OEMéd

Composition

Principe actif:Estradiolum (ut Estradiolum hemihydricum).
Excipients:Ethanolicum, excip ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour application locale.
1 pression = 90 µl correspondant à 1.53 mg d’estradiol (sous forme d’estradiol hémihydrate).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement hormonal substitutif des troubles liés à un déficit estrogénique provoqué par une ménopause naturelle ou chirurgicale.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
Dans toutes les indications, il convient de toujours utiliser la dose minimale et le traitement le plus court possible. La thérapie ne doit être poursuivie qu’aussi longtemps que le bénéfice pour la patiente est supérieur aux risques encourus.
Administration continue: application quotidienne ininterrompue. Chez les femmes dont l’utérus est intact, l’estrogénothérapie devra être complétée par l’administration d’un progestatif. Celle-ci se fera pendant les derniers 12-14 jours de chaque cycle de traitement de 28 jours.
Mode d’emploi
Le flacon doit être tenu bien droit pour son utilisation. Lors de la première utilisation du flacon, il est nécessaire d’amorcer la pompe en appuyant 3 fois dans le couvercle.
1 dose une fois  par jour.
En cas d’efficacité insuffisante, la posologie peut être augmentée après 4 semaines à 2 doses.
1 à 2 doses seront appliquées quotidiennement sur la peau sur une surface de 20 cm2 en veillant à ne pas superposer 2 applications sur le même endroit, sur la surface interne du bras entre le coude et le poignet.
Début de la prise de Ellavie
Le traitement par Ellavie doit être entrepris au plus tôt 12 mois après les dernières règles naturelles. En cas de ménopause artificielle induite par une intervention chirurgicale ou une chimiothérapie, le traitement par Ellavie peut être entrepris immédiatement.
Les femmes qui prennent Ellavie en remplacement d’une préparation séquentielle cyclique doivent terminer le cycle en cours avant de commencer le traitement par Ellavie. Les femmes qui n’utilisent pas de thérapie hormonale ou les femmes qui passent d’un produit combiné en continu à Ellavie peuvent commencer le traitement à n’importe quel moment.
Conduite à tenir en cas d’oubli de la prise
En cas d'omission d'une dose, répéter l’application aussitôt que possible. Si plus de 36 heures se sont écoulées depuis la dernière application, ne pas tenir compte de la dose oubliée. Une hémorragie intermenstruelle peut survenir en cas d'omission de plusieurs doses.
Recommandations posologiques particulières
Patientes âgées:aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patientes âgées.
Enfants/Adolescents:Ellavie n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.
Insuffisance rénale et hépatique:Ellavie n’a pas été testé sur des patientes souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique. Il n’est par conséquence pas possible de faire de recommandation posologiques particulières. En cas d’insuffisance hépatique sévère Ellavie est contre-indiqué.

Contre-indications

Ellavie ne doit pas être utilisé lors de:

