CompositionPrincipes actifs
Estradiol (sous forme d’Estradiolum hemihydricum).
Excipients
65.47 mg d’éthanol à 96% par pulvérisation, salicylate d’octyle.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement hormonal substitutif pour traiter les symptômes de la carence en œstrogènes due à la ménopause naturelle ou chirurgicale.
Posologie/Mode d’emploiPour toutes les indications, il convient de toujours utiliser la dose efficace la plus faible et de traiter pendant la durée la plus courte possible. Le traitement ne doit être poursuivi que tant que les bénéfices l’emportent sur les risques pour la patiente.
Posologie
1 pulvérisation (= 1 dose) 1 fois par jour.
L’application se fait en continu, sans interruption.
Si l’effet est insuffisant, la dose peut être augmentée, après 4 semaines, à 2 pulvérisations par jour.
Chez les femmes non hystérectomisées, l’œstrogénothérapie doit être complétée par l’administration d’un progestatif durant les 12 à 14 derniers jours de chaque cycle de traitement de 28 jours.
Utilisation
1 à 2 doses sont appliquées quotidiennement sur une surface de peau de 20 cm2, en évitant d’appliquer deux pulvérisations au même endroit (c.-à-d. «l’une sur l’autre»). L’application se fait sur la face interne du bras, entre le coude et le poignet. Le flacon doit être tenu en position verticale droite lors de son utilisation. Lors de la première utilisation du flacon, la pompe doit être amorcée en réalisant trois pulvérisations dans le bouchon.
Début de l’utilisation de Lenzetto
Le traitement par Lenzetto doit être instauré au plus tôt 12 mois après les dernières règles. En cas de ménopause artificielle due à une intervention chirurgicale ou à une chimiothérapie, il est possible de débuter immédiatement l’utilisation de Lenzetto.
Les femmes qui utilisent Lenzetto en remplacement d’une préparation cyclique séquentielle doivent terminer le cycle en cours avant de débuter l’utilisation de Lenzetto. Les femmes qui n’utilisent pas d’hormonothérapie ou qui passent d’une préparation combinée administrée en continu à Lenzetto peuvent commencer à utiliser ce médicament à tout moment.
Comportement en cas d’oubli
En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être rattrapée dès que possible. Si plus de 12 heures se sont déjà écoulées, l’application de la dose oubliée ne doit pas être rattrapée, mais la dose suivante doit être appliquée à l’heure habituelle.
En cas d’omission de plusieurs doses, des saignements intermittents peuvent survenir.
Instructions posologiques particulières
Patientes âgées
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patientes âgées.
Enfants/Adolescents
Lenzetto n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.
Insuffisance rénale et hépatique
Lenzetto n’a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Aucune recommandation posologique particulière ne peut donc être faite. Lenzetto est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère.
Contre-indications-Cancer du sein connu ou suspecté;
cancer de l’endomètre connu ou suspecté;
hyperplasie de l’endomètre;
hémorragies vaginales inexpliquées;
antécédents ou présence d’événements thromboemboliques veineux (p. ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);
présence ou antécédents d’événements thromboemboliques artériels (p. ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde);
présence de facteurs de risque de survenue de thromboembolies artérielles ou veineuses, tels que thrombophilies connues (p. ex. déficits en protéine C, en protéine S ou en antithrombine) (voir également «Mises en garde et précautions»);
tumeurs hépatiques bénignes ou malignes (également dans l’anamnèse);
présence ou antécédents d’affection hépatique sévère, tant que les paramètres de la fonction hépatique ne se sont pas normalisés;
porphyrie;
grossesse établie ou suspectée;
allaitement;
hypersensibilité connue aux œstrogènes ou à l’un des composants du spray.
Mises en garde et précautionsTout traitement hormonal substitutif (THS) doit être précédé d’un examen de l’état clinique général et d’un examen gynécologique approfondi. Ceux-ci doivent être répétés au moins une fois par an. Les antécédents personnels et familiaux doivent également être pris en compte. Pour chaque patiente, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué avant tout THS.
Chez les femmes sous THS, une évaluation minutieuse des risques doit être effectuée à intervalles réguliers afin de pouvoir réévaluer la nécessité du traitement hormonal substitutif. Il convient de toujours choisir la dose efficace la plus faible et la durée de traitement la plus courte possible.
Motifs d’arrêt immédiat du traitement:
Le traitement doit être arrêté en présence de toute contre-indication ainsi que dans les situations suivantes:
·Symptômes d’un événement thromboembolique veineux ou artériel ou suspicion d’un tel événement, incluant:
première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées d’une intensité inhabituelle,
perte soudaine, partielle ou totale, de la vision,
troubles auditifs soudains,
·augmentation cliniquement significative de la pression artérielle;
·détérioration des paramètres de la fonction hépatique, apparition d’une hépatite ou d’un ictère;
·croissance manifeste de myomes;
·augmentation des crises d’épilepsie;
·grossesse.
