Composition

Principe actif
Paracétamol.
Excipients
Noyau du comprimé: Amidon de maïs prégélatinisé, hydroxypropylcellulose, talc, stéarate de magnésium.
Enrobage du comprimé: Poly(alcool vinylique), macrogol 3350, talc.

Indications/Possibilités d’emploi

·Traitement des douleurs légères à modérément fortes (céphalées, maux de dents, douleurs articulaires et ligamentaires, douleurs dorsales, douleurs menstruelles, douleurs après blessures, douleurs lors de refroidissement).
·Traitement symptomatique de la fièvre.

Posologie/Mode d’emploi

La dose quotidienne maximale indiquée ci-dessous ne doit pas être dépassée (voir tableau).
Afin d'éviter le risque de surdosage, il faut s'assurer que les médicaments pris simultanément ne contiennent pas de paracétamol.
Un surdosage peut entraîner des lésions hépatiques très graves.
La dose efficace la plus faible devrait toujours être utilisée pendant la durée la plus courte possible.
La durée maximale d'utilisation continue pour les enfants jusqu'à 12 ans sans consultation médicale est de 3 jours.
Respecter un intervalle de 4 à 6 heures entre chaque dose unitaire.
Avaler les comprimés pelliculés avec une quantité suffisante de liquide.
Adultes et adolescents à partir de 12 ans et pesant plus de 40 kg
Le poids minimal des patients à partir de 12 ans doit être respecté.

Enfants à partir de 6 à 12 ans
Chez les enfants (de moins de 12 ans), la dose doit être déterminée en fonction du poids. Ces posologies doivent être strictement suivies (voir tableau).
Pour les enfants, la dose quotidienne maximale recommandée de paracétamol est de 60 mg/kg/jour, répartie en prises d'environ 10-15 mg/kg par dose unique.

Enfants de moins de 6 ans
Paracetamol-Mepha comprimés pelliculés n'est pas indiqué chez les enfants de moins de 6 ans; pour ce groupe d'âge, des suppositoires de paracétamol contenant une dose de principe actif plus faible sont disponibles.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique ou compensée active, en particulier une insuffisance hépatocellulaire légère à modérée, alcoolisme chronique, déficit d'alimentation chronique (faibles réserves de glutathione hépatique) ou déshydratation, la dose quotidienne pour les adultes ne doit pas dépasser 2 g de paracétamol (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Paracetamol-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (cf. «Contre-indications»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients atteints de troubles graves de la fonction rénale, l'intervalle minimal entre les prises doit être adapté conformément au tableau suivant:

Contre-indications

·Hypersensibilité au paracétamol et aux substances apparentées (p.ex. propacétamol) ou à l'un des excipients selon la composition.
·Troubles graves de la fonction hépatique (cirrhose hépatique et ascite)/hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active.
·Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert).

Mises en garde et précautions

Une consultation médicale est nécessaire avant le début du traitement dans les cas suivants:
·Insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min).
·Insuffisance hépatique légère à modérée.
·Carence en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique).
·Utilisation simultanée de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs d'enzymes hépatiques.
·Anorexie, boulimie, cachexie, malnutrition chronique, carence alimentaire, septicémie (faibles réserves de glutathion hépatique). Des cas d'insuffisance hépatique/trouble hépatique ont été rapportés chez les patients présentant une réserve réduite du glutathion.
·Déshydratation, hypovolémie.
Les dosages dépassant la posologie recommandée présentent le risque d'endommager très gravement le foie. Des cas de pancréatites aiguës ont été rapportés, généralement combinées avec une atteinte de la fonction hépatique et une hépatotoxicité.
Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après un surdosage de paracétamol. Une lésion hépatique maximale s'observe généralement après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit débuter dès que possible (voir «Surdosage»).
Dans de cas très rares, le paracétamol peut entraîner des réactions cutanées graves (tels que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (NET)), pouvant être mortel. Les patients resp. les parents doivent être informés quant aux symptômes de réactions cutanées graves, et l'utilisation du médicament doit être interrompue dès la première apparition de réactions cutanées ou d'autres signes d'hypersensibilité.
La prudence est de rigueur en cas de consommation excessive d'alcool. L'alcool peut potentialiser l'hépatotoxicité du paracétamol, en particulier en cas de carence alimentaire concomitante. Dans ces cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà provoquer une lésion hépatique.
Il convient d'attirer l'attention du patient/des parents d'enfants sur le fait qu'il ne faut pas prendre régulièrement des analgésiques de manière prolongée sans prescription médicale, et que si l'enfant présente une forte fièvre ou une détérioration de son état de santé, il est nécessaire de consulter rapidement son médecin traitant. Des douleurs persistantes nécessitent une évaluation médicale.
Il faut également signaler au patient que la prise chronique d'analgésiques peut induire l'apparition de maux de tête, qui peuvent entraîner à leur tour une nouvelle prise et contribuer ainsi à l'entretien des maux de tête (céphalées dues aux analgésiques).
La prise prolongée d'analgésiques, en particulier en cas d'association de plusieurs principes actifs analgésiques, peut provoquer des lésions rénales durables impliquant un risque de défaillance rénale (néphropathie due aux analgésiques).
Chez les patients présentant un statut de déplétion en glutathion, p.ex. en cas de septicémie, l'utilisation de paracétamol peut renforcer le risque d'une acidose métabolique.

