Pharmacocinétique

Absorption
Losartan
Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un effet de premier passage, au cours duquel se forment un métabolite actif sous forme d'acide carboxylique et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité des comprimés de losartan se situe aux environs de 33%. Les pics de concentration moyens du losartan sont atteints après 1 heure, ceux du métabolite actif après 3 - 4 heures. Lors de l'absorption simultanée d'un repas normal, on n'a pas constaté de variation cliniquement significative du profil des concentrations plasmatiques.
Hydrochlorothiazide
La biodisponibilité des comprimés d'hydrochlorothiazide est de 70% environ. Après absorption par voie orale d'une dose unique de 12,5, 25, 50 et 75 mg, des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 70, 142, 260 et 376 ng/ml sont atteintes en moyenne au bout de deux heures. À l'intérieur de la fourchette des doses thérapeutiques, la disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.
Distribution
Losartan
Le losartan comme son métabolite actif sont liés aux protéines plasmatiques dans une proportion de 99% au moins, principalement à l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Des études chez le rat ont montré que le losartan ne traverse pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide traverse le placenta, mais ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique; il passe dans le lait maternel.
L'hydrochlorothiazide est lié pour environ 40-70% aux protéines du plasma. Le volume de distribution apparent est estimé à 5-6 l/kg.
Métabolisme
Losartan
Environ 14% d'une dose de losartan administrée per os sont transformés en métabolite actif. Des études in vitro montrent que les cytochromes P450 2C9 et 3A4 contribuent à la transformation du losartan en ses métabolites. Chez 1% des patients, cette transformation a été moins importante du fait d'un polymorphisme génétique concernant une enzyme particulière (moins de 1% de la dose en comparaison de 14% de la dose pour des patients normaux). Après administration orale de losartan marqué au 14C, la radioactivité circulant dans le plasma est due principalement au losartan et à son métabolite actif.
Outre le métabolite actif, des métabolites inactifs sont également formés, parmi lesquels deux principaux par hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un autre métabolite, un glucuronide N-2 tétrazole.
Élimination
Losartan
La clairance plasmatique du losartan est de 600 ml/min, celle du métabolite actif de 50 ml/min. La clairance rénale du losartan est de 74 ml/min, respectivement de 26 ml/min pour le métabolite actif. Lors d'administration orale, 4% environ de la dose restent inchangés, environ 6% de la dose sont éliminés dans l'urine sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif suit une évolution linéaire jusqu'à des doses de 200 mg.
Après administration orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de manière polyexponentielle avec une demi-vie respective d'environ 2 et 6-9 heures. Avec une posologie journalière unique de 100 mg, on n'a pas observé de phénomène significatif d'accumulation du losartan ni de son métabolite actif dans le plasma.
L'élimination du losartan et de ses métabolites est assurée par les voies biliaire et rénale. Après administration orale de losartan marqué au 14C, on retrouve chez l'homme 35% de la radioactivité dans l'urine et 58% dans les selles.
Hydrochlorothiazide
Des études comprenant la mesure des taux plasmatiques sur au moins 24 heures ont révélé des demi-vies plasmatiques se situant entre 5,6 et 14,8 heures. Sur une dose administrée oralement, une part d'au moins 61% est éliminée dans les 24 heures par les reins, dont 95% sous forme inchangée et 4% sous forme d'hydrolysat 2-amino-4-chloro-m-benzènedisulfonamide. Jusqu'à 24% d'une dose orale peuvent être retrouvés dans les selles et une quantité insignifiante est excrétée par voie biliaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Losartan-hydrochlorothiazide
Pour le losartan (mais non pour le métabolite actif du losartan) et pour l'hydrochlorothiazide, l'aire sous la courbe (AUC) est plus élevée chez les patients âgés que chez les patients jeunes.
Losartan
Chez les patients atteints d'une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif après prise per os se sont révélées respectivement 5 et 1,7 fois plus élevées que celles mesurées chez des hommes jeunes et sains.
Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
Hydrochlorothiazide
Chez les patients âgés, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre de l'hydrochlorothiazide est plus élevée et la clairance systémique considérablement ralentie par rapport aux patients jeunes.
En cas de troubles de la fonction rénale, les pics plasmatiques moyens et les valeurs d'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentés. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la demi-vie moyenne d'élimination est presque doublée.