Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi
La sécurité d'emploi de BRILIQUE a été évaluée dans deux grandes études de phase III (PLATO et PEGASUS) ayant inclus plus de 39 000 patients (voir «Propriétés/Effets»). Les effets indésirables médicamenteux importants observés lors de ces études sont discutés ci-dessous.
La sécurité d'emploi de BRILIQUE 90 mg chez les patients présentant des syndromes coronariens aigus (angor instable, NSTEMI et STEMI) a été évaluée dans l'étude PLATO. Dans cette étude les patients traités par BRILIQUE 90 mg deux fois par jour ont été comparés à des patients traités par clopidogrel 75 mg une fois par jour, les deux groupes recevant en association de l'AAS ou d'autres traitements standard.
Dans l'étude PLATO, la durée médiane de traitement par BRILIQUE 90 mg était de 277 jours. L'incidence des arrêts dus à des événements indésirables a été plus élevée chez les patients traités par BRILIQUE 90 mg que sous clopidogrel (7,4 % vs 5,4 %).
Dans l'étude PEGASUS, la sécurité de BRILIQUE a été évaluée chez des patients ayant des antécédents connus d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois et un risque élevé de développer des événements athérothrombotiques; l'étude a comparé des patients traités par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour ou 90 mg deux fois par jour en association avec l'AAS à des patients sous AAS en monothérapie et suivant d'autres traitements standard. La durée médiane de traitement par BRILIQUE 60 mg était de 29,4 mois. Dans l'étude PEGASUS, l'incidence des arrêts dus à des événements indésirables était plus élevée chez les patients sous BRILIQUE que chez ceux sous AAS en monothérapie (16,1 % pour BRILIQUE 60 mg avec AAS vs 8,5 % pour AAS en monothérapie). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous ticagrelor étaient les saignements et la dyspnée.
Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les études cliniques de phase III PEGASUS et PLATO.
Ces effets indésirables sont classés en fonction de leur classe de systèmes d'organes MedDRA et de leur fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes:
«très fréquents» (≥1/10),
«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
«très rares» (<1/10 000).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Occasionnel: saignements d'une tumeur (par exemple saignement dû à un cancer de la vessie, de l'estomac ou du côlon).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: saignements dus à des troubles hématologiques (par exemple augmentation de la tendance aux ecchymoses, hématomes spontanés, diathèse hémorragique) (10,3 %).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hyperuricémiea (22,1 %).
Fréquent: goutte.
Affections psychiatriques
Occasionnel: état confusionnel.
Affections du système nerveux
Fréquent: vertiges, syncope.
Occasionnel: hémorragie intracrânienne (c'est-à-dire une hémorragie intracrânienne spontanée, causée par une intervention ou par un traumatisme).
Affections oculaires
Occasionnel: hémorragie oculaire (par exemple intra-oculaire, conjonctivale, rétinienne).
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: vertiges.
Occasionnel: hémorragie de l'oreille.
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: dyspnée (15.7 %).
Occasionnel: saignement des voies respiratoires (par exemple épistaxis, hémoptysie).
Affections gastro-intestinales
Fréquent: hémorragie gastro-intestinale.
(par exemple saignement gingival, saignement rectal, hémorragie d'un ulcère gastrique), diarrhée, nausée.
Occasionnel: hémorragie rétropéritonéale.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Fréquent: saignement sous-cutané ou dermique (par exemple ecchymoses, hémorragie cutanée, pétéchies), prurit.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: saignement musculaire (par exemple hémarthrose, hémorragie musculaire).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: saignement des voies urinaires (par exemple hématurie, cystite hémorragique).
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: saignement des organes de reproduction (par exemple saignement vaginal, hémospermie, hémorragie post-ménopausique).