Situations nécessitant une surveillance particulière:
Si l’une des situations ou maladies suivantes est ou était par le passé présente et/ou s’est aggravée pendant une grossesse ou un traitement hormonal antérieur, la patiente doit faire l’objet d’une surveillance particulièrement étroite, car ces symptômes sont susceptibles de réapparaître ou de s’aggraver pendant le traitement par Lenzetto:
- modifications bénignes du sein,
- antécédents d’hyperplasie de l’endomètre,
- facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes (p. ex. cancer du sein chez des parents du premier degré),
- léiomyome utérin ou endométriose,
- facteurs de risque de maladies thromboemboliques,
- hypertension,
- migraine,
- diabète avec ou sans atteinte vasculaire,
- maladies du foie ou de la vésicule biliaire,
- lupus érythémateux systémique,
- asthme,
- épilepsie,
- dépression chronique sévère,
- chorée de Sydenham,
- otosclérose.
En cas d’aggravation ou de première apparition des maladies ou des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, le rapport bénéfice/risque individuel doit être réévalué et le traitement éventuellement arrêté.
Affections tumorales:
Cancer du sein
Des études randomisées et contrôlées ainsi que des études épidémiologiques ont révélé un risque accru de cancer du sein chez les femmes ayant utilisé un THS pendant plusieurs années. Le risque est notamment accru lors d’une utilisation durant plus de 5 ans. Dans le cadre d’une méta-analyse d’études épidémiologiques, le risque relatif (RR) était de 1.35 (IC à 95%: 1.21-1.49) chez les femmes ayant utilisé un THS pendant 5 ans ou plus. Dans certaines études, une augmentation du risque a toutefois déjà été observée même après une durée de traitement plus courte (1 à 4 ans). En général, l’augmentation du risque était plus importante sous traitement œstroprogestatif combiné que sous œstrogènes en monothérapie.
Toutes les patientes devraient donc se soumettre à un examen annuel des seins réalisé par le médecin avant de débuter un THS, puis une fois par an, et procéder à un examen des seins par autopalpation une fois par mois. Les utilisatrices doivent être informées des modifications des seins à signaler à leur médecin. En fonction de l’âge et des facteurs de risque respectifs, une mammographie peut également être indiquée.
Deux importantes méta-analyses d’études épidémiologiques ont montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l’arrêt du THS.
Le délai nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l’âge dépend de la durée de l’utilisation précédente du THS. Pour une durée d’utilisation supérieure à 5 ans, le risque peut encore être accru pendant 10 ans ou plus après l’arrêt du traitement.
L’étude Women’s Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, a montré, sous THS combiné par œstrogènes conjugués (CEE, Conjugated Equine Estrogen) et par l’acétate de médroxyprogestérone (MPA, Medroxyprogesterone Acetate), une augmentation des cancers invasifs du sein dans le groupe sous œstrogènes/progestatif par rapport au groupe sous placebo après une durée moyenne de traitement de 5.6 ans (RR: 1.24 [IC à 95%: 1.02–1.50]). En revanche, le risque n’était pas augmenté sous monothérapie (RR: 0.77 [IC à 95%: 0.59–1.01]).
Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L’âge moyen des femmes à l’inclusion dans l’étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes recevaient un THS avant ou au moment de l’inclusion dans l’étude, tandis que les autres n’avaient jamais reçu de THS. Après une période d’observation moyenne de respectivement 2.6 et 4.1 ans, 9364 cas de cancer invasif du sein et 637 décès dus à un cancer du sein ont été enregistrés. Les femmes qui suivaient un THS à l’inclusion dans l’étude ont présenté un risque accru en termes de morbidité (RR: 1.66 [IC à 95%: 1.58–1.75]) et éventuellement aussi, dans une moindre mesure, en termes de mortalité consécutive à un cancer du sein (RR: 1.22 [IC à 95%: 1.00–1.48]) par rapport aux femmes qui n’avaient jamais suivi un tel traitement. Le risque le plus élevé a été observé sous traitement œstroprogestatif combiné (RR: 2.00 [IC à 95%: 1.88–2.12]). Avec les œstrogènes en monothérapie, le risque relatif était de 1.30 [IC à 95%: 1.21–1.40].
Les résultats étaient similaires pour différents œstrogènes et progestatifs, pour différentes posologies et voies d’administration, ainsi que pour le traitement en continu et séquentiel. Le risque augmentait avec la durée d’utilisation pour tous les types de THS.
Un THS, en particulier un traitement œstroprogestatif combiné, augmente la densité des images à la mammographie, ce qui peut dans certains cas compromettre la détection radiologique des cancers du sein.
Cancer de l’endomètre
Chez les femmes non hystérectomisées, le risque de cancer de l’endomètre sous œstrogènes en monothérapie est plus élevé que chez les femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d’œstrogènes. Le risque le plus important semble être associé à une utilisation prolongée. Après l’arrêt du traitement, le risque pourrait rester élevé pendant au moins 10 ans.