Mises en garde et précautions

Avant chaque traitement hormonal substitutif (THS), un examen clinique de l’état général de la patiente ainsi qu’un examen gynécologique approfondi sont indispensables et à répéter au moins une fois par an. Les anamnèses personnelle et familiale doivent également être prises en compte. Pour chaque patiente, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué avant tout THS.
Une évaluation prudente du risque chez les femmes sous THS sera faite régulièrement afin de réévaluer la nécessité du traitement hormonal de substitution. II faut toujours choisir la dose minimale efficace et la durée d'utilisation la plus courte possible.
Raisons imposant l’arrêt immédiat du traitement:
Le traitement doit être interrompu, en cas de découverte d’une contre-indication ou lors de l’apparition des situations suivantes:
Etats nécessitants une surveillance particulière:
Si les symptômes suivants existent, ont eu lieu récemment et/ou se sont détériorés pendant la grossesse ou au cours d'un traitement hormonal précédent, la patiente doit être soigneusement surveillée étant donné que ces symptômes pourraient se manifester à nouveau ou pourraient se dégrader pendant le traitement avec Ellavie:
En cas d’aggravation ou en cas de première apparition des conditions énumérées ou des facteurs de risque ci-dessous, l’analyse bénéfice / risque individuelle doit être revue et, le cas échéant, le traitement doit être interrompu.
Pathologies tumorales:
Les femmes hystérectomisées ménopausées entrant en ligne de compte pour un traitement hormonal suivront un traitement estrogénique seul, pour autant qu’un autre traitement ne soit pas indiqué (p.ex. lors d’endométriose).
Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées et des études épidémiologiques ont montré un risque de cancer du sein plus élevé chez les femmes qui utilisaient un THS pendant plusieurs années. Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical du sein avant le début d’un THS puis lors de chaque contrôle annuel. La femme devrait effectuer chaque mois un auto-examen des seins. En fonction de l’âge et des facteurs de risque individuels, une mammographie devrait en outre être effectuée.
Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après sa cessation. Le risque relatif de développer un cancer du sein était de 1,35 (IC 95% 1,21-1,49) chez des femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus.
Après une durée de traitement moyenne de 5,6 ans, l’étude WHI a révélé une augmentation des cas de cancer invasif du sein dans le groupe estrogène/progestatif (THS associant estrogènes conjugués et AMP) par rapport au groupe placebo (risque relatif 1,24 [IC 95% 1,02-1,50]). Ce risque n’était par contre pas augmenté dans le groupe sous monothérapie (risque relatif 0,77 [IC 95% 0,59-1,01]).
L’étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L’âge moyen des femmes lors de l’entrée dans l’étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes a reçu un THS avant ou lors de l’entrée dans l’étude, les autres n’ayant jamais été traitées par THS. Il a été enregistré 9634 cas de cancer du sein invasif et 637 décès suite à un cancer du sein après un temps d’observation moyen de 2,6 resp. 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient un THS au moment de l’entrée dans l’étude montraient un risque plus élevé en matière de morbidité (1,66 [IC 95% 1,58-1,75]) et éventuellement à un moindre degré, en matière de mortalité suite à un cancer du sein (1,22 [IC 95% 1,00-1,48]), en comparaison aux femmes n’ayant jamais reçu une telle thérapie. Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie combinée d’estrogènes et de progestatif (2,00 [IC 95% 1,88-2,12]). Pour la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1,30 [IC 95% 1,21-1,40]. Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d’administration ainsi que pour les traitements continus ou séquentiels. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmentait avec la durée d’utilisation.