Investigations
Fréquent: augmentation du taux sanguin de créatininea.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Fréquent: hémorragies après une intervention, saignement traumatique (par exemple contusion, hématome traumatique, saignement hémorragique traumatique).
afréquences provenant de résultats d'analyses (augmentation de l'acide urique >limite supérieure de la normale à partir d'une valeur initiale inférieure à l'intervalle de référence ou dans celui-ci. Augmentation de la créatinine >50 % de la valeur initiale) et non pas fréquence brute des notifications de l'événement indésirable
Effets indésirables après commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été observés après la mise sur le marché de BRILIQUE. Etant donné que ces données proviennent d'annonces spontanées issues d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence de manière fiable.
Affections du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité, y compris angio-œdème (voir «Contre-indications»).
Affections du système nerveux
Apnée centrale du sommeil, y compris la respiration de Cheyne-Stokes (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Eruption cutanée.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Purpura thrombotique thrombocytopénique (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections cardiaques
Bradyarythmie, bloc AV (voir «Mises en garde et précautions»).
Description de certains effets indésirables
Résultats concernant les événements hémorragiques dans l'étude PLATO.
Les principaux critères d'exclusion étaient un risque accru de saignements, une thrombopénie cliniquement importante ou une anémie, des antécédents de saignements intracrâniens, un saignement gastro-intestinal au cours des 6 derniers mois ou une intervention chirurgicale importante au cours des 30 derniers jours.
Le tableau 1 présente les résultats généraux concernant les événements hémorragiques dans l'étude PLATO.
Tableau 1: Analyse des événements hémorragiques généraux, estimation de Kaplan-Meier des taux d'hémorragies après traitement à 12 mois (PLATO)

L'étude PLATO a utilisé les définitions suivantes pour les hémorragies:
«Hémorragies mortelles/engageant le pronostic vital»: hémorragies mortelles, toute hémorragie intracrânienne ou intrapéricardique avec tamponnade cardiaque; ou avec hypovolémique choc ou hypotension sévère, nécessitant des vasopresseurs/médicaments à effet inotrope ou une intervention chirurgicale; ou hémorragie cliniquement évidente avec une perte d'hémoglobine de plus de ≥5 g/dl; ou transfusion de 4 unités ou davantage.
«Autres hémorragies majeures»: hémorragie associée à une invalidation notable ou cliniquement évidente avec une perte d'hémoglobine de 3 à 5 g/dl; ou transfusion de 2 à 3 unités (sang entier ou concentré d'érythrocytes) à cause d'une hémorragie.
«Hémorragies mineures»: exigeant une intervention médicale pour stopper ou traiter l'hémorragie
«Hémorragie TIMI majeure»: hémorragie engageant le pronostic vital ou toute hémorragie intracrânienne, ou signes d'hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine supérieure à 5 g/dl, ou, si Hb non disponible, diminution de l'hématocrite de 15 %.
«Hémorragie TIMI mineure»: hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine de 3 à 5 g/dl.
Dans l'étude PLATO, l'intervalle jusqu'au premier événement du groupe «hémorragies majeures au total» n'a pas été significativement différent entre BRILIQUE et le clopidogrel. Les hémorragies mortelles ont été rares dans cette étude: 20 (0,2 %) sous BRILIQUE 90 mg deux fois par jour et 23 (0,3 %) sous clopidogrel 75 mg une fois par jour. En incluant les hémorragies mineures, l'incidence des hémorragies majeures + mineures a été significativement supérieure sous BRILIQUE versus clopidogrel dans l'étude PLATO. Les incidences d'hémorragies selon la définition TIMI n'étaient pas significativement différentes entre BRILIQUE et le clopidogrel.
