Mises en garde et précautions

Réactions allergiques
Après l’injection de Xiapex, une réaction allergique sévère peut se produire et les patients doivent être maintenus en observation pendant le traitement ainsi que pendant 30 minutes avant de quitter le cabinet ou l’hôpital afin de surveiller les éventuels signes ou symptômes d’une réaction allergique grave, p. ex. une rougeur ou une éruption cutanée étendue, un gonflement, une constriction de la gorge ou des difficultés à respirer. Il doit être indiqué aux patients de consulter un médecin immédiatement s’ils ressentent l’un de ces signes ou symptômes. Un traitement d’urgence pour les réactions allergiques potentielles doit être tenu à disposition. Toujours avant le traitement les patients sont à interroger comment ils ont toléré la dernière injection.
Un cas de réaction anaphylactique a été signalé lors d’une étude clinique post-commercialisation chez un patient qui avait été exposé précédemment à Xiapex pour le traitement de la maladie de Dupuytren, ce qui montre que des réactions sévères, y compris anaphylactiques, peuvent se produire après les injections de Xiapex. Certains patients atteints de la maladie de Dupuytren ont développé des anticorps IgE anti-médicament dans des proportions plus importantes et à des titres plus élevés au fil des injections successives de Xiapex.
Dans la phase en double aveugle des trois études cliniques pivots de phase III contrôlées par placebo menées dans le cadre de la maladie de Dupuytren, 17 % des patients traités par Xiapex ont développé des réactions allergiques légères (p.ex. prurit) après un maximum de 3 injections. L’incidence des cas de prurit associé à Xiapex a augmenté avec le nombre d’injections de Xiapex chez les patients atteints de la maladie de Dupuytren.
Dans la partie en double aveugle des deux essais cliniques de phase III contrôlés contre placebo menés dans le cadre de la maladie de La Peyronie, la proportion de patients ayant présenté un prurit localisé après un maximum de 4 cycles de traitement (soit un maximum de 8 injections de Xiapex) a été plus importante parmi les patients traités par Xiapex (4 %) que parmi les patients traités par le placebo (1 %). L’incidence du prurit associé à Xiapex a été similaire après chaque injection, indépendamment du nombre d’injections déjà administrées.
Immunogénicité
Comme avec tout médicament contenant des protéines non humaines, les patients peuvent développer des anticorps dirigés contre la protéine thérapeutique. Au cours des études cliniques, des prélèvements sanguins de patients atteints de la maladie de Dupuytren et de la maladie de La Peyronie ont été testés à plusieurs reprises afin de rechercher la présence d’anticorps dirigés contre les composants protéiques du médicament (AUX-I et AUX-II).
Pratiquement tous les patients présentaient des titres positifs d’anticorps anti-AUX-I (97.9 %) et anti-AUX-II (97.5 %) 60 jours après deux injections simultanées.
Dans les essais cliniques sur la maladie de Dupuytren, 30 jours après la première injection, des anticorps circulants anti-AUX-I ont été détectés chez 92 % des patients et des anticorps anti-AUX-II chez 86 % des patients. Cinq ans après l’injection initiale de Xiapex, 92.8 % et 93.4 % des patients étaient séropositifs aux anticorps anti-AUX-I et anti-AUX-II, respectivement.
Dans les études cliniques sur la maladie de La Peyronie, 6 semaines après le premier cycle de traitement par Xiapex, environ 75 % des patients présentaient des anticorps anti-AUX-I et environ 55 % des patients présentaient des anticorps anti-AUX-II. Six semaines après la huitième injection (quatrième cycle de traitement) de Xiapex, > 99 % des patients traités par Xiapex avaient développé des titres élevés d’anticorps à la fois anti-AUX-I et anti-AUX-II. La capacité de neutralisation des anticorps a été mesurée dans un sous-ensemble de 70 échantillons sélectionnés pour être représentatifs des réponses en matière de titres élevés et faibles d’anticorps de la 12ème semaine du traitement. Pour chaque sujet chez lequel un échantillon de la 12ème semaine avait été sélectionné, les échantillons correspondants des 6ème, 18ème, 24ème et 52ème semaines ont également été analysés s’ils étaient positifs pour les anticorps. Des anticorps neutralisants anti-AUX-I ou anti-AUX-II ont été détectés respectivement chez 60.0 % et 51.8 % des patients testés.