Il a été démontré que l’adjonction d’un progestatif à une dose adéquate pendant au moins 12 jours par mois permettait de réduire l’incidence de l’hyperplasie de l’endomètre, considérée comme un précurseur du cancer de l’endomètre.
Une surveillance médicale de toutes les femmes utilisant un THS est importante. En cas de saignements anormaux persistants ou récurrents, il convient de recourir à des méthodes de diagnostic appropriées, y compris une biopsie de l’endomètre, afin d’exclure une éventuelle tumeur maligne.
Une exposition à des œstrogènes en monothérapie peut entraîner des modifications prémalignes ou malignes de foyers résiduels d’endométriose. Par conséquent, il convient d’envisager l’association d’un traitement œstrogénique et d’un progestatif chez les patientes qui ont subi une hystérectomie en raison d’une endométriose et chez lesquelles on soupçonne l’existence de foyers résiduels d’endométriose.
Cancer de l’ovaire
Plusieurs études épidémiologiques indiquent que le THS pourrait être associé à un risque accru de développer un carcinome épithélial de l’ovaire. Une augmentation du risque a été constatée aussi bien avec les œstrogènes en monothérapie qu’avec un THS combiné. Alors que la plupart des études n’ont montré une augmentation du risque qu’en cas d’utilisation à long terme (c’est-à-dire pendant au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (prenant en compte un total de 17 études prospectives et 35 études rétrospectives) n’a pas révélé un tel lien avec la durée d’utilisation.
Dans le cadre de l’étude WHI prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, une augmentation du risque statistiquement non significative a été constatée (HR: 1.41 [IC à 95%: 0.75–2.66]).
Le cancer de l’ovaire étant beaucoup plus rare que le cancer du sein, l’augmentation du risque absolu est faible chez les femmes qui utilisent ou ont récemment utilisé un THS.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, des modifications hépatiques bénignes, plus rarement encore des modifications malignes, ont été observées en cas d’utilisation d’hormones sexuelles; ces modifications ont provoqué des hémorragies intra-abdominales potentiellement mortelles dans des cas isolés. En cas de survenue de fortes douleurs dans la partie supérieure de l’abdomen, d’augmentation de la taille du foie ou de signes d’hémorragie intra-abdominale, il convient d’inclure une tumeur hépatique dans les considérations de diagnostic différentiel et de mettre en place un traitement approprié.
Maladies thromboemboliques:
Maladie coronarienne et événements cérébrovasculaires
Un THS ne doit pas être utilisé pour prévenir les maladies cardiovasculaires.
Des études cliniques de grande envergure n’ont pas montré d’effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L’étude WHI a montré un risque accru d’événements cardiovasculaires par rapport au placebo (RR: 1.24 [IC à 95%: 1.00–1.54], augmentation du risque absolu de 6 cas pour 10 000 années-femmes) chez plus de 8000 femmes post-ménopausées (âge à l’inclusion dans l’étude compris entre 50 et 79 ans, âge moyen: 63 ans) ayant reçu un THS oral à base d’œstrogènes conjugués et de MPA pendant 5.2 ans en moyenne. Le risque était le plus élevé au cours de la première année suivant le début du THS (RR: 1.81 [IC à 95%: 1.09–3.01]). Le risque augmentait avec le temps écoulé depuis la ménopause (ménopause depuis < 10 ans, RR: 0.89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR: 1.22; ménopause depuis ≥ 20 ans, RR: 1.71). De même, dans l’étude WHI, le risque cérébrovasculaire était plus élevé sous traitement œstroprogestatif combiné (RR: 1.31 [IC à 95%: 1.02–1.68]).
Dans le bras sous œstrogènes en monothérapie de l’étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont été traitées par des œstrogènes conjugués équins (0.625 mg par jour) ou par un placebo (n = 10 739). La période d’observation moyenne était de 6.8 ans. Dans le bras sous œstrogènes en monothérapie, aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire n’a été observé (RR: 0.91 [IC à 95%: 0.75–1.12]). En revanche, le risque d’accidents vasculaires cérébraux était plus élevé (RR: 1.39 [IC à 95%: 1.10–1.77]).
Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, n’a montré aucune réduction du risque cardiovasculaire chez plus de 1300 femmes post-ménopausées atteintes d’une maladie coronarienne préexistante (âge moyen à l’inclusion dans l’étude: 67 ans, écart-type (ET): 7 ans), ayant reçu un THS oral à base d’œstrogènes conjugués et de MPA pendant une durée moyenne de respectivement 4.1 ans (HERS) et 2.7 ans (HERS II). Le risque relatif était de 0.99 (IC à 95%: 0.84–1.17). Le risque était le plus élevé au cours de la première année suivant le début du THS (RR: 1.52 [IC à 95%: 1.01–2.29]).
Il n’existe que des données limitées en ce qui concerne l’instauration d’un THS à un âge relativement jeune (par exemple avant 55 ans). Celles-ci indiquent que l’augmentation du risque cardiovasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes plus jeunes et ménopausées récemment que dans la population (généralement plus âgée) évaluée dans le cadre des études susmentionnées. Cela ne s’applique toutefois pas aux événements cérébrovasculaires.