Interactions

·Les inducteurs enzymatiques comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, INH) et la rifampicine aggravent l'hépatotoxicité du paracétamol.
·Alcool (voir sous «Mises en garde et précautions»).
·Les médicaments qui ralentissent la vidange gastrique (p.ex. propanthéline) diminuent la vitesse d'absorption.
·Les médicaments qui accélèrent la vidange gastrique (p.ex. métoclopramide) augmentent la vitesse d'absorption.
·Chloramphénicol: la demi-vie d'élimination du chloramphénicol est allongée de 5 fois par le paracétamol.
·Chlorzoxazone: l'administration concomitante de paracétamol et de chlorzoxazone majore l'hépatotoxicité des deux substances.
·Zidovudine: L'administration simultanée de zidovudine et de paracétamol renforce le risque d'une neutropénie.
·Le salicylamide prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et accroît la formation de métabolites hépatotoxiques.
·Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol à l'acide glucurionique et conduit ainsi à une clairance réduite du paracétamol. En cas d'administration concomitante, la dose de paracétamol doit être réduite.
·La colestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
·L'effet anticoagulant de la warfarine et des autres coumarines peut être renforcé en cas d'utilisation quotidienne prolongée de paracétamol et ainsi augmenter le risque de saignements. Des prises occasionnelles n'ont pas d'effet significatif.

Grossesse, allaitement

La prudence est de mise en cas d'utilisation de Paracetamol-Mepha durant la grossesse et l'allaitement.
Grossesse
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas mis en évidence de risque foetal, mais on ne dispose pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes. Le risque lié à une prise de paracétamol à la dose correcte au cours de la grossesse est actuellement considéré comme minime en termes de troubles fonctionnels et de lésions organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation.
Allaitement
Le paracétamol passe dans le lait maternel. Sa concentration y est similaire à la concentration momentanée dans le plasma de la mère. Des cas de rashs cutanés chez les nourrissons allaités ont été rapportés. Cependant, il n'y a pas d'indices suggérant un risque pour le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été conduite à ce sujet. L'expérience acquise au cours de nombreuses années avec ce principe actif n'a pas révélé d'effets négatifs sur la capacité de réaction à la posologie recommandée.

