Propriétés / Effets

Code ATC : M09AB02
Xiapex est une préparation lyophilisée contenant de la collagénase clostridium histolyticum destinée à une administration parentérale. Elle contient deux collagénases selon un rapport de masse défini. Les deux enzymes sont co-exprimés et obtenus à partir de la fermentation anaérobe de souches de la bactérie Clostridium histolyticum sélectionnées selon le phénotype. Ces collagénases, nommées AUX-I et AUX-II, sont les représentantes des deux grandes classes de collagénases synthétisées par Clostridium histolyticum (classe I et classe II). AUX-I et AUX-II sont des chaînes simples de polypeptides d’environ 1000 acides aminés de séquence connue, dotés d’un poids moléculaire estimé par spectrométrie de masse à 114 KDa et 113 KDa. Les deux polypeptides sont purifiés par les étapes chromatographiques habituelles de séparation et d’isolation des protéines biothérapeutiques, afin d’obtenir un mélange constant, bien caractérisé et contrôlé des deux enzymes collagénases.
Mécanisme d’action
Les collagénases sont des protéinases qui hydrolysent le collagène endogène aux conditions physiologiques. Xiapex est constitué d’un mélange de collagénases de classe I (AUX-I) et de classe II (AUX-II) provenant du clostridium selon un rapport de masse défini. Les deux classes de collagénases ont une spécificité similaire mais complémentaire pour leur substrat. Les deux collagénases clivent le collagène interstitiel, mais à des sites différents de la molécule intacte. En outre, elles ont des préférences pour des conformations différentes (triple hélice resp. dénaturée ou clivée). Ces différences permettent aux deux classes d’enzymes de digérer le collagène de manière complémentaire. Les collagénases de classe I (α, β, γ et η) sont des produits du gène colG. Elles initient l’hydrolyse du collagène près des terminaisons amino et carboxy des domaines de la triple hélice et produisent de grands fragments protéolysés. À l’opposé, les collagénases de classe II (δ, ε et ζ,) sont produits par le gène colH. Leur site de lyse initial se situe à l’intérieur des molécules de collagène et elles produisent des fragments de collagène plus petits. Les deux classes de collagénases hydrolysent aussi avec facilité la gélatine (collagène dénaturé) et les petits peptides de collagène, alors que les enzymes de la classe II ont une plus forte affinité pour les petits fragments de collagène. Les enzymes de classe I clivent le collagène insoluble de la triple hélice avec plus d’affinité que les collagénases de la classe II. Ensemble, les deux collagénases exercent une activité hydrolytique étendue sur le collagène. Les fragments de collagène exercent une activité bradykinine-like sur les vaisseaux capillaires et augmentent leur perméabilité.
Maladie de Dupuytren
L’injection de Xiapex dans une corde de Dupuytren, principalement composée de collagène interstitiel de types I et III, provoque la rupture enzymatique de la corde.
Maladie de La Peyronie
Les signes et symptômes de la maladie de La Peyronie sont dus à la présence d’une plaque de collagène. L’injection de Xiapex dans une plaque de La Peyronie, principalement composée de collagène, peut provoquer la rupture enzymatique de la plaque. Après cette rupture de la plaque, la courbure anormale du pénis et la gêne occasionnée par la maladie de La Peyronie chez le patient sont réduites.
Pharmacodynamie