Après arrêt de la thérapie, le risque diminuait (dernière utilisation avant <5 ans: risque relatif (1,04 [IC 95% 0,95-1,12]).
Cancer de l’endomètre
Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque de cancer de l’endomètre est plus élevé sous mono-thérapie estrogénique  que chez les femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d’estrogènes.
Le risque le plus élevé semble lié à une utilisation à long terme.
Une diminution de l’incidence d’hyperplasie de l’endomètre par un traitement concomitant par progestatif à une dose adéquate a été démontré et par conséquence, une diminution du risque potentiel de cancer de l’endomètre lié à un traitement estrogénique à long terme.
Le suivi médical de toutes les femmes sous THS est essentiel. En présence d’hémorragies anormales durables ou récurrentes, des méthodes diagnostiques adéquates, y compris la biopsie du tissu endométrial, sont à mettre en œuvre afin d’exclure  une éventuelle malignité.
Cancer de l’ovaire
Quelques études épidémiologiques indiquent qu’un traitement prolongé avec une monothérapie d’estrogène est lié à un risque accru de développement d’un carcinome ovarien. Par contre, l’étude WHI ne montrait pas d’augmentation du risque de carcinome ovarien sous THS combiné.
Tumeurs hépatiques
Après utilisation de principes actifs hormonaux, comme celui contenu dans Ellavie, on a observé dans de rares cas des modifications - bénignes plus rarement - malignes au niveau du foie; celle-ci ont conduit dans des cas isolés à des hémorragies intra-abdominales potentiellement mortelles. Quand des graves douleurs abdominales supérieures, ou une hépatomégalie ou signes d’une hémorragie intra-abdominale se produisent, il faudrait prendre en considération dans le diagnostic différentiel une tumeur du foie et commencer un traitement approprié.
Affections thromboemboliques:
Maladie coronarienne et accident vasculaire cérébral
Un THS n’est pas indiqué pour prévenir les maladies cardiovasculaires.
Des études cliniques de grande envergure n’ont pas révélé d’effet favorable dans la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L’étude Women’s Health Initiative (WHI), une grande étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, a été conduite chez plus de 8'000 femmes ménopausées (âge au moment de l’inclusion 50-79 ans, âge moyen 63 ans) recevant pendant 5,2 ans en moyenne un THS par voie orale à base d’estrogènes conjugués et d’acétate de médroxyprogestérone (AMP). Un risque accru d’événement cardiovasculaire a été constaté par rapport au placebo (risque relatif 1,24 [IC 95% 1,00-1,54], augmentation du risque absolu de 6 cas par 10'000 années-femme). Le risque était maximal lors de la première année de THS, risque relatif 1,81 (IC 95% 1,09-3,01). Le risque a augmenté avec la croissance du délai écoulé depuis la ménopause (ménopause <10 ans, risque relatif 0,89); ménopause depuis 10 à 19 ans, risque relatif 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, risque relatif 1,71). Toujours dans l’étude WHI, le risque d’attaque cérébral sous traitement associé estrogène/progestatif était également accru (risque relatif 1,31 [IC 95% 1,02-1,68]).
Dans la branche de l’étude WHI concernant la monothérapie estrogénique, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont reçu soit des estrogènes conjugués d’origine équine (0,625 mg/j) soit un placebo (n= 10'739). La durée d’observation moyenne a été de 6,8 ans). La monothérapie estrogénique n’a pas influencé de manière significative le risque cardiovasculaire (risque relatif 0,91 [IC 95% 0,75-1,12]). Par contre, le risque d’attaque cardiovasculaire était accru (risque relatif 1,39 [IC 95% 1,10-1,77]).