Effets indésirables

Fréquences: Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000), très rare (<1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: Thrombopénie de nature allergique (parfois avec formation d'épanchements sanguins et d'hémorragies), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique.
Affections du système immunitaire
Rare: Anaphylaxie; réactions allergiques telles que l'œdème de Quincke (angiœdème), difficultés respiratoires, bronchospasme, accès de sueur, nausées, chute de tension jusqu'à l'état de choc.
Rare: Une petite partie (5–10%) des patients souffrant d'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou d'autres manifestations d'une intolérance à l'acide acétylsalicylique peuvent réagir de même au paracétamol (asthme analgésique).
Affections hépatobiliaires
Voir sous «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
Rare: Augmentation des transaminases hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: Réactions cutanées érythémateuses et urticariennes et rougeurs cutanées.
Très rare: Des cas de réactions cutanées graves tels que la nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell) et syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été rapportés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, une prise en charge médicale immédiate est nécessaire, même en l'absence de symptômes.
Après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez l'adulte et de 140 à 200 mg/kg de poids corporel chez l'enfant (déjà à faibles doses chez les patients prédisposés, comme p.ex. ceux dont la consommation d'alcool est excessive ou dont la réserve de glutathion est réduite du fait d'une carence alimentaire), des symptômes d'intoxication aiguë des cellules du foie et des tubules rénaux se manifestent sous la forme de nécroses cellulaires menaçant le pronostic vital. Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés, généralement combinée à une insuffisance hépatique et hépatotoxicité.
Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h entraînent des lésions hépatiques à issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité dépend directement de la concentration plasmatique.
Les premiers signes de symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement après 1 à 2 jours, atteignant leur maximum en 3 à 4 jours.
Signes et symptômes
1ère phase (1er jour): Nausées, vomissements, douleurs abdominales, manque d'appétit, sentiment général de malaise, pâleur, transpiration.
2ème phase (2ème jour): Amélioration subjective, augmentation de volume du foie, taux des transaminases (AST, ALT) et de bilirubine élevés, prolongation du temps de thromboplastine, augmentation de la lactate déshydrogénase.
3ème phase (3ème jour): Taux des transaminases (AST, ALT) fortement augmentés, ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
Traitement
Un traitement efficace doit être instauré sans délai dès qu'une intoxication est suspectée. Il comprend les mesures suivantes:
·Lavage gastrique (utile seulement dans les 1 à 2 premières heures), puis administration de charbon actif.
·Administration orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Dans les situations dans lesquelles l'administration de l'antidote par voie orale n'est pas réalisable ou difficile (p.ex. en raison de vomissements violents, de troubles de la conscience), celle-ci peut avoir lieu par voie intraveineuse, si possible en l'espace de 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
·Détermination de la concentration plasmatique de paracétamol (pas plus tôt que 4 heures après son ingestion).
Les tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 heures. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent en 1 à 2 semaines, la fonction hépatique étant entièrement rétablie. Toutefois, dans les cas très graves, une transplantation hépatique peut être nécessaire.
Pour de plus amples informations sur le traitement, vous pouvez contacter Tox Info Suisse.

Propriétés/Effets

Code ATC
N02BE01
Mécanisme d'action
Le paracétamol est un analgésique et un antipyrétique agissant aux niveaux central et périphérique. Son mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé.
En ce qui concerne l'effet analgésique, il a été démontré que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus forte au niveau central que périphérique. L'effet antipyrétique se base sur une inhibition de l'effet de pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur de l'hypothalamus. Le paracétamol n'a pas d'effet antiphlogistique marqué et n'influe ni sur l'hémostase, ni sur la muqueuse gastrique.
Pharmacodynamique
Aucune information.
Efficacité clinique
Aucune information.