Chez les patients traités pour ces deux indications, aucune corrélation apparente n’a été observée entre la fréquence des anticorps, les titres d’anticorps ou la présence ou non d’anticorps neutralisants et la réponse clinique ou la survenue d’effets indésirables.
Etant donné que les enzymes contenues dans Xiapex ont une certaine homologie de séquence avec les métalloprotéinases de la matrice (MMP) humaines, les anticorps anti-médicament (AAM) pourraient théoriquement interférer avec les MMP humaines. Aucun problème de tolérance lié à l'inhibition des MMP endogènes n'a été observé, en particulier aucun événement indésirable évoquant l’apparition ou l'exacerbation de maladies auto-immunes ou le développement d'un syndrome musculo-squelettique (SMS). Bien que les données actuelles de sécurité n’aient pas mis en évidence l’apparition d'un syndrome musculo-squelettique après l'administration de Xiapex, cette possibilité ne peut être exclue. Si un tel syndrome devait se développer, son apparition serait de manière progressive et il se manifesterait par un ou plusieurs des signes et symptômes suivants : arthralgie, myalgie, raideur articulaire, rigidité des épaules, œdème de la main, fibrose palmaire et épaississement ou formation de nodules dans les tendons.
Rupture tendineuse ou autres blessures graves au niveau de l’extrémité injectée
Xiapex doit être uniquement injecté dans la corde de Dupuytren. Comme Xiapex lyse le collagène, il faut donc soigneusement éviter une injection dans les tendons, les nerfs, les vaisseaux ou d’autres structures de la main contenant du collagène. L’injection de Xiapex dans des structures contenant du collagène peut endommager ces structures et entraîner des lésions durables telles qu’une rupture tendineuse ou une lésion ligamentaire.
Il convient de procéder avec prudence lors de l’injection de Xiapex dans des cordes contractant les articulations IPP car les études cliniques indiquent qu’un risque accru de rupture tendineuse et de lésion ligamentaire est associé au traitement des flessums IPP par Xiapex. Cela est particulièrement important pour les cordes situées au niveau de l’articulation IPP de l’auriculaire.
En cas d’injection dans la corde d’une articulation IPP du cinquième doigt, l’aiguille ne doit pas pénétrer plus profondément que 2 à 3 mm et pas plus de 4 mm distalement du pli digitopalmaire.
La plupart des patients ayant souffert d’une rupture ou d’une lésion tendineuse/ligamentaire ont pu bénéficier avec succès d’une réparation chirurgicale. Il est important d’établir un diagnostic précoce et d’assurer une évaluation et un traitement rapides car les ruptures tendineuses/lésions ligamentaires peuvent potentiellement affecter la fonction globale de la main.
Les patients atteints d'une maladie de Dupuytren avec des cordes adhérentes à la peau peuvent présenter un risque plus élevé de lésions cutanées sur la peau sus-jacente à la corde ciblée, en rapport avec l'effet pharmacologique de Xiapex et de la procédure d'extension du doigt.
Des cas de lacérations cutanées nécessitant une greffe de peau à la suite de procédures d’extension du doigt ont été signalés après la commercialisation. Les signes et symptômes évocateurs d’une lésion grave du doigt/de la main traité(e) après l’injection ou la manipulation doivent faire l’objet d’une évaluation rapide car une intervention chirurgicale pourrait être nécessaire. Un essai contrôlé post-commercialisation a montré un taux plus élevé de lacérations cutanées à la suite de deux injections simultanées dans la même main (voir « Effets indésirables »)
Rupture des corps caverneux (fracture du pénis) ou autre lésion grave du pénis lors du traitement de la maladie de La Peyronie
L’injection de Xiapex dans des structures contenant du collagène, comme les corps caverneux du pénis, peut entraîner une dégradation de ces structures et de possibles lésions telles qu’une rupture des corps caverneux (fracture du pénis). Par conséquent, Xiapex doit être injecté uniquement dans la plaque de La Peyronie et il faut prendre soin d’éviter toute injection dans l’urètre, les nerfs, les vaisseaux sanguins, les corps caverneux ou autres structures du pénis contenant du collagène.