Etant donné que le processus lytique provoqué par les collagénases après administration de Xiapex, est localisé et ne nécessite ni n’entraîne aucune concentration systémique quantifiable de AUX-I et AUX-II, l’activité pharmacodynamique primaire de Xiapex ne peut pas être évaluée chez des sujets. Par conséquent, aucune étude correspondante n’a été effectuée.
Efficacité clinique
Maladie de Dupuytren
L'efficacité de Xiapex 0.58 mg a été évaluée dans le cadre de trois études pivots randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez des patients adultes atteints de la maladie de Dupuytren. La population des études en double aveugle était composée de 409 patients, dont 272 ont reçu 0.58 mg de Xiapex et 137 ont reçu le placebo. L’âge moyen était de 63 ans (intervalle : 33 à 89 ans) et 80 % des patients étaient des hommes. Au moment de l'inclusion, les patients des études cliniques présentaient : (1) un flessum des doigts, avec une corde palpable à au moins un des doigts (autre que le pouce), de 20° à 100° pour une articulation MP ou de 20° à 80° pour une articulation IPP et (2) un “test de la table” positif, défini comme l'incapacité à poser simultanément le(s) doigt(s) affecté(s) et la paume de la main à plat sur une table. La corde affectant l’articulation principale traitée a reçu jusqu'à 3 injections de 0.58 mg de Xiapex ou de placebo. Une procédure d'extension du doigt a été mise en œuvre, si nécessaire, 24 heures environ après l'injection pour faciliter la rupture de la corde. Les injections ont été réalisées à environ 4 semaines d'intervalle.
Le critère principal de chaque étude consistait à évaluer la proportion de patients ayant obtenu une réduction du flessum de l'articulation principale sélectionnée (MP ou IPP) à 5°ou moins par rapport à la normale, environ 4 semaines après la dernière injection dans cette articulation. Les autres critères d'évaluation étaient une réduction ≥ 50 % du degré de flessum par rapport à la valeur initiale, la modification en pourcentage du degré de flessum par rapport à la valeur initiale, la modification de l'amplitude de mouvement par rapport à la valeur initiale, ainsi que l'évaluation globale par le patient de sa satisfaction vis-à-vis du traitement.
Xiapex a démontré un bénéfice cliniquement significatif versus placebo parmi les patients atteignant le critère principal d'évaluation, à savoir une réduction du flessum de toutes les articulations traitées à 5°ou moins, environ 4 semaines après la dernière injection (MP plus IPP, MP uniquement, IPP uniquement). Le nombre moyen d'injections nécessaires pour parvenir à un flessum réduit à 5° ou moins de l’articulation traitée a été entre 1.4 et 1.5 dans les 3 études. Xiapex a également démontré un bénéfice cliniquement significatif versus placebo en termes de diminution du degré de flessum et d'augmentation à la fois de l'amplitude de mouvement de toutes les articulations traitées (MP plus IPP, MP uniquement, IPP uniquement) par rapport à la valeur initiale et de l'évaluation globale par le patient de sa satisfaction vis-à-vis du traitement.
Le Tableau 1 présente les caractéristiques démographiques initiales de la population étudiée et les Tableaux 2-5 présentent les résultats des principaux critères d’efficacité évalués dans les 3 études en double aveugle, contrôlées contre placebo DUPY-303, CORD I (AUX-CC-857) et CORD II (AUX-CC-859).
Tableau 1
Données démographiques des patients et valeurs initiales des études de phase III en double aveugle, contrôlées par placebo (DUPY-303, CORD I, CORD II)