Pharmacocinétique

Absorption
Le paracétamol est rapidement et complètement absorbé par voie orale.
La concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne s'élève à 19 mg/l et elle est atteinte en 30 minutes (Tmax).
La biodisponibilité du paracétamol est de 90% pour les doses orales supérieures à 1 g, et de plus de 60% pour les doses plus faibles.
Distribution
La distribution du paracétamol est quasiment uniforme dans la plupart des liquides organiques. Aux posologies thérapeutiques, la liaison aux protéines s'élève à environ 10% alors qu'elle peut atteindre 50% avec des doses supérieures. Le volume de distribution s'élève à environ 1 l/kg.
Métabolisme
Le paracétamol est principalement biotransformé au niveau du foie (métabolisme enzymatique) par conjugaison avec l'acide glucuronique (environ 55%) et avec l'acide sulfurique (environ 35%). Des métabolites toxiques tels que le p-aminophénol et la N-acétyl-p-benzoquinonimine sont produits en petites quantités par hydroxylation. Ces métabolites toxiques sont fixés par le glutathion et la cystéine puis éliminés.
Élimination
L'élimination du principe actif sous forme inchangée (2–5%) ainsi que celle des métabolites se fait par voie rénale. La demi-vie du paracétamol varie aux posologies thérapeutiques entre 1 et 3 heures chez l'adulte. La durée d'action est de 3 à 4 heures. Jusqu'à 98% de la dose de paracétamol administrée sont excrétés en 24 heures avec les urines, et plus de 80% le sont sous forme glucuroconjuguée et sulfoconjuguée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La durée de demi-vie plasmatique reste pratiquement inchangée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Elle est toutefois nettement prolongée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave.
Des études cliniques avec le paracétamol oral ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, notamment cirrhose hépatique d'origine alcoolique. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été liée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose quotidienne maximale chez les adultes étant limitée à 2 g. Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (en raison de l'induction CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
Troubles de la fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine 10-30 ml/min), l'élimination du paracétamol est peu ralentie, la demi-vie d'élimination se situant entre 2 et 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugés sulfates est 3 fois plus lente chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les personnes saines. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population, les glucuronides et conjugés sulfates n'étant pas toxiques. Il est toutefois recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les administrations conformément aux recommandations de dosage si le paracétamol est utilisé chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients sous hémodialyse, la durée de demi-vie peut diminuer de 40 à 50% après l'administration de doses thérapeutiques de paracétamol.
Patients âgés
Chez les personnes âgées, la durée de demi-vie peut être prolongée et s'accompagner d'une diminution de la clairance du médicament. Normalement aucune adaptation de posologie n'est nécessaire.
Nouveau-nés, nourrissons et enfants
Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez les nourrissons et les enfants sont similaires à ceux des adultes, à l'exception de la demi-vie plasmatique, qui est raccourcie (env. 2 heures) que chez les adultes. La demi-vie plasmatique chez les nouveau-nés est plus longue que celle chez les nourrissons (env. 3,5 heures). Les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de glucuronides et plus de conjugés sulfates que les adultes. L'excrétion totale du paracétamol et ses métabolites reste inchangée à tous âge.

Données précliniques

Les doses aiguës très élevées de paracétamol sont hépatotoxiques.
Un potentiel génotoxique a été constaté dans différentes études. Ce potentiel doit toutefois être relativisé car il est dose-dépendant. Etant donné les mécanismes susceptibles de déclencher ces effets, on peut partir du principe qu'aucun effet génotoxique n'apparaît si la dose est inférieure à certaines valeurs limites. Toutefois, si les réserves de glutathion sont réduites, les valeurs-seuil peuvent être plus basses. Les valeurs-seuil à partir desquelles un effet génotoxique a été mis en évidence chez l'expérimentation animale se situent clairement au niveau des doses toxiques entraînant des lésions hépatiques ou médullaires. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas carcinogènes. On peut donc pratiquement exclure tout effet génotoxique ou carcinogène si les doses thérapeutiques sont respectées.
Les études toxicologiques n'ont montré aucun effet sur la reproduction et aucun effet tératogène sur les animaux traités par le paracétamol.
L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L'administration répétée à des rats mâles de doses très élevées de paracétamol (≥500 mg/kg) a entraîné une fertilité réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).

Remarques particulières

Les médicaments contenant du paracétamol ne doivent pas être administrés à des enfants qui ont pris de l'alcool par inadvertance.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Le paracétamol peut induire des perturbations dans la mesure de la glycémie par la méthode dite à la glucose oxydase. Il peut également être responsable d'une élévation apparente de l'uricémie lorsqu'elle est déterminée par la méthode de réduction de phosphotungstate.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Jeter tout contenu non utilisé six mois après la première ouverture du flacon en plastique.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Conserver à température ambiante (15–25°C). Conserver hors de la portée des enfants.
Pour les comprimés pelliculés conditionnés en flacon en plastique, bien refermer celui-ci après chaque prélèvement de comprimé pelliculé.

Numéro d’autorisation

61402 (Swissmedic).

Présentation

Paracetamol-Mepha 500 mg: emballages blister de 20 comprimés pelliculés (sécables). [D]
Paracetamol-Mepha 500 mg: emballages blister de 100 comprimés pelliculés (sécables). [B]
Paracetamol-Mepha 500 mg: flacon en plastique à 100 comprimés pelliculés (sécables). [B]
Paracetamol-Mepha 500 mg: flacon en plastique à 300 comprimés pelliculés (sécables). [B]

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Mars 2019.
Numéro de version interne: 6.1