide une fois par jour, afin de réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.
Différences concernant la couleur de peau
Les résultats favorables sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires du losartan par rapport à l'aténolol, observés au cours de l'étude LIFE, ne sont pas valables pour les patients de couleur de peau noire qui souffrent d'hypertension artérielle et d'hypertrophie ventriculaire gauche, bien que les deux traitements permettent des baisses efficaces de la pression artérielle chez les patients de couleur de peau noire.
En revanche, au cours de l'étude LIFE, le losartan a abaissé, par rapport à l'aténolol, le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires chez les patients hypertendus non noirs souffrant d'hypertrophie ventriculaire gauche (n=8660) de manière significative (p=0,003) en ce qui concerne le critère d'évaluation principal composite (décès d'origine cardiovasculaire, accidents vasculaires cérébraux et infarctus du myocarde).
Il s'est avéré que les patients noirs traités par l'aténolol étaient exposés à un risque plus faible d'atteindre le critère d'évaluation principal combiné que les patients noirs traités par le losartan (p=0,03). Dans le sous-groupe de patients de couleur de peau noire (n= 533; 6% des patients de l'étude LIFE), 29 événements du critère d'évaluation principal ont été observés parmi les 263 patients traités par l'aténolol (11%, 25,9 par 1000 années-patients) contre 46 parmi les 270 patients traités par le losartan (17%, 41,8 par 1000 années-patients).
Au cours de l'étude LIFE, une fréquence significativement plus faible des interruptions du traitement en raison d'effets secondaires indésirables a été observée sous le losartan, par rapport à l'aténolol.