Tableau 2
Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction de la contracture à 5° ou moins (dernière injection)

Tableau 3
Amélioration cliniquea des articulations principales traitées après la dernière injection

Tableau 4
Réduction moyenne du degré de contracture par rapport à la valeur initiale (dernière injection)

Tableau 5
Augmentation moyenne de l’amplitude du mouvement par rapport à la valeur initiale (dernière injection)

Dans les études CORD I et CORD II, il a été rapporté une amélioration très forte ou forte du degré de sévérité de la contracture évaluée par le médecin chez 86 % et 80 %, respectivement, des patients du groupe traité par Xiapex, comparativement à 3 % et 5 %, respectivement, des patients du groupe placebo (p <0.001). Sur la base de l’évaluation globale subjective de la satisfaction du traitement, plus de 85 % des participants à l’étude CORD I et CORD II ont rapporté qu’ils étaient soit plutôt satisfaits soit très satisfaits, par rapport à environ 30 % des patients traités dans le groupe placebo (p <0.001). Une plus grande satisfaction des patients a été corrélée à une amélioration de l’amplitude de mouvement (r = 0.51, p <0.001).
Traitement par deux injections simultanées
L’administration de deux injections simultanées de Xiapex dans des cordes de Dupuytren de la même main a été évaluée dans l’étude clinique AUX-CC-867, un essai multicentrique en ouvert contrôlé contre un groupe témoin historique mené chez 715 patients adultes (1 450 injections de Xiapex) atteints de la maladie de Dupuytren. Les procédures d’extension du doigt ont été réalisées environ 24 à 72 heures après l’injection.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le flessum fixe dans le sous-groupe où deux articulations ont été traitées. Entre le début de l’étude et le jour 31, une amélioration moyenne significative (74.4 %) a été globalement observée au niveau du flessum fixe après l’administration de deux injections simultanées de 0.58 mg de Xiapex (une injection par articulation) dans la même main, voir le tableau 6.
L’amélioration a été observée indépendamment du type d’articulation ou de l’atteinte du doigt (intervalle : 60.5 % à 83.9 %). L’amélioration du flessum fixe total a également été observée indépendamment du moment où l’extension du doigt a été réalisée (24, 48 ou 72 heures après l’injection), avec une amélioration moyenne au jour 31 de 75,2 %, 74,8 % et 72.4 %, respectivement. Une amélioration par rapport aux valeurs initiales a également été observée au niveau de l’amplitude de mouvement au jour 31 dans tous les sous-groupes où deux articulations ont été traitées ; voir le tableau 6.
Tableau 6
Flessum fixe total et amplitude de mouvement après administration de deux injections simultanées de 0 58 mg de Xiapex dans la même main, population en ITTm, étude AUX-CC-867 (premier cycle de traitement)

FF = flessum fixe
AM = amplitude de mouvement
Le succès clinique (une réduction du flessum à ≤ 5° dans les 30 jours) après deux injections simultanées de Xiapex (une par articulation) dans la même main a été obtenu pour la majorité des articulations MP (64.6 %), contre 28.6 % des articulations IPP après uns injection unique par articulation touchée. Le moment où l’extension du doigt a été réalisée après l’injection n’a pas eu d’impact sur le taux de succès clinique, que ce soit pour les articulations MP ou les articulations IPP. Une amélioration cliniquement significative de la fonction de la main, telle que déterminée par le score URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main), a été observée au jour 31 (-11,3) et au jour 61 (-12,3).
Efficacité et sécurité à long terme
Une étude de suivi à long terme, sans traitement, de l'année 2 à l'année 5 (AUX-CC-860) a été entreprise pour évaluer la récidive du flessum et la sécurité à long terme chez des patients ayant reçu jusqu’à 8 injections uniques de Xiapex 0.58 mg au cours d’une précédente étude de phase 3 menée en ouvert ou en double aveugle avec étude d'extension en ouvert. Aucun nouveau problème de sécurité n’a été détecté parmi les patients qui ont été suivis pendant 5 ans après leur injection initiale de Xiapex au cours d’une précédente étude clinique. La majorité des effets indésirables signalés durant la période de suivi à long terme étaient non graves et d’intensité légère ou modérée, et n’étaient pas liés à l’administration locale de Xiapex. Ces données, qui indiquent qu’aucun nouveau risque en matière de sécurité n’a été constaté au cours de la période de suivi de 5 ans, viennent confirmer le profil de sécurité à long terme de Xiapex.
La récidive a été évaluée au niveau des articulations ayant été traitées avec succès (c.-à-d. les patients chez lesquels une réduction du flessum à 5° ou moins a été observée lors de l’évaluation au jour 30 après la dernière injection de Xiapex effectuée dans le cadre d’une étude précédente) et a été définie comme une augmentation du flessum articulaire d'au moins 20° en présence d'une corde palpable, ou la réalisation d’une intervention médicale ou chirurgicale au niveau de l’articulation visant principalement à corriger l’apparition ou l’aggravation d’une maladie de Dupuytren au niveau de cette articulation. Les données sur les taux de récidive à long terme après un traitement efficace par XIAPEX sont présentées dans le Tableau 7.
Tableau 7
Taux de récidive à long terme pour les articulations ayant été traitées avec succès par XIAPEX