L’étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée par placebo et randomisée, a été conduite chez plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen au moment de l’inclusion 67 ans, écart-type 7 ans), présentant un antécédent de cardiopathie coronaire et recevant pendant 4,1 ans en moyenne (HERS) et 2,7 ans en moyenne (HERS II) un THS par voie orale à base d’estrogènes conjugués et d’AMP. Aucune réduction du risque cardiovasculaire n’a été constatée. Le risque relatif était de 0,99 (IC 95% 0,84-1,17). Le risque était maximal lors de la première année de THS (risque relatif 1,52 [IC 95% 1,01-2,29]).
Bien que l’on ignore encore à ce jour dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrés par d’autres voies, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les patientes présentant déjà des facteurs de risque pour l’apparition d’événements cérébro-/cardio-vasculaires, un autre type de traitement doit si possible être envisagé.
Thromboembolies veineuses
Le traitement hormonal de substitution par estrogènes ou par l’association estrogènes/progestatif est associé à un risque plus élevé de thromboembolies veineuses (TEV), p.ex. de thromboses veineuses profondes ou d’embolies pulmonaires.
Deux études contrôlées et randomisées (WHI et HERS) ainsi que plusieurs  études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois supérieur chez les femmes suivant un THS que chez celles sans traitement.
L’étude WHI a mis en évidence une incidence plus élevée d’embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes sous traitement hormonal de substitution combiné s’élevait  à 8 cas sur 10'000 années-patientes (15 contre 7) et le risque relatif s’élevait  à 2,13 (IC 95%, 1,39-3,25).
Le risque plus élevé n’a été observé que chez les femmes sous THS et n’était pas présent chez les femmes qui avaient déjà été traitées précédemment. Le risque semble plus élevé durant les premières années de traitement.
Pour les femmes non traitées, l’incidence des  cas de thromboses veineuses profondes sur 5 ans est estimée à environ 3 femmes sur 1000 dans la catégorie d’âge 50 à 59 ans, et est estimé à environ 8 femmes sur 1000 dans la catégorie d’âge 60 à 69 ans.
Chez les femmes en bonne santé suivant un THS pendant 5 ans, l’apparition de TEV est estimée à environ 2 à 6 cas supplémentaires sur 1'000 femmes dans la catégorie d’âge 50 à 59 ans, et à environ 5 à 15 cas supplémentaires sur 1'000 femmes dans la catégorie d’âge 60 à 69 ans.
Dans la branche de l’étude WHI concernant la monothérapie estrogénique, le risque de thromboembolie veineuse était également légèrement augmenté. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 [IC 95% 0,87-2,47] et celui d’embolie pulmonaire de 1,34 [IC 95% 0,70-2,55].
A l’apparition de symptômes correspondants ou si un événement thromboembolique est soupçonné, l’administration du médicament doit être immédiatement interrompue. Les patients présentant des facteurs de risque pour l’apparition d’événements thromboemboliques doivent faire l’objet d’un suivi particulier. Un autre type de traitement doit si possible être envisagé.
Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse personnelle ou familiale traçant des événements thromboemboliques, le tabagisme, l’obésité (Body Mass Index >30 kg/m 2 ) et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l’âge.
Les avis divergent quant au rôle possible des varices dans l’évolution d’une thromboembolie veineuse.
Un examen s’impose en cas d’antécédents d’avortements spontanées répétées afin d’exclure une prédisposition thrombophile. La confirmation de ce diagnostic signifie pour ces femmes qu’un THS est contre-indiqué.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être passagèrement accru lors d’une immobilisation prolongée, d’une intervention chirurgicale lourde ou après un traumatisme grave.
Chez les femmes sous THS, une grande attention doit être prêtée aux mesures de prévention pour éviter la survenue de thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale.