Hémorragies liées à un pontage aorto-coronarien: dans l'étude PLATO, 1584 patients (12 % de la cohorte) ont eu un PAC et 42 % d'entre eux ont eu un saignement majeur fatal ou engageant le pronostic vital selon le critère PLATO, sans différence entre les groupes de traitement. Des saignements fatals liés à un PAC sont survenus chez 6 patients dans chaque groupe de traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Saignements non liés à un pontage aorto-coronarien: BRILIQUE et clopidogrel ne se distinguent pas l'un de l'autre en ce qui concerne les hémorragies majeures fatales / engageant le pronostic vital (définition PLATO) qui n'étaient pas dues à un PAC. Cependant les hémorragies définies comme «hémorragies majeures au total» (définition PLATO), TIMI majeures et TIMI majeures + mineures étaient plus fréquentes avec BRILIQUE. De même, lorsqu'on exclut tous les saignements liés à une intervention, davantage de saignements sont survenus sous BRILIQUE que sous clopidogrel (tableau 1). Les arrêts de traitement liés à des saignements non liés à une intervention ont été plus fréquents sous BRILIQUE (2,9 %) que sous clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).
Aucun des facteurs suivants, âge, sexe, poids, origine ethnique, origine géographique, maladies associées, traitements associés, antécédents médicaux incluant les accidents vasculaires cérébraux et les accidents ischémiques transitoires, n'a permis de prédire les saignements globaux ou les saignements majeurs (définition PLATO) non liés à une intervention. Il n'y a donc pas de sous-groupe identifié comme à risque de quelque forme de saignement que ce soit.
Saignement intracrânien: il y a eu plus de saignements intracrâniens non liés à une intervention dans le groupe BRILIQUE (n=27 saignements chez 26 patients, 0,3 %) que dans le groupe clopidogrel (n=14 saignements, 0,2 %), avec 11 saignements fatals sous BRILIQUE et un sous clopidogrel. Il n'y a pas eu de différence sur la totalité des hémorragies fatales. Considérant les comorbidités significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population de patients examinée, l'incidence des saignements intracrâniens était basse dans les deux groupes de traitement.
Résultats concernant les événements hémorragiques dans l'étude PEGASUS
Les principaux critères d'exclusion étaient l'utilisation prévue de médicaments pouvant entraîner un risque accru de saignements, des troubles hémorragiques ou des antécédents d'AVC ou de saignement intracrânien, une tumeur du système nerveux central, une anomalie vasculaire intracrânienne, un saignement gastro-intestinal au cours des 6 derniers mois, une intervention chirurgicale intracrânienne ou de la moelle épinière au cours des 5 derniers mois ou une intervention chirurgicale importante au cours des 30 derniers jours.
Le tableau 2 présente les résultats généraux concernant les événements hémorragiques dans l'étude PEGASUS.
Tableau 2 – Analyse des événements hémorragiques généraux, estimation de Kaplan-Meier des taux d'hémorragies après traitement à 36 mois (PEGASUS)

Définitions des catégories de saignements:
Majeurs TIMI: saignement fatal OU tout saignement intracrânien, OU signes cliniquement évidents d'hémorragie avec une diminution de l'hémoglobinémie (Hb) ≥5 g/dl, ou, si Hb non disponible, diminution de l'hématocrite (Hct) > 15 %.
Fatal: événement hémorragique aboutissant directement au décès dans les 7 jours.
Autres majeurs, définition TIMI: saignements majeurs non fatals, non intracrâniens, définition TIMI.
Mineurs, définition TIMI: cliniquement évidents avec une diminution de 3 à 5 g/dl de l'hémoglobine.
Nécessitant un traitement médical, définition TIMI: nécessitant une intervention OU entraînant une hospitalisation OU nécessitant une évaluation.
Majeurs fatals/engageant le pronostic vital, définition PLATO: saignements fatals OU tout saignement intracrânien OU saignement intrapéricardique avec tamponnade cardiaque OU avec choc hypovolémique ou hypotension sévère nécessitant le recours à des vasopresseurs/inotropes ou une intervention chirurgicale OU cliniquement évidents avec une diminution >5 g/dl de l'hémoglobinémie OU la transfusion de ≥4 culots globulaires.
Autres majeurs, définition PLATO: entraînant un handicap significatif OU cliniquement évidents avec une diminution de 3 à 5 g/dl de l'hémoglobine OU la transfusion de 2 à 3 culots globulaires.
Mineurs, définition PLATO: nécessitant une intervention médicale pour arrêter ou traiter le saignement.