Renouvellement du traitement sur les flessums récidivants
Une étude (AUX-CC-862) a été menée chez des patients atteints de la maladie de Dupuytren présentant une récidive de flessum dans une articulation qui avait été efficacement traitée par Xiapex au cours d’une étude clinique précédente. Aucun nouveau problème de sécurité n’a été détecté parmi les sujets qui ont été à nouveau traités par Xiapex. La plupart des effets indésirables ont été sans gravité, d’intensité légère ou modérée, et liés à l’administration locale de Xiapex ou à la procédure d’extension du doigt destinée à faciliter la rupture de la corde. L’efficacité clinique observée dans l’étude AUX-CC-862 a été similaire à celle décrite dans les études CORD I et CORD II. Au cours de l’étude AUX-CC-862, un succès clinique a été obtenu, après renouvellement du traitement avec un maximum de trois injections de Xiapex, pour 64.5 % des articulations MP récidivantes et pour 45.0 % des articulations IPP récidivantes.
Au cours de l’étude de renouvellement du traitement AUX-CC-862, 150 échantillons positifs aux anticorps anti-AUX-I et 149 échantillons positifs aux anticorps anti-AUX-II ont été analysés afin de rechercher une éventuelle réactivité croisée avec les MMP-1, 2, 3, 8 et 13 humains. Les résultats n’ont faut apparaitre aucune réactivité croisée avec les cinq MMP testées.
Maladie de La Peyronie
L’efficacité de Xiapex a été évaluée dans le cadre de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, l’étude 1 (AUX-CC-803) et l’étude 2 (AUX-CC-804), chez des hommes adultes atteints de la maladie de La Peyronie. La population des études en double aveugle était composée de 832 hommes, dont 551 ont reçu Xiapex et 281 ont reçu le placebo. L’âge médian était de 58 ans (intervalle : 23 à 84 ans). Au moment de l’inclusion, les patients devaient présenter une courbure pénienne d’au moins 30 degrés à la phase stable de la maladie de La Peyronie. Le laps de temps entre le premier diagnostic et l’injection était en moyenne 3-4 ans, mais au moins 12 mois (voir tableau 7). Les patients étaient exclus si la déformation consistait en une courbure ventrale, s’ils présentaient une déformation en sablier isolée ou une plaque calcifiée susceptible d’interférer avec la procédure d’injection. Initialement, les douleurs péniennes étaient soit absentes soit d’intensité légère chez la plupart des patients (98 %).
Au cours de ces études, les patients ont reçu un maximum de 4 cycles de traitement par Xiapex ou le placebo (semaines 0, 6, 12, 18) et ont été suivis dans le cadre d’une période de suivi sans traitement (semaines 24-52). Lors de chaque cycle de traitement, deux injections de 0.58 mg de Xiapex ou deux injections de placebo ont été administrées à 1 à 3 jours d’intervalle. Une procédure de modelage pénien a été réalisée chez les patients au centre d’étude 1 à 3 jours après la seconde injection du cycle. Le cycle de traitement a été répété à six semaines d’intervalle environ jusqu’à trois fois supplémentaires, soit un maximum de 8 procédures d’injection au total et 4 procédures de modelage au total. Par ailleurs, les patients ont reçu pour instruction d’effectuer eux-mêmes la procédure de modelage pénien à domicile pendant six semaines après chaque cycle de traitement.
Dans les études 1 et 2, les deux principaux critères d’évaluation étaient :
·la variation de la courbure pénienne entre le début de l’étude et la semaine 52, exprimée en pourcentage, et
·l’évolution, entre le début de l’étude et la semaine 52, de la gêne occasionnée par la maladie telle qu’évaluée par la partie concernée du questionnaire PDQ (Peyronie’s Disease Questionnaire)
Le score d’évaluation de la gêne liée à la maladie est un score composite rassemblant les éléments suivants rapportés par le patient : inquiétude concernant la douleur lors de l’érection, apparence de l’érection et impact de la maladie de La Peyronie sur les rapports sexuels et sur leur fréquence.
Le traitement par Xiapex a abouti à une amélioration significative de la courbure pénienne chez les patients atteints de la maladie de La Peyronie par comparaison avec le placebo (Tableau 9). L’amélioration de la courbure a été numériquement similaire chez les patients qui présentaient une déformation initiale comprise entre 30 et 60 degrés et ceux qui présentaient une déformation initiale comprise entre 61 et 90 degrés.
Xiapex a réduit significativement la gêne rapportée par les patients en lien avec la maladie de La Peyronie par comparaison avec le placebo (Tableau 10). La réduction du score d’évaluation de la gêne a été numériquement similaire dans les différents groupes de patients stratifiés en fonction du degré de courbure initial (30 à 60 degrés ou 61 à 90 degrés).
Le Tableau 8 présente les caractéristiques initiales de la maladie au sein de la population des études et les Tableaux 9 et 10 présentent les résultats de l’évaluation des principaux critères d’efficacité mesurés dans les 2 études en double aveugle, contrôlées contre placebo, AUX-CC-803 et AUX-CC-804.
Tableau 8
Caractéristiques initiales de la maladie chez les patientsa atteints de la maladie de La Peyronie

