Mises en garde et précautions

Le risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) et de thrombo-embolie artérielle (TEA) est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les mises en garde et précautions décrites ci-après doivent être prises en considération avant toute prescription (voir «Risque de thrombo-embolie veineuse [TEV]» et «Risque de thrombo-embolie artérielle [TEA]»). Il est en outre important d'informer la patiente des risques d'accidents thrombo-emboliques veineux et artériels, des facteurs de risques vasculaires et en particulier des symptômes de TEV et de TEA ainsi que des mesures à prendre en présence de ces symptômes et de suspicion de thrombose (voir «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes de TEA»).
Avant de prescrire un CHC tel que Zoely, les bénéfices associés à son utilisation doivent être évalués par rapport aux maladies/risques détaillés ci-dessous. Le degré de gravité de chaque facteur individuel ainsi que la présence concomitante de plusieurs facteurs de risque doivent être pris en compte et discutés avec la patiente (voir également «Contre-indications»). La patiente est en outre invitée à lire attentivement la notice d'emballage et à suivre les conseils qui y figurent.
Avant le début ou le renouvellement de l'utilisation d'un CHC tel que Zoely, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi qu'à un examen général et gynécologique approfondi en prenant en compte les contre-indications et les mises en garde/précautions afin de dépister les affections nécessitant un traitement ainsi que les états à risque, et de pouvoir exclure l'éventualité d'une grossesse. Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens avec frottis cytologique du col et examens de laboratoire appropriés.
Les examens doivent être répétés à intervalle régulier pendant la durée d'utilisation des CHC. Le type et la fréquence des examens doivent toutefois être déterminés individuellement et se référer aux directives de la Société suisse de gynécologie et d'obstétrique (SSGO). Les contre-indications (p.ex. accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (p.ex. anamnèse familiale de thrombose veineuse ou artérielle; voir «Facteurs de risque de TEV» et «Facteurs de risque de TEA») peuvent apparaître pour la première fois en cours d'utilisation d'un CHC et doivent dès lors être recherchés lors de chaque contrôle.
Toutes les informations ci-dessous sont basées sur des données épidémiologiques de contraceptifs hormonaux combinés (CHC) contenant de l'éthinylestradiol et s'appliquent également à Zoely.
Motifs imposant l'arrêt immédiat de la prise du médicament
La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition de l'une des contre-indications précitées ou de l'une des situations suivantes, il lui faut consulter au plus vite un médecin, qui décidera de la poursuite ou de l'arrêt de l'utilisation du CHC:
·première survenue ou exacerbation de céphalées de type migraineux ou augmentation de la fréquence de maux de tête d'intensité inhabituelle
·apparition soudaine de troubles de la vue, de l'ouïe, de la parole ou d'autres fonctions sensorielles
·dès les premiers signes d'événements thromboemboliques (voir «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes de TEA)»)
·4 semaines au moins avant une intervention chirurgicale programmée et pendant une immobilisation p.ex. à la suite d'un accident ou d'une opération
·augmentation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par des prises de tension répétées)
·apparition d'un ictère, d'une hépatite, d'un prurit généralisé
·fortes douleurs dans l'abdomen supérieur ou augmentation du volume hépatique
·états dépressifs graves
·grossesse (confirmée ou suspectée)
Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)
Le risque de TEV est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Les données actuellement disponibles indiquent un risque similaire pour Zoely. On ignore toutefois si Zoely fait partie des CHC associés au risque de caillot sanguin le plus faible.
La décision d'utiliser le médicament doit être prise uniquement après un entretien approfondi avec la patiente, afin de s'assurer qu'elle comprenne:
·Le risque de TEV associé à Zoely.
·Comment ses facteurs de risque personnels influent sur ce risque.
·Le risque plus élevé de développer une TEV pendant la première année d'utilisation (et en particulier pendant les 3 premiers mois).
·Le risque accru de TEV aussi bien lors de la première utilisation d'un CHC que lors de la reprise du même ou d'un autre CHC après une interruption d'au moins 4 semaines ou plus.
·Zoely est un médicament. En cas d'accident ou d'intervention chirurgicale, la patiente doit informer le médecin traitant qu'elle prend Zoely.
Environ 2 femmes sur 10 000 n'utilisant pas de CHC et qui ne sont pas enceintes développeront une TEV au cours d'une année. Le risque peut toutefois être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque individuels (voir ci-dessous).