Bien que l’on ignore dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrées selon un mode différent, le médecin doit en tenir compte lors de la prescription d’un THS. Chez les patientes présentant déjà des facteurs de risque de survenue d’événements cérébrovasculaires ou cardiovasculaires, il convient, dans la mesure du possible, d’envisager des traitements alternatifs.
Thromboembolies veineuses
Les traitements hormonaux substitutifs à base d’œstrogènes ou d’une association œstrogène/progestatif sont associés à un risque accru de thromboembolies veineuses (TEV), telles que les thromboses veineuses profondes ou les embolies pulmonaires.
Deux études randomisées contrôlées (WHI et HERS) ainsi que plusieurs études épidémiologiques ont révélé un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes ayant utilisé un THS que chez les femmes n’ayant jamais reçu un tel traitement.
Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à environ 3 pour 1000 femmes dans le groupe d’âge des 50-59 ans et à environ 8 pour 1000 femmes dans le groupe d’âge des 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé suivant un THS pendant 5 ans, on estime qu’il y a environ 2 à 6 cas de TEV supplémentaires pour 1000 femmes dans le groupe d’âge des 50-59 ans et environ 5 à 15 cas de TEV supplémentaires pour 1000 femmes dans le groupe d’âge des 60-69 ans.
L’étude WHI a montré une augmentation de l’incidence des embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par un traitement hormonal combiné était de 8 cas pour 10 000 années-patientes (15 contre 7), le risque relatif étant de 2.13 (IC à 95%: 1.39–3.25).
Cette augmentation du risque n’a été observée que chez les femmes sous THS et n’était pas présente chez les anciennes utilisatrices. Le risque semble être le plus élevé au cours des premières années d’utilisation du traitement.
Le risque de thromboembolie veineuse avait également tendance à augmenter dans le bras recevant les œstrogènes en monothérapie de l’étude WHI. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 [IC à 95%: 0.87–2.47], celui d’embolie pulmonaire de 1.34 [IC à 95%: 0.70–2.55].
En cas d’apparition de symptômes correspondants ou de suspicion de maladie thromboembolique, la préparation doit être immédiatement arrêtée. Il convient de surveiller attentivement les patientes présentant des facteurs de risque d’événements thromboemboliques. Si possible, d’autres traitements doivent être envisagés.
Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent des antécédents personnels ou familiaux de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l’obésité (indice de masse corporelle > 30 kg/m²), le lupus érythémateux systémique et les affections malignes. Le risque de thromboembolies veineuses augmente également avec l’âge.
Il n’existe pas de consensus sur le rôle éventuel des varices dans le développement de thromboembolies veineuses.
Des antécédents d’avortements spontanés répétés doivent être élucidés afin d’exclure toute prédisposition à la thrombophilie. Un THS est contre-indiqué chez les femmes présentant ce diagnostic.
Chez les femmes présentant une combinaison de facteurs de risque ou un seul facteur de risque à un grade de sévérité élevé, il convient de tenir compte du fait que l’augmentation du risque peut être supérieure à la somme des risques individuels, ce qui peut aboutir à une contre-indication au THS dans certaines circonstances.
Le risque de thromboembolies veineuses peut être temporairement accru lors d’une immobilisation prolongée, d’une intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme sévère. Chez les femmes sous THS, la plus grande attention doit être accordée aux mesures prophylactiques afin d’éviter toute thromboembolie veineuse après une intervention chirurgicale. Une interruption temporaire du THS doit être envisagée en fonction du type d’intervention et de la durée de l’immobilisation, si possible déjà quelques semaines avant l’intervention. Le traitement ne doit être repris que lorsque la patiente est complètement mobile.
Démence:
Dans la Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo et subordonnée à la WHI, 2000 femmes âgées de > 65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par des œstrogènes conjugués équins oraux et du MPA et suivies pendant 4 ans en moyenne. Par ailleurs, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées exclusivement par des œstrogènes conjugués équins oraux et suivies pendant 5.2 ans en moyenne.
Ni le traitement combiné par œstrogènes conjugués et MPA ni les œstrogènes en monothérapie n’ont montré d’effet favorable sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d’une démence présumée était même plus élevé avec le THS combiné (RR: 2.05 [IC à 95%: 1.21–3.48]). En chiffres absolus, cela représente chaque année 23 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées.
Bien que l’on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrés selon un mode différent, le médecin doit en tenir compte lors de l’évaluation du rapport bénéfice/risque d’un THS.
Autres mesures de précaution:
Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. Par conséquent, les patientes présentant des troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent être surveillées de près.
Un lien manifeste entre l’utilisation d’un THS et le développement d’une hypertension artérielle clinique n’a pas été documenté jusqu’à présent. Une légère augmentation de la pression artérielle a été observée chez les femmes sous THS, bien qu’une augmentation cliniquement significative soit rare. Si la pression artérielle est durablement élevée pendant le THS, il convient d’envisager un arrêt du THS. Chez les patientes qui utilisent des antihypertenseurs en plus de Lenzetto, une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire.
Des études cliniques ont démontré l’influence d’un THS sur la résistance périphérique à l’insuline et la tolérance au glucose. En général, il n’est cependant pas nécessaire d’ajuster le traitement antidiabétique. Toutefois, la glycémie des femmes diabétiques sous THS doit être surveillée de près.
Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier familiale) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant un THS, car de rares cas d’augmentation importante des triglycérides ayant entraîné une pancréatite ont été observés sous traitement œstrogénique oral.
Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont constaté une augmentation faible mais statistiquement significative du risque de maladies de la vésicule biliaire (surtout lithiase biliaire) ou une augmentation de l’incidence des cholécystectomies sous THS. Il convient d’en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent encore d’autres facteurs de risque de lithiase biliaire (comme l’obésité ou une hyperlipidémie).
Chez les patientes présentant un prolactinome préexistant, une surveillance médicale étroite (comprenant le dosage régulier du taux de prolactine) est nécessaire, car une augmentation de la taille des prolactinomes a été rapportée dans des cas isolés sous traitement œstrogénique.
Au cours d’un THS, certaines patientes peuvent présenter des effets indésirables dus à la stimulation œstrogénique, comme des épisodes de spotting ou des métrorragies. Des saignements irréguliers fréquents et persistants sont le signe d’une activité endométriale et doivent faire l’objet de mesures diagnostiques appropriées afin d’exclure toute maladie organique. La taille des myomes utérins peut augmenter sous traitement œstrogénique. Si ce phénomène est observé, le traitement doit être arrêté.
En cas de réactivation d’une endométriose sous THS, il est recommandé d’arrêter le traitement.
Un apport exogène d’œstrogènes entraîne une augmentation des concentrations sériques de globuline liant la thyroxine (TBG, thyroxine-binding globulin). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, ce phénomène n’est pas cliniquement pertinent. Des études indiquent que chez les patientes suivant un traitement de substitution par hormones thyroïdiennes, l’administration supplémentaire d’une préparation à base d’œstrogènes (comme Lenzetto) pourrait entraîner une augmentation des besoins en thyroxine. Il convient donc de surveiller régulièrement la fonction thyroïdienne des patientes sous traitement de substitution par hormones thyroïdiennes (par dosage des taux de TSH), en particulier pendant les premiers mois d’un THS.
Chez les femmes atteintes d’angiœdème héréditaire, les œstrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes d’angiœdème.
Un chloasma peut se manifester occasionnellement, surtout chez les femmes ayant un antécédent de chloasma gravidique. Les femmes ayant tendance à développer un chloasma ne doivent pas s’exposer au soleil ou à d’autres rayons ultraviolets pendant le THS.
Les risques liés au THS susmentionnés ont été principalement décrits lors du traitement de femmes dont l’âge était ≥ 50 ans. Il n’existe aucune donnée sur la possibilité de transposer ces résultats aux patientes présentant une ménopause précoce (à savoir une suppression de la fonction ovarienne avant l’âge révolu de 40 ans à la suite d’affections endocriniennes ou génétiques, une ovariectomie, un traitement anticancéreux, etc.) jusqu’à ce qu’elles atteignent l’âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d’âge, une évaluation spécifique du rapport bénéfice/risque doit être effectuée, en tenant compte également de l’étiologie de la ménopause précoce (chirurgicale ou due à une autre cause). Le diagnostic et l’instauration du traitement chez les patientes présentant une ménopause précoce devraient, dans la mesure du possible, être effectués dans un centre approprié, expérimenté dans le traitement de cette pathologie.
Lenzetto n’a aucun effet contraceptif.
Il est recommandé de ne pas appliquer de crème solaire dans l’heure qui suit l’utilisation de Lenzetto, car cela réduit de 10% l’absorption de l’estradiol (voir «Pharmacocinétique»).
Contamination potentielle par les œstrogènes
Un contact direct de la peau avec le site d’application peut entraîner une contamination par l’estradiol d’autres personnes (p. ex. partenaire, enfants); des contacts répétés peuvent donc provoquer une augmentation de la concentration d’estradiol dans le sérum. Dans le cadre de la surveillance du marché, des cas de gynécomastie chez des garçons et des cas de croissance mammaire précoce ainsi que d’autres signes de puberté chez des filles prépubères ont été observés chez des enfants et des petits-enfants d’utilisatrices de Lenzetto. Dans la plupart des cas, ces symptômes étaient réversibles après l’arrêt de l’exposition à l’estradiol. Des symptômes similaires ont également été observés chez des animaux domestiques.
La patiente doit donc être expressément informée que tout contact entre d’autres personnes et le site d’application doit être absolument évité et que les instructions d’utilisation de Lenzetto doivent être strictement respectées.
Il est notamment recommandé de prendre les précautions suivantes:
- Les autres personnes ne doivent en aucun cas toucher le site d’application pendant au moins 60 minutes après l’application de Lenzetto. Si un tel contact est inévitable, l’utilisatrice doit laisser sécher la solution et couvrir ensuite cette zone avec un vêtement. Si les mains de l’utilisatrice sont entrées en contact avec la solution, elle doit se les laver soigneusement à l’eau et au savon.