En fonction du type d’intervention et de la durée de l’immobilisation, une interruption provisoire du THS doit être prise en considération, si possible déjà quelques semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera repris que lorsque la femme aura retrouvé sa totale mobilité.
Démence:
Dans la Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude randomisée et contrôlée contre placebo de l’étude WHI, 2'000 femmes âgées de >65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées par des estrogènes oraux conjugués d’origine équine et de l’AMP et surveillées pendant 4 ans en moyenne.
De plus, 1'464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans et traitées par voie orale uniquement par des estrogènes conjugués d’origine équine ont été suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement combiné par estrogènes conjugués et AMP ni la monothérapie estrogénique n’ont révélé d’effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d’une démence présumée était même accru chez les femmes recevant un THS combiné (risque relatif 2,05 [IC 95% 1,21-3,48]).  En chiffres absolus, cette augmentation représente 23 cas supplémentaires par année par 10'000 femmes traitées.
Bien que l’on ignore encore à ce jour dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS  contenant d’autres principes actifs et/ou administrés par d’autres voies, le médecin doit en tenir compte dans son évaluation du rapport bénéfices/risques du THS.
Autres pathologies:
a) Rétention hydrique: les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne, c’est pourquoi les femmes ayant des troubles de la fonction cardiaque ou rénale seront suivies étroitement.
b) Troubles biliaires: Les estrogènes peuvent augmenter la lithogenicité de la bile. A cause de ceci, le risque d’une maladie de la vésicule (en particulier lithiase biliaire) est augmenté chez certaines femmes sous thérapie estrogénique.
c) Pression artérielle: Une corrélation définitive entre l'utilisation du THS et l’apparition d’une hypertension clinique n'a pas été documentée jusqu’à maintenant. Une légère augmentation de la pression artérielle a été observée chez les femmes sous THS, toutefois une augmentation cliniquement pertinente est rare. En présence d’une élévation de façon permanente des valeurs de pression artérielle au cours du THS, l'arrêt du THS doit être envisagé. Chez les patientes, qui en plus de l'administration de Ellavie prennent des médicaments antihypertenseurs, la tension artérielle doit être vérifiée régulièrement.
d) Diabète: Des études cliniques ont montré un influence du THS sur la résistance périphérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose. Toutefois, en général une adaptation du traitement antidiabétique n’est pas indispensable. Chez les patientes diabétiques sous THS les niveaux de glucose dans le sang doivent être surveillés soigneusement.
e) Hypertriglycéridémie: Les femmes ayant une hypertriglycéridémie seront étroitement surveillées pendant un THS, car de rares cas d’élévation marquée des triglycérides qui ont conduit à une pancréatite ont été observés lors d’un traitement estrogénique oral.
f) Saignements génitaux/procédure à suivre chez les patientes souffrant d’endométriose: Pendant le THS chez certaines patientes, en raison de la stimulation estrogénique, des effets secondaires peuvent se produire, tels que des saignements anormalement importants. Des saignements irréguliers fréquents ou prolongés sont des signes d'activité de l'endomètre et doivent être clarifiés par des mesures appropriées de diagnostic afin d’exclure des maladies organiques.
Les fibromes utérins peuvent gagner en taille sous un traitement par estrogènes. Si ceci est observé, le traitement doit être interrompu.
Lors d’une réactivation de l'endométriose sous THS, il est recommandé d’arrêter le traitement.