Dans l'étude PEGASUS, les saignements majeurs (définition TIMI) ont été plus fréquents sous BRILIQUE 60 mg administré deux fois par jour que sous AAS en monothérapie. Aucune augmentation du risque hémorragique n'a été observée pour les saignements fatals, et seule une augmentation mineure a été observée pour les hémorragies intracrâniennes comparativement à l'AAS en monothérapie. Quelques événements hémorragiques fatals sont survenus au cours de l'étude, 11 (0,3 %) pour BRILIQUE 60 mg et 12 (0,3 %) pour l'AAS en monothérapie. L'augmentation observée du risque de saignements majeurs TIMI sous BRILIQUE 60 mg a été principalement due à une fréquence plus élevée des autres saignements majeurs TIMI, liés à des événements gastro-intestinaux.
Des augmentations des profils de saignements similaires aux saignements majeurs TIMI ont été observées pour les catégories de saignements majeurs ou mineurs TIMI, majeurs PLATO et majeurs ou mineurs PLATO (voir tableau 2). L'arrêt du traitement en raison de saignements a été plus fréquent sous BRILIQUE 60 mg qu'avec l'AAS en monothérapie (respectivement 6,2 % et 1,5 %). La majorité de ces saignements a été de moindre sévérité (nécessitant un traitement médical selon la définition TIMI), par exemple épistaxis, ecchymose et hématomes.
Le profil des saignements sous BRILIQUE 60 mg a été uniforme dans plusieurs sous-groupes prédéfinis (par exemple par âge, sexe, poids, origine ethnique, région géographique, pathologies concomitantes, traitement concomitant et antécédents médicaux) pour les saignements majeurs TIMI, majeurs ou mineurs TIMI et majeurs PLATO.
Saignements intracrâniens: des saignements intracrâniens spontanés ont été rapportés à des taux similaires sous BRILIQUE 60 mg et sous AAS en monothérapie (n=13, 0,2 % dans les deux groupes de traitement). La fréquence des saignements intracrâniens d'origine traumatique ou dus à une procédure a été légèrement plus élevée sous BRILIQUE 60 mg (n=15, 0,2 %) que sous AAS en monothérapie (n=10, 0,1 %). Six saignements intracrâniens fatals sont survenus sous BRILIQUE 60 mg et 5 sous AAS en monothérapie. L'incidence des saignements intracrâniens a été faible dans les deux groupes de traitement, étant donné les comorbidités significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population étudiée.
Dyspnée
Dans l'étude PLATO, des effets secondaires de type dyspnée ont été rapportés chez 13,8 % des patients traités par BRILIQUE 90 mg deux fois par jour et chez 7,8 % des patients traités par 75 mg de clopidogrel. La plupart des événements indésirables de type dyspnée étaient d'intensité légère à modérée et s'amélioraient souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. La dyspnée se présentait la plupart du temps sous forme d'épisodes uniques (chez 87 % des patients) survenant peu de temps après le début du traitement.
La dyspnée en tant qu'effet secondaire sévère a été observée chez 0,7 % des patients traités par BRILIQUE et chez 0,4 % des patients traités par clopidogrel. Les patients ayant rapporté une dyspnée avaient tendance à être plus âgés et avaient plus fréquemment présenté une dyspnée, une insuffisance cardiaque, une BPCO ou un asthme avant le début du traitement. Les résultats de PLATO ne permettent pas de conclure que la fréquence accrue sous BRILIQUE soit due à une affection cardiaque ou pulmonaire nouvelle ou s'aggravant (voir «Propriétés/Effets» - Mécanisme de l'adénosine). BRILIQUE ne modifie pas les explorations fonctionnelles respiratoires (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans l'étude PEGASUS, des dyspnées ont été rapportées chez 14,2 % des patients traités par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour et chez 5,5 % de patients traités par AAS en monothérapie. Comme dans l'étude PLATO, les cas de dyspnée rapportés ont été le plus souvent d'intensité légère à modérée (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.