Des cas de rupture des corps caverneux ont été signalés en tant qu’événement indésirable grave après l’injection de Xiapex chez 5 des 1 044 patients (0.5 %) des essais cliniques contrôlés et non contrôlés menés dans le cadre de la maladie de La Peyronie. Chez d’autres patients traités par Xiapex (9 sur 1 044 ; 0.9 %), une combinaison d’ecchymoses ou hématomes péniens, de détumescence pénienne soudaine et/ou de bruit ou sensation de « claquement » du pénis a été signalée et, dans ces cas, un diagnostic de rupture des corps caverneux ne peut être exclu.
Des cas d’hématome pénien sévère ont également été signalés en tant que réaction indésirable chez 39 des 1 044 patients (3.7 %) des études cliniques contrôlées et non contrôlées menées dans le cadre de la maladie de La Peyronie.
Les signes ou symptômes pouvant indiquer une lésion grave du pénis doivent rapidement faire l’objet d’une évaluation afin de rechercher une éventuelle rupture des corps caverneux ou un hématome pénien sévère. Ceux-ci pourrait nécessiter une intervention chirurgicale.
Utilisation chez les patients présentant des troubles de la coagulation
Xiapex doit être administré avec précaution chez les patients présentant un trouble de la coagulation ou chez les patients sous anticoagulants. Au cours des trois études de phase III en double aveugle contrôlées par placebo, 73 % des patients traités par Xiapex ont rapporté une ecchymose ou une contusion et 38 % une hémorragie au site d’injection.
Dans les deux études de phase III en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées dans le cadre de la maladie de La Peyronie, 65.5 % des patients traités par Xiapex ont développé un hématome pénien et 14.5 % ont développé une ecchymose pénienne.
L’efficacité et l’innocuité de Xiapex chez les patients qui ont reçu avant l’injection de Xiapex un médicament anticoagulant, à l’exception de l’acide acétylsalicylique jusqu’à 150 mg par jour, ne sont pas connues. Xiapex n’est donc pas recommandé chez les patients ayant reçu dans les 7 jours précédant l’injection prévue de Xiapex des anticoagulants (à l’exception de l’acide acétylsalicylique jusqu’à 150 mg par jour).
Médication associée
Les anesthésiques locaux ne doivent pas être utilisés avant l’injection de Xiapex chez les patients atteints de la maladie de Dupuytren, parce qu’ils peuvent entraver le positionnement correct de l’aiguille. L’administration simultanée de médicaments entraînant des effets indésirables au niveau des tendons tels que les fluoroquinolones est à éviter.
Affections/pathologies péniennes particulières non étudiées dans les essais cliniques
Le traitement par Xiapex n’a pas été étudié et doit donc être évité chez les patients présentant une plaque calcifiée susceptible d’interférer avec la procédure d’injection, une coudure du pénis en présence ou en l’absence d’hypospadias, une thrombose de l’artère et/ou de la veine dorsale du pénis, une infiltration par une tumeur bénigne ou maligne entraînant une courbure du pénis, une infiltration par un agent infectieux tel que dans la lymphogranulomatose vénérienne, une courbure ventrale quelle qu’en soit la cause ou une déformation en sablier du pénis isolée.
Veillez à ne pas utiliser Xiapex durant la phase aigüe de la maladie de La Peyronie (voir section Propriétés / Effets – efficacité clinique). Il n’existe pas de données cliniques pour un traitement au Xiapex pendent les premiers six mois de la maladie. Ainsi, une utilisation pendent cette période n’est pas recommandée.
La sécurité d’emploi à long terme de Xiapex dans le cadre de la maladie de La Peyronie n’a pas été totalement établie.
Chirurgie post-traitement
L'impact du traitement par Xiapex sur une intervention chirurgicale ultérieure, si celle-ci s'avère nécessaire, n'est pas connu.