g) Thyroïde: Une administration d’estrogène exogène conduit à une augmentation des concentrations sériques de la globuline liant la thyroxine (TBG). Chez les femmes avec une fonction de la thyroïde normale ceci n'est d'aucune pertinence clinique. Des études suggèrent que chez les patientes sous traitement de substitution par hormones thyroïdiennes le traitement additionnel d’une thérapie estrogénique  (tels que Ellavie) pourrait conduire à un besoin accrus de thyroxine. Les patients sous traitement de substitution par hormones thyroïdiennes devraient donc surveiller régulièrement la fonction de la thyroïde (par la détermination de la TSH), en particulier dans les premiers mois de THS.
h) Angio-œdème: Chez les femmes souffrant d'angio-oedème héréditaire, l’administration d'estrogènes exogènes peut induire ou aggraver les symptômes.
i) Chloasma: Occasionnellement un chloasma peut se produire en particulier chez les femmes ayant un chloasma gravidarum dans l’anamnèse. Les femmes ayant tendance à souffrir de chloasma ne devraient pas s’exposer au soleil ou autre rayonnement ultraviolet pendant le THS.
j) Mise en garde contre la contamination: Le contact cutané direct avec la zone d'application peut entraîner une contamination par I'estradiol d'autres personnes (p.ex. partenaires, enfants), ce qui peut conduire a une augmentation de la concentration d'estradiol dans le sérum en cas de contacts répétés. Dans le cadre de la surveillance du marché, des cas de gynécomastie chez de jeunes garçons ainsi que d'apparition de la poitrine et d'autres signes de puberté précoce chez des filles pré-pubères ont été rapportés chez des enfants et petits-enfants d'utilisatrices d'Ellavie. Dans la plupart des cas, les symptômes étaient réversibles après l’arrêt de l’exposition à l’estradiol. Des symptômes similaires ont par ailleurs été observés sur les animaux de compagnie.
II est donc impératif d'expliquer clairement aux patientes qu’il faut éviter tout contact d'autres personnes avec la zone d'application et que les instructions d'utilisation d'Ellavie doivent obligatoirement être respectées, ce qui signifie en particulier que:
II faut également attirer l’attention des utilisatrices sur la nécessité de dûment jeter les flacons vides afin d'éviter que les enfants ne les utilisent pour jouer. Ellavie ne doit pas être prescrit aux patientes chez lesquelles le risque de ne pas respecter ces prescriptions de sécurité est élevé. Si des personnes de l’entourage présentent des signes d'élévation de la concentration en estrogènes et que tout contact avec la zone d'application ne peut être strictement évité, il peut être nécessaire le cas échéant d'arrêter le traitement par Ellavie.
Les mesures de précaution recommandées sont notamment les suivantes
II convient d'avertir la patiente qu'en cas d'apparition de la poitrine ou d'autres symptômes de puberté précoce chez des enfants pré-pubères, il faut immédiatement consulter un médecin et l’informer de l’utilisation d'Ellavie.
k) Ellavie n’a pas d’effet contraceptif.
l) Ménopause précoce: les risques d’un THS décrits ci-dessus étaient décrits comme augmentés principalement dans le traitement des femmes d'âge ≥50 ans. Il n’existe pas de données sur ces risques sur l'applicabilité de ces données sur des patientes présentant une ménopause précoce (c.à.d. une dysfonction de la fonction ovarienne avant les 40 ans suite à une maladie endocrinienne ou génétique, ovariectomie, thérapie d’une tumeur maligne etc.) jusqu'à l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge une évaluation des bénéfices-risques spéciale devrait être faite, où l'étiologie de la ménopause prématurée (chirurgicale par rapport à des autres causes) devrait être aussi considérée.
Le diagnostic et l'introduction du traitement chez les patientes atteintes de ménopause prématurée devraient se faire dans un centre approprié, expérimenté dans le traitement de ce tableau clinique.
m) Application de crèmes solaires: Il est recommandé de ne pas appliquer de crème solaire une heure après application d’Ellavie car la résorption de l’estradiol baisse de 10% (voir chapitre «Propriétés/Effets»).