A partir des données épidémiologiques, il est possible d'estimer que 5 à 12 femmes sur 10 000 utilisant un CHC faiblement dosé (éthinylestradiol <50 µg) développeront une TEV au cours d'une année; ce nombre est estimé à 5 à 7 par année pour 10 000 femmes utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel.
Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.
La TEV peut être fatale dans 1 à 2% des cas.
Très rarement, chez des utilisatrices de CHC, des cas de thrombose veineuse ont été signalés en dehors des membres (p.ex. thromboses des veines sinusales ou thromboses des veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes).
Facteurs de risque de TEV
Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d'autres facteurs de risque sont présents, surtout s'ils sont multiples (voir le tableau ci-dessous). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thrombo-embolique en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Zoely est contre-indiqué chez les femmes présentant simultanément de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
Tableau: Facteurs de risque de TEV

Remarque: l'immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens > 4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d'autres facteurs de risque.
Il n'existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l'apparition ou la progression d'une thrombose veineuse.
Le risque accru de thrombo-embolie pendant la période puerpérale doit être pris en compte. Certaines données indiquent en effet que le risque peut être encore augmenté jusqu'à 12 semaines après l'accouchement.
Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition d'un ou de plusieurs de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu'elle prend Zoely.
·Les symptômes de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs peuvent inclure:
·gonflement unilatéral d'une jambe ou le long d'une veine de la jambe;
·douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n'être ressentie qu'en position debout ou lors de la marche;
·sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.
·Les symptômes de l'embolie pulmonaire peuvent inclure
·difficulté respiratoire subite et inexpliquée, respiration rapide ou détresse respiratoire, intolérance à l'effort;
·toux d'apparition soudaine, éventuellement accompagnée d'expectorations sanglantes;
·douleur aiguë et soudaine dans la poitrine pouvant s'amplifier à la respiration profonde;
·obnubilation sévère, vertiges ou sensation d'angoisse;
·tachycardie ou arythmie.
Certains de ces symptômes (p.ex. essoufflement, toux) ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d'événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p.ex.).
Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)
Des études épidémiologiques ont montré une association entre l'utilisation de CHC et l'augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire ou accident ischémique transitoire). Avant de décider de prescrire Zoely, la patiente doit être informée de ce risque et, surtout, du fait que des facteurs de risque individuels préexistants sont susceptibles d'aggraver ce risque.
De très rares cas de thromboses dans d'autres vaisseaux sanguins (tels que les artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes) ont été observés.
Facteurs de risque de TEA
Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d'accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir tableau). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thrombo-embolique en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Zoely est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle.
Tableau: Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA
La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition d'un ou de plusieurs de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu'elle prend Zoely.
·Les symptômes d'un accident cérébrovasculaire peuvent inclure
·perte soudaine de sensibilité ou de force au niveau du visage, d'un bras ou d'une jambe, touchant surtout une moitié du corps;
·confusion soudaine;
·élocution incompréhensible ou difficulté de compréhension;
·troubles subits de la vision d'un ou des deux yeux;
·troubles subits de la marche;
·vertiges;
·troubles de l'équilibre ou de la coordination;
·céphalées soudaines et sévères, ou de durée inhabituelle, de cause inconnue;
·perte de connaissance ou évanouissement avec ou sans épisode convulsif.
·Les symptômes de l'infarctus du myocarde peuvent inclure
·douleurs, malaise, sensation de pression, sensation de pesanteur, sensation de serrement ou de tension dans la poitrine, le bras ou derrière le sternum;
·douleurs irradiant dans le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l'estomac;
·sensation de réplétion, troubles gastriques ou effort de vomissement;
·sueurs, nausées, vomissements ou vertiges;
·sensation de grande faiblesse, d'angoisse ou essoufflement;
·tachycardie ou arythmies.
·L'occlusion d'un vaisseau peut engendrer d'autres symptômes
·douleur soudaine, tuméfaction ou cyanose discrète d'une extrémité;
·abdomen aigu.
Suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thrombo-emboliques
En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thrombo-emboliques, un examen de la coagulation sanguine doit être effectué par un spécialiste, qui peut le cas échéant demander une analyse de certains paramètres hémostatiques.
Maladies tumorales
Un risque augmenté de cancer du col a été rapporté lors d'une utilisation au long cours des CHC (> 5 ans) dans quelques études épidémiologiques. Néanmoins, ceci est toujours en discussion de façon controversée dans la mesure où ce résultat est influencé par d'autres facteurs, comme une infection par des papillomavirus humains (HPV) (facteur de risque le plus puissant), par la fréquence de la participation au screening du col de l'utérus ou par le comportement sexuel.
Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR) de diagnostic de cancer du sein est légèrement augmenté chez les femmes qui prennent des CHC (RR = 1,24). Après l'arrêt de l'utilisation des CHC, ce risque accru diminue continuellement et n'est plus détectable après 10 ans. Etant donné que les cancers du sein sont rares avant l'âge de 40 ans, le nombre additionnel de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes utilisant ou ayant utilisé un CHC jusqu'à récemment est faible par rapport au risque général de développer un cancer du sein. Ces études ne font pas ressortir de lien de causalité. L'augmentation observée du risque peut être due aussi bien à un dépistage plus précoce du cancer chez les utilisatrices de CHC qu'aux effets biologiques des CHC ou encore à la conjugaison de ces deux facteurs. Les cancers du sein chez les femmes ayant utilisé un CHC avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic que chez les femmes n'ayant jamais utilisé de CHC.
Des cas de méningiomes (uniques et multiples) ont été rapportés en relation avec l'utilisation de l'acétate de nomégestrol, en particulier à des doses élevées et en cas de durée prolongée (plusieurs années).
Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance pour détecter les signes et symptômes de méningiomes conformément à la pratique clinique.
Si un méningiome est diagnostiqué chez une patiente, tout traitement contenant de l'acétate de nomégestrol doit être arrêté par mesure de précaution.
Il existe des éléments indiquant que le risque de méningiome peut diminuer après l'arrêt du traitement par l'acétate de nomégestrol.
Dans de rares cas, des tumeurs du foie de nature bénigne, et encore plus rarement de nature maligne, ont été trouvées chez des utilisatrices de CHC. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont causé des hémorragies intra-abdominales mettant la vie en péril. Lorsque des utilisatrices de CHC développent de forts symptômes dans l'abdomen supérieur, une augmentation du volume du foie ou des signes d'hémorragie intra-abdominale, il faut par conséquent songer à la possibilité d'une tumeur du foie dans le cadre du diagnostic différentiel.
Troubles dépressifs
Les dépressions et humeurs dépressives sont connues comme étant des effets indésirables potentiels lors de l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris de contraceptifs hormonaux (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»). De tels troubles peuvent survenir peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut être grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes possibles de troubles dépressifs. Il faut impérativement conseiller à l'utilisatrice de s'adresser immédiatement à un médecin si elle remarque des fluctuations d'humeur ou d'autres symptômes de dépression lorsqu'elle utilise un contraceptif. Les utilisatrices ayant des antécédents de dépression sévère doivent être surveillées attentivement. En cas de réapparition d'états dépressifs graves au cours de l'utilisation de Zoely, le traitement doit être interrompu.
Contrôle du cycle
Avec tous les CHC des saignements vaginaux irréguliers (spotting ou métrorragie) peuvent survernir, en particulier au cours des premiers mois d'utilisation. Une évaluation de ces saignements irréguliers n'est donc utile qu'après une phase initiale d'environ trois cycles. Après cette phase d'adaptation, le pourcentage des utilisatrices de Zoely ayant des saignements intermenstruels était de 15 à 20%.
Si l'irrégularité des saignements persiste ou survient après des cycles réguliers, l'éventualité de causes non hormonales doit être envisagée et des investigations adéquates sont indiquées pour exclure la présence d'une tumeur maligne ou d'une grossesse. Un curetage peut être nécessaire.
La durée des saignements de privation chez les femmes prenant Zoely est de 3 à 4 jours en moyenne. Le saignement de privation peut rester absent alors que la femme n'est pas enceinte. Dans les études cliniques, ceci a été observé chez 18 à 32% des utilisatrices au cours des cycles 1 à 12. L'absence de saignements de privation n'a pas été associée à une survenue plus fréquente de métrorragies ou de spottings au cours du cycle suivant. Les schémas initiaux de saignements observés pendant les cycles 2 à 4 permettent de prédire le schéma de saignement probable par la suite.
Chez les utilisatrices qui n'ont pas de saignement de privation et qui ont pris Zoely conformément aux instructions fournies sous «Posologie/mode d'emploi», une grossesse est improbable. Cependant, si Zoely n'a pas été pris correctement ou si deux saignements de privation consécutifs sont restés absents, l'existence d'une grossesse doit être exclue avant de poursuivre la prise de Zoely.