- Si un enfant est entré en contact direct avec le site d’application, sa peau doit être immédiatement lavée à l’eau et au savon.
- Les animaux domestiques ne doivent ni lécher ni toucher le bras sur lequel Lenzetto a été appliqué. Les animaux de petite taille sont particulièrement sensibles à l’œstrogène contenu dans ce produit.
La patiente doit être informée qu’il convient de consulter immédiatement un médecin et de l’informer de l’utilisation de Lenzetto en cas d’apparition d’une croissance mammaire ou d’autres signes de puberté précoce chez des enfants prépubères.
Les utilisatrices doivent également être informées de la nécessité d’éliminer les flacons vides de manière appropriée afin d’éviter que les enfants ne jouent avec. Lenzetto ne doit pas être prescrit aux patientes présentant un risque accru de non-respect de ces règles de sécurité. Si des personnes de l’entourage de la patiente présentent des symptômes de concentration élevée d’œstrogènes et qu’un contact avec le site d’application ne peut être strictement évité, le traitement par Lenzetto doit, le cas échéant, être arrêté.
Lenzetto, solution pour pulvérisation transdermique contient 65.47 mg d’alcool à 96% par pulvérisation (90 µl de solution), équivalant à 727.4 mg/ml (72.74% p/v).
Cela peut provoquer une sensation de brûlure sur une peau endommagée.
Lenzetto contient de l’éthanol et est inflammable. Lors de l’application du produit, il convient de se tenir à distance des sources de chaleur/flammes nues jusqu’à ce que la solution ait séché sur la peau.
InteractionsAucune étude d’interactions n’a été effectuée avec Lenzetto.
Dans le cas d’un THS transdermique, l’effet de premier passage dans le foie est contourné. Les œstrogènes appliqués par voie transdermique peuvent donc être moins influencés par les interactions pharmacocinétiques que les hormones prises par voie orale.
Influence d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’estradiol:
Inducteurs enzymatiques: Le métabolisme des œstrogènes peut être renforcé par l’utilisation simultanée de substances qui induisent des enzymes métabolisant les médicaments (en particulier les enzymes du cytochrome P450 3A4, 3A5, 3A7 et 2B6). Parmi ces substances figurent notamment les barbituriques, la carbamazépine, l’éfavirenz, le felbamate, la névirapine, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate, ainsi que les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Bien que le ritonavir et le nelfinavir soient connus pour être de puissants inhibiteurs enzymatiques, ils ont également des propriétés d’induction enzymatique lorsqu’ils sont administrés avec des hormones stéroïdes.
Sur le plan clinique, une augmentation du métabolisme des œstrogènes peut entraîner une diminution de l’efficacité de ces hormones et des modifications du schéma des saignements utérins.
Inhibiteurs enzymatiques: Les inhibiteurs enzymatiques (tels que les antifongiques azolés ou les macrolides) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’estradiol et renforcer ainsi ses effets attendus et indésirables.
Influence de l’estradiol sur la pharmacocinétique d’autres médicaments:
Inversement, les hormones sexuelles peuvent aussi influencer le métabolisme d’autres médicaments. En conséquence, leurs concentrations plasmatiques peuvent être soit augmentées (p. ex. benzodiazépines, ciclosporine, imipramine, métoprolol), soit diminuées (p. ex. lamotrigine). Sur le plan clinique, ce phénomène peut conduire à des taux plasmatiques augmentés des substances concernées, voire à des concentrations toxiques. Un suivi pharmacologique minutieux peut être nécessaire et une réduction de la dose de la substance concernée doit être envisagée. Il faut en tenir compte, notamment en cas d’administration simultanée de substances à marge thérapeutique étroite, comme la ciclosporine A, le tacrolimus, le fentanyl ou la théophylline.
Une étude d’interactions menée avec l’antiépileptique lamotrigine et un contraceptif oral combiné (30 µg d’éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a révélé une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine et, par conséquent, une baisse significative du taux plasmatique de lamotrigine, lors de l’administration simultanée de ces médicaments. Une telle baisse des concentrations plasmatiques peut être associée à une réduction du contrôle des crises. Un ajustement de la dose de lamotrigine peut être nécessaire.
D’autres contraceptifs hormonaux et traitements hormonaux de substitution n’ont pas été étudiés. Il est toutefois attendu que de telles préparations présentent un potentiel d’interactions comparable. Lorsqu’une patiente prenant de la lamotrigine débute un traitement par Lenzetto, un ajustement de la dose de lamotrigine peut s’avérer nécessaire et il convient de surveiller étroitement les concentrations de lamotrigine au début du traitement.
Les œstrogènes oraux peuvent également influencer l’action des anticoagulants et des antidiabétiques.
Interactions dont le mécanisme n’est pas connu
Dans des études cliniques, l’administration concomitante de contraceptifs combinés à base d’éthinylestradiol et de certaines associations de principes actifs utilisées dans le traitement des infections par le VHC (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) a entraîné significativement plus fréquemment une augmentation cliniquement pertinente du taux d’ALAT (incluant des cas d’augmentation à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale), par rapport aux patientes traitées uniquement par les principes actifs antiviraux. En revanche, en cas d’utilisation d’autres œstrogènes (notamment l’estradiol et le valérate d’estradiol), l’incidence d’une augmentation des transaminases n’a pas été plus élevée que chez les patientes sans traitement œstrogénique. Toutefois, en raison du nombre limité de femmes prenant ce type de médicaments à base d’autres œstrogènes, la prudence est en principe de mise en cas d’administration concomitante d’œstrogènes avec l’une des trois associations de principes actifs mentionnées.
Grossesse/AllaitementLenzetto est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de l’utilisation, la prise du médicament doit être arrêtée immédiatement et un médecin doit être consulté.
Des études expérimentales menées chez l’animal ont mis en évidence des risques pour le fœtus. La plupart des études épidémiologiques menées à ce jour n’ont toutefois pas fourni de signes évidents d’effet embryotoxique ou tératogène en cas d’administration accidentelle d’œstrogènes pendant la grossesse.
Le médicament ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement car il peut réduire la production de lait et en modifier la qualité. De plus, de faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n’a été effectuée. Il convient toutefois de noter que des effets indésirables tels que somnolence ou vertiges ont été rapportés lors de l’utilisation de Lenzetto.
Effets indésirablesLes effets indésirables les plus graves rapportés en rapport avec l’utilisation d’un THS sont également décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir plus haut). Les effets indésirables observés lors d’une étude clinique de phase III menée auprès de 226 patientes utilisant Lenzetto sont indiqués ci-dessous par classe de systèmes d’organes (MedDRA) et par fréquence. La fréquence est définie comme suit: «très fréquent» (≥ 1/10), «fréquent» (≥ 1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥ 1/1000 à < 1/100), «rare» (≥ 1/10 000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10 000).
Infections et infestations
Fréquent: infection des voies urinaires.
Occasionnel: infections génitales d’origine fongique (p. ex. Candida) ou bactérienne.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: prise de poids, augmentation du taux de cholestérol.
Occasionnel: augmentation du taux de triglycérides.
Affections psychiatriques
Occasionnel: sautes d’humeur, anxiété, irritabilité, diminution de la libido, agressivité, dépression.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (10.6%).
Fréquent: vertiges.
Occasionnel: migraine, insomnie, somnolence, hypoesthésies, paresthésies.
Affections cardiaques et vasculaires
Fréquent: hypertension.
Occasionnel: palpitations.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausée, diarrhée, dyspepsie.
Occasionnel: flatulence, douleurs abdominales, bouche sèche, constipation, vidange gastrique retardée, reflux gastro-œsophagien, ulcères peptiques.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: augmentation des taux d’enzymes hépatiques.
Très rare: lithiase biliaire, cholestase, troubles de la fonction hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: rash cutané, prurit, sécheresse cutanée, érythème, acné, dermite de contact, photosensibilité.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: dorsalgie, arthralgie, myalgie, douleurs dans les membres. Occasionnel: crampes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: troubles de la miction, incontinence urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: sensibilité mammaire, sensation de tension dans les seins, douleurs dans les mamelons, métrorragies, saignements vaginaux.
Occasionnel: érythème de la vulve, œdème vulvaire, vulvovaginite, dysplasie cervicale, douleurs abdominales basses, dysménorrhée, accroissement mammaire, modifications fibrokystiques des seins, hyperplasie de l’endomètre, polype cervical, kystes ovariens.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent: fatigue, douleurs thoraciques, réactions au site d’application (p. ex. rash, prurit, vésication, irritation).
Occasionnel: asthénie, œdèmes périphériques, sensation de chaleur, symptômes pseudo-grippaux.
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés sous THS: cancer du sein, cancer de l’endomètre, angiœdème et autres réactions d’hypersensibilité, intolérance aux lentilles de contact, événements thromboemboliques veineux et artériels, chloasma, hirsutisme, alopécie, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire, écoulement vaginal, augmentation du volume des fibromes utérins, aggravation d’une porphyrie.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageEn raison de son mode d’utilisation, un surdosage d’estradiol est peu probable. Si cela devait toutefois se produire, il convient de réduire la dose et, le cas échéant, d’arrêter le traitement.
Les symptômes de surdosage les plus fréquents lors de l’utilisation clinique sont la nausée, les vomissements, les douleurs abdominales, la fatigue, les céphalées, les vertiges, la sensation de tension dans les seins et les saignements vaginaux.
Propriétés/EffetsCode ATC
G03CA03
Mécanisme d’action
Lenzetto est une solution incolore destinée à la substitution hormonale. Le principe actif 17β-estradiol est chimiquement et biologiquement identique au 17β-estradiol endogène humain. Il compense la diminution de la production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et atténue les symptômes de la ménopause.