Interactions

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l’administration simultanée de substances connues pour induire les enzymes microsomiales hépatiques, principalement le CYP 450. Parmi ces substances, on compte les anticonvulsivants (comme p.ex. phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine), méprobamate, phénylbutazone et certains  anti-infectieux (comme p.ex. rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz).
La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de la protéase (p.ex. ritonavir et nelfinavir) connus pour leur effet fortement inhibiteur sur le CYP 450, mais qui possèdent des propriétés inductrices lors d’utilisation simultanée avec des hormones stéroïdiennes.
Les médicaments à base de millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes.
Un métabolisme accru des estrogènes  peut conduire à une diminution clinique de leur efficacité et à des changements du profil des hémorragies utérines.
Lors d’un THS par voie transdermique, l’effet de premier passage dans le foie est contourné. C’est pourquoi les inducteurs des enzymes hépatiques ont vraisemblablement moins d’influence sur les estrogènes administrés par voie transdermique que sur les hormones administrées oralement.

Grossesse/Allaitement

Ellavie est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse est soupçonnée ou avérée en cours de traitement, il faudra interrompre immédiatement le traitement et consulter le médecin.
Sur la base d’études expérimentales chez l’animal, il existe des indices de risques fœtaux. Toutefois, la plupart des études épidémiologiques réalisées à ce jour ne fournissent pas d’indices univoques concernant des effets embryotoxiques ou tératogènes en cas d’utilisation par inadvertance d’estrogènes pendant la grossesse.
Le médicament ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement car il peut réduire la production de lait et altérer sa qualité. D’autre part, de faibles concentrations du principe actif peuvent être mesurées dans le lait.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves associés au THS sont également décrits sous la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir ci-dessus).
Ci-après les effets indésirables sont indiqués par classes de systèmes d’organes et par la fréquence avec la quelle ils ont étés observés lors d'une étude clinique de phase III avec Ellavie sur n= 226 patientes. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
Infections
Fréquents:infections du tractus respiratoire supérieur (par ex. nasopharyngite, sinusite), infections du tractus urinaire.
Occasionnels:infections génitales causées par des champignons (par ex. candida) ou par des bactéries.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents:prise de poids, augmentation du cholestérol.
Occasionnels:augmentation des triglycérides.
Troubles psychiatriques
Occasionnels:sautes d'humeur, anxiété, irritabilité, diminution de la libido, agressivité, dépression.
Système nerveux
Très fréquents:céphalées (10.6%).
Fréquents:vertiges.
Occasionnels:migraine, insomnie, somnolence, hypoesthésies, paresthésies.
Cœur et vaisseaux
Fréquents:hypertonie.
Occasionnels:palpitations.
Tractus gastro-intestinal
Fréquents:nausées, diarrhée, dyspepsie.
Occasionnels:flatulence, douleurs abdominales, bouche sèche, constipation, retard de la vidange gastrique, reflux gastro-oesophagien, ulcère peptique.
Foie/bile
Fréquents:élévation des enzymes hépatiques.
Très rares:lithiase biliaire, cholestase, dysfonctions hépatiques.
Peau
Occasionnels:éruption cutanée, prurit, sécheresse cutanée, érythème, acné, dermatite de contact, photosensibilité.
Système musculo-squelettique
Fréquents:douleurs dorsales, arthralgies, myalgies, douleurs dans les extrémités.
Occasionnels:crampes musculaires.
Reins et voies urinaires
Occasionnels:troubles urinaires, incontinence urinaire.
Appareil reproducteur et seins
Fréquents:sensibilité des seins, sensation de tension dans la poitrine, douleur dans les mamelons, métrorragies, saignements vaginaux.
Occasionnels:érythème de la vulve, œdème de la vulve, vulvovaginite, dysplasie du col, des douleurs pelviennes, dysménorrhée, agrandissement des seins, changements fibrokystiques des seins, hyperplasie de l’endomètre, polype du col, kyste de l'ovaire.
Troubles généraux et réactions au site d'application
Fréquents:fatigue, douleurs à la poitrine, réactions au site d'application (par exemple éruption cutanée, prurit, formation de cloques, irritation).
Occasionnels:asthénie, œdème périphérique, sensation de chaleur, maladies similaire à la grippe.
Les autres effets indésirables, rapportés  sous THS sont les suivants:
évènements thromboemboliques veineux et artériels, cancer du sein, cancer de l'endomètre, forte augmentation des myomes utérins, pertes vaginales, hirsutisme, alopécie, chloasma, érythème noueux, érythème polymorphe, purpura vasculaire, réactions d'hypersensibilité, angioedème, aggravation de la porphyrie, intolérance aux lentilles de contact.

Surdosage

En raison de son mode d’administration, un surdosage d’estradiol est peu probable. Si cette éventualité se produit, diminuer la dose prescrite et si nécessaire interrompre le traitement.
Les symptômes d’un surdosage les plus fréquents lors d’une utilisation clinique sont des nausées et vomissements, sensations de tension dans les seins, vertiges, fatigue, douleurs abdominales, hémorragies vaginales.

Propriétés/Effets

Code ATC: G03CA03
Ellavie est une solution incolore de substitution hormonale. Le principe actif, le 17ß-estradiol, est chimiquement et biologiquement identique au 17β-estradiol endogène humain. Il compense la baisse de production d’estrogènes chez la femme ménopausée et soulage les symptômes climatériques.
Les estrogènes endogènes permettent le développement et le maintien du système de reproduction et des organes sexuels annexes chez la femme. Les estrogènes circulent dans un équilibre dynamique et métabolique d’interconversions, l’estradiol est le principal estrogène intracellulaire et est potentiellement plus actif que ses métabolites, l’estrone et l’estriol, sur le récepteur.
Les estrogènes comme toutes les hormones stéroïdes, exercent leur effet métabolique au niveau intracellulaire. Ils se fixent à un récepteur spécifique et forment ainsi un complexe hormone-récepteur.
Les estrogènes circulant régulent la sécrétion pituitaire des gonadotrophines, soit l’hormone lutéinisante et l’hormone folliculo-stimulante par un mécanisme de rétrocontrôle. Les estrogènes réduisent les taux élevés de ces hormones observés chez les femmes ménopausées.
Par l'administration transdermique en utilisant Ellavie l’estrogène physiologique estradiol gagne la circulation sanguine sous forme inchangée, alors que lors d’ une administration orale, en raison du métabolisme de premier passage, dans une large mesure l’estradiol est converti en estrone.