Tableau 9
Variation moyenne, exprimée en pourcentage, de la courbure pénienne entre le début d’étude et la semaine 52 – études 1 et 2

Tableau 10Variation moyenne du score de gêne liée à la maladie de La Peyronie entre le début de l’étude et la semaine 52 – études 1 et 2

Xiapex n’a pas été associé à un raccourcissement du pénis au cours des essais cliniques menés dans le cadre du traitement de la maladie de La Peyronie.
La sécurité d’emploi et l’efficaicté de Xiapex ont été évaluées dans l’étude de phase III ouverte AUX-CC-806. Les critères d’inclusion et d’exclusion ainsi que le schéma de traitement et les principaux critères d’efficacité étaient les mêmes que ceux des études d’homologation AUX-CC-803 et AUX-CC-804. Toutefois, les patients ont été suivis pendant une durée maximale de 36 semaines. Au total, 189 patients ont été inclus dans l’étude et traités par Xiapex. Tous les patients avaient participé jusqu’au bout à l’étude AUX-CC-803 ou AUX-CC-804. Dans ces études, les patients avaient reçu le placebo.
L’âge médian des patients inclus était de 60 ans, pour un intervalle de 33 à 77 ans. La durée médiane de la maladie était de 4.9 ans (intervalle : 2.0 à 27.9 ans). Une dysfonction érectile a été signalée par 52.9 % des patients, et 27.5 % des patients ont indiqué avoir subi par le passé une lésion du pénis.
Le tableau 11 montre les résultats de certains des principaux critères d’efficacité de l’étude de phase III ouverte AUX-CC-806.
Tableau 11
Variation moyenne de la courbure pénienne entre le début d’étude et la semaine 36 (degré) (population en ITTm*) – Étude AUX-CC-806

*La population en ITTm était définie comme l'ensemble des sujets randomisés pour lesquels une mesure de la courbure pénienne et une évaluation PDQ avaient été réalisées initialement et à une ou plusieurs reprises par la suite.
** Étant donné que l’IC à 95 % pour la valeur moyenne exclut la valeur nulle, on a considéré le pourcentage de viariation par rapport à la courbure initiale comme étant statistiquement significative.