Les œstrogènes endogènes assurent le développement et le maintien du système reproducteur et des organes sexuels secondaires de la femme. Les œstrogènes circulent dans le sang selon un équilibre dynamique s’accompagnant d’une interconversion métabolique; l’estradiol est toutefois le principal œstrogène intracellulaire, son activité au niveau du récepteur étant potentiellement plus importante que celle de ses métabolites, l’estrone et l’estriol.
Le site d’action des effets métaboliques des œstrogènes se situe, comme pour toutes les hormones stéroïdes, au niveau intracellulaire. Les œstrogènes se lient à un récepteur spécifique et forment ainsi un complexe hormone-récepteur.
Par un mécanisme de rétroaction, les œstrogènes circulants régulent la sécrétion de gonadotrophines par l’hypothalamus, c’est-à-dire la sécrétion de l’hormone lutéinisante et de l’hormone folliculo-stimulante. Les œstrogènes réduisent les concentrations élevées de cette hormone observées chez les femmes post-ménopausées.
L’application transdermique de Lenzetto permet à l’estradiol, œstrogène physiologique, de parvenir sous forme inchangée dans la circulation sanguine, alors que lors d’une administration orale, l’estradiol est en grande partie transformé en estrone par l’effet de premier passage.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d’action».
Efficacité clinique
Voir «Mécanisme d’action».
PharmacocinétiqueAbsorption
Après avoir été appliqué sur la peau, Lenzetto sèche en 90 secondes en moyenne.
Après application d’une dose (90 µl) ou de 2 doses (180 µl), le taux plasmatique d’estradiol était respectivement de 31.2 et 46.1 pg/ml. Les taux d’estrone correspondants étaient respectivement de 47.1 et 58.4 pg/ml. Les taux d’estradiol circulant varient moins après une application transdermique qu’après une administration orale.
L’application d’une crème solaire 1 heure avant l’application de Lenzetto n’a pas entraîné de différence significative en termes d’absorption du 17β-estradiol. Cependant, lorsque la crème solaire a été appliquée une heure après l’application de Lenzetto, on a observé une réduction de l’absorption de l’estradiol de 10% en moyenne.
Distribution
Les œstrogènes exogènes présentent la même répartition que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes se répartissent largement dans l’organisme et présentent une concentration plus élevée dans les organes sexuels. L’estradiol se lie spécifiquement à la SHBG et à l’albumine, seulement < 2% sont présents sous forme libre.
L’estradiol traverse la barrière placentaire et est détectable en petites quantités dans le lait maternel.
Métabolisme
Les œstrogènes sont soumis dans une large mesure à un métabolisme de premier passage, qui est toutefois moins prononcé en cas d’application transdermique qu’en cas d’administration orale.
Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes et font l’objet d’un équilibre dynamique d’interconversion. Le métabolisme se fait principalement dans le foie. L’estradiol est transformé de manière réversible en estrone, et ces deux substances peuvent être transformées en estriol, le principal métabolite urinaire. Les métabolites sont ensuite conjugués avec des glucuronides ou des sulfates. Ceux-ci n’ont que peu ou pas d’effet œstrogénique.
Comme l’application transdermique élimine l’effet de premier passage dans le foie, le rapport entre les concentrations d’estradiol et d’estrone d’une part et d’estradiol et de sulfate d’estrone d’autre part est plus proche de celui des femmes préménopausées que de celui des femmes sous œstrogénothérapie orale.
Élimination
L’estradiol, l’estrone et l’estriol sont éliminés sous forme de glucuroconjugués ou de sulfoconjugués avec une demi-vie d’environ un jour, 90% étant éliminés dans les urines et 10% dans les selles. Ces conjugués subissent un cycle entéro-hépatique.
État d’équilibre
Après application répétée de 1 ou 2 pulvérisations de Lenzetto, les valeurs de Cmax/Cmin de l’estradiol à l’état d’équilibre étaient respectivement de 31.2/10.3 et 46.1/16.4 pg/ml.
Données précliniquesEn cas d’administration répétée d’œstrogènes naturels ou synthétiques, une fréquence accrue de cancers du tissu mammaire, de l’utérus, du col de l’utérus, du vagin, des testicules et du foie a été observée chez certaines espèces animales.
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques de la fonction hépatique et thyroïdienne, les valeurs de la fonction corticosurrénale et rénale, les taux plasmatiques des protéines de liaison et les fractions lipidiques ou lipoprotéiques, ainsi que les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver à l’abri du feu, ne pas conserver au réfrigérateur et tenir hors de portée des enfants. Ne pas congeler.
La solution est inflammable.
Numéro d’autorisation61353 (Swissmedic).
Présentation1 flacon de 6.5 ml, correspondant à 56 applications. (B)
3 flacons de 6.5 ml, correspondant à 3 × 56 applications. (B)
Titulaire de l’autorisationGedeon Richter (Suisse) SA, Genève
Mise à jour de l’informationSeptembre 2024
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