Efficacité réduite
L'efficacité des CHC peut être réduite lorsque des comprimés ont été oubliés (voir «Posologie/Mode d'emploi»), si l'utilisatrice a souffert de troubles gastro-intestinaux dans la phase de prise des comprimés actifs (voir «Posologie/mode d'emploi») ou si elle a pris certains autres médicaments qui réduisent les concentrations plasmatiques d'acétate de nomégestrol (voir «Interactions»).
Autres précautions
Chez des femmes atteintes d’hépatite C qui prenaient en même temps un CHC à base d’éthinylestradiol, on a observé significativement plus souvent une élévation de l’ALAT (y compris des cas d’élévation dépassant cinq fois la limite supérieure de la normale) lors de la prise de l’association de principes actifs ombitasvir / paritaprévir / ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, que chez des patientes qui étaient traitées exclusivement avec les principes actifs antiviraux (voir «Interactions»). Des élévations similaires de l’ALAT ont également été observées sous des médicaments anti-VHC contenant du glécaprévir/pibrentasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. En revanche, lors de l’utilisation de préparations hormonales à base d’estradiol ou de valérate d’estradiol, à l’exception de l’éthinylestradiol, et de l’association ombitasvir / paritaprévir / ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine,les valeurs d’ALAT étaient comparables à celles des patientes qui ne prenaient pas d’estrogénothérapie. Le nombre de cas étant limité, la prudence est néanmoins aussi de mise en cas d’administration concomitante de Zoely et de l’une des associations suivantes de principes actifs: ombitasvir / paritaprévir / ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine; glécaprévir/pibrentasvir ousofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir.
Les femmes utilisant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément par des préparations à base de millepertuis (Hypericum), car celui-ci peut diminuer l'action contraceptive. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi «Interactions»).
Chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie, l'utilisation de CHC peut augmenter le risque de pancréatite.
Bien qu'une légère augmentation de la tension artérielle pendant l'utilisation de CHC ait été assez fréquemment rapportée, des valeurs élevées cliniquement significatives sont rares. Si l'utilisation du CHC conduit à une augmentation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par des mesures répétées), l'utilisation du CHC devra être arrêtée. Dans les cas où l'indication semble justifiée, on pourra envisager la reprise d'un CHC, pour autant que la tension artérielle se soit normalisée (sous traitement).
Bien qu'une utilisation de CHC puisse être associée à des effets sur la résistance périphérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose, une modification du schéma thérapeutique ne semble pas nécessaire chez les femmes diabétiques prenant des CHC faiblement dosés (contenant <0,05 mg d'éthinylestradiol). Les femmes diabétiques utilisant un CHC doivent cependant être surveillées attentivement, surtout pendant les premiers mois de la prise de Zoely.
Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt du CHC, jusqu'à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées. La récidive d'un ictère cholestatique apparu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d'une prise antérieure d'hormones stéroïdiennes sexuelles doit faire arrêter l'utilisation du CHC.
Chez les femmes atteintes d'un angio-œdème héréditaire et/ou acquis, des estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème.
Les affections suivantes peuvent survenir ou être aggravées pendant la grossesse ou l'utilisation d'un CHC, même si les données actuellement disponibles ne permettent pas d'imputer une relation de causalité claire avec l'utilisation d'un CHC: ictère et/ou prurit cholestatique; cholélithiase; porphyrie; lupus érythémateux disséminé; syndrome hémolytique et urémique; chorée mineure; herpes gestationis; surdité due à une otosclérose. L'utilisation de CHC a en outre été associée à des cas de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse.
Chez les femmes prédisposées, l'utilisation de CHC peut occasionnellement provoquer un chloasma, qui est encore renforcé par une exposition intense aux rayons solaires. Les femmes présentant une tendance au chloasma ne devraient donc pas s'exposer à des rayonnements UV importants.
Les utilisatrices doivent être instruites que l'utilisation de contraceptifs hormonaux ne protège aucunement contre les infections par le VIH (sida) ou contre d'autres maladies sexuellement transmissibles.
Adolescentes en post-ménarche
Les données sur la sécurité à long terme de Zoely sont encore limitées. On ignore en particulier si la quantité d'estradiol présente dans Zoely est suffisante pour maintenir des taux appropriés d'estradiol chez les adolescentes, tels qu'ils sont nécessaires pour la maturation des os.
De plus, le risque spécifique de complications thromboemboliques sous Zoely – plus particulièrement en comparaison avec des contraceptifs de deuxième génération – ne peut pas encore être évalué. C'est pourquoi Zoely n'est pas autorisé pour une utilisation chez les adolescentes de moins de 18 ans tant que l'on ne dispose pas de données supplémentaires.
Zoely contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.