Pharmacocinétique

Absorption
Appliqué sur la peau, Ellavie présente un temps de séchage moyen de 90 secondes.
Les taux plasmatiques d’estrogènes mesurés après administration d’une dose (90 µl) ou de 2 doses (180 µl) ont été de resp. 31.2 et 46.1pg/ml. Les taux d’estrone correspondants étaient de 47.1 et 58.4 pg/ml.  Les taux circulants d’estradiol sont moins variables après administration transdermique qu’après administration orale.
L’application d’une crème solaire 1 heure avant l’application d’Ellavie n’a pas montré de différence significative dans la résorption du 17ß-estradiol. Par contre, lors de l’application de la crème solaire une heure après l’application d’Ellavie, on constate une diminution de résorption moyenne de 10% de l’estradiol.
Distribution
La distribution des estrogènes exogènes est similaire à celle des estrogènes endogènes. Les estrogènes sont largement distribués dans l’organisme et sont en concentration plus importante dans les organes sexuels. L’estradiol  se lie spécifiquement à la SHBG et à l’albumine, seulement <2% d'estradiol se trouve sous forme libre.
L’ estradiol traverse la barrière placentaire et se retrouve en petites quantités dans le lait maternel.
Métabolisme
Les estrogènes sont soumis à un long métabolisme de premier passage, qui, cependant, est moins prononcée lors d’application transdermique que lors d’ administration par voie orale. Les estrogènes exogènes sont métabolisés de la même façon que les estrogènes endogènes et coexistent dans un équilibre dynamique d’interconversion. Ces transformations ont lieu principalement a niveau hépatique. L’estradiol est converti de façon réversible en estrone et peuvent conjointement être convertis en estriol qui est le métabolite urinaire principal. Les métabolites sont ensuite conjugués à des glucuronides ou de sulfates. Ils n'ont qu'une activité mineure ou aucune activité estrogénique.
Etant donné que l’application transdermique ne fait pas l’objet d’un effet de premier passage hépatique, le rapport de la concentration plasmatique d’estradiol avec les autres métabolites majeurs, soit l’estrone et l’estrone sulfate, est plus proche du rapport constaté chez les femmes en préménopause que chez les femmes sous traitement oral d’estrogènes.
Elimination
Estradiol, l'estrone et l'estriol sont éliminés sous forme de conjugués de glucuronide ou de sulfate, avec une demi-vie d'environ un jour, à savoir 90% dans l'urine et 10% dans les fèces. Les conjugués sont soumis à la circulation entéro-hépatique.
Steady State
Après administration répétées d’Ellavie de 1 ou 2 doses de spray, les valeurs C max /C min d’estradiol à l’état stationnaire s’élèvent à resp. 31.2/10.3 et 46.1/16.4 pg/ml .

Données précliniques

L’administration répétée d’estrogènes naturels ou synthétiques a montré chez certaines espèces animales une augmentation de la fréquence des carcinomes du tissu mammaire, de l’utérus et du col de l’utérus, du vagin, des testicules et du foie.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date mentionnée avec «EXP» sur l’emballage.
Remarque concernant le stockage
Conserver la préparation à température ambiante (15-25 °C).
Ne pas conserver au réfrigérateur, ne pas congeler  et tenir à l’écart d’une flamme.
Ellavie est une solution présentée dans un flacon en verre de contenance 8,1 ml muni d’une pompe doseuse permettant l’administration de 56 doses après mise en service.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent modifier les résultats de certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques hépatiques et thyroïdiens, de la fonction cortico-surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines de liaison et des fractions Iipidiques ou Iipoprotéiniques, ainsi que les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation et de la fibrinolyse.

Numéro d’autorisation

61353 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne.

Mise à jour de l’information

